Фолатную терапию рассматривают как мероприятие патогенетической профилактики тератогенного воздействия гомоцистеина. Предложены различные пути реализации фолатной программы, однако до сих пор, по статистическим данным, ежегодно в мире рождается 500 000 детей с пороками, ассоциированными с повышенным уровнем гомоцистеина [4]. Не решен вопрос о дозировке фолатов, так как установлено, что доза фолиевой кислоты до 400 мкг/сут снижает риск дефектов нервной трубки на 70 %, а увеличение приема фолатов до 5000 мкг снижает риск аномалий плода лишь до 80 % [5].
До настоящего времени нет данных, объясняющих, почему фолатная терапия не у всех снижает риски развития врожденного порока, какие дополнительные факторы участвуют в реализации врожденных аномалий плода. В связи с чем особую актуальность приобретает тема прогнозирования риска перинатальной патологии у женщин с повышенным уровнем гомоцистеина.
Целью данного исследования явилось изучение распространенности гипергомоцистеинемии в Алтайском крае, структуры пороков, ассоциированных с повышенным уровнем гомоцистеина и установление значимости прогностических факторов риска у женщин с приобретенной и наследственной формой гипергомоцистеинемии.
Материалы и методы. Для определения частоты встречаемости гипергомоцистеинемии среди беременных методом сплошной выборки за период 2006-2010 гг. в условиях Краевого диагностического центра было обследовано 700 женщин в первом триместре беременности на содержание уровня гомоцистеина в плазме крови.
Для оценки значимости факторов риска формирования врожденных пороков плода на базе Краевого Перинатального центра Алтайского края был проведен анализ аномалий плода за период 2006-2010 гг. У 67 женщин (24,5±0,58 лет) с аномалиями плода, ассоциированными с гипергомоцистенемией (19,4±0,32 мкмоль/л), был проведен медико-социальный аудит путем интервьюирования, анкетирования и изучения медицинской документации (индивидуальная карта беременной и родильницы ф.111/у, обменная карта ф.113/у, история родов ф. 096-1/у-97, амбулаторная карта больного N 025/у-04). Для изучения алиментарного фактора была проведена оценка фактического питания по системе Еврокодов (Мартинчик А. Н. и соавт., 1997), предусматривающая анализ частоты потребления 12 групп пищевых продуктов за 7 дней и включающая частоту потребления конкретного продукта по следующему образцу: «употребляю редко», «употребляю 1-2 раза в месяц», «один раз в неделю», «2-3 раза в неделю», «4-5 раз в неделю», «каждый день».
В зависимости от результатов исследования на генетические факторы тромбофилии, у женщин с аномалиями плода в анамнезе были выделены две группы: в первую группу вошли 14 женщин с приобретенной гипергомоцистеинемией, во вторую - 53 пациентки с наследственной гипергомоцистеинемией, с наличием полиморфного варианта фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR.
В группу сравнения были отнесены 66 женщин с референсными значениями гомоцистеина (5,23±0,18 мкмол/л), беременность которых закончилась рождением здоровых детей.
Оценку значимости изучаемым факторам риска давали с помощью вероятностного метода - отношения шансов (ОШ), с использованием статистической программы Medcalc. Статистическая обработка данных проведена с использованием критерия хи-квадрат с поправкой Йетса и Фишера, с использованием рангового дисперсионного анализа Краскела - Уоллиса, попарное сравнение групп было проведено с использованием критерия Ньюмана -Кеулса.
Собственные результаты и обсуждение
По результатам исследования, проведенного методом сплошной выборки, встречаемость гипергомоцистеинемии среди беременных Алтайского края составила 14,1 %, что превышало общепопуляционный показатель в 2-2,8 раза. Частота гипергомоцистеинемии в популяции, по данным S. G. Lamarre, A. M. Molloy (2011), достигает 5-7 %. Сведений о частоте гипергомоцистеинемии среди беременных в литературных источниках нет, поэтому сравнительная оценка полученных данных не проводилась. Средний уровень гомоцистеина составил 15,2±0,37 мкмоль/л, что по классификации З. С. Баркагана (2002) расценивается как гипергомоцистеинемия умеренной степени. У остальных 85,9 % беременных уровень гомоцистеина был в пределах референсных значений (5,9±0,25 мкмоль/л), соответствующих сроку гестации.
Ретроспективный анализ врожденных пороков плода выявил, что за период с 2006 по 2010 г. на базе Краевого Перинатального центра было 380 прерываний беременностей по поводу аномалий развития плода, удельный вес пороков, ассоциированных с гипергомоцистеинемией, в общей структуре составил 24,5 %. Преимущественно наблюдались дефекты формирования нервной трубки (92,5 %), которые практически в половине случаев (46,2 %), сочетались с пороками развития других систем органов: атрезия и стеноз тонкого и толстого кишечника, агенезией почек, костными деформациями, орофасциальными дефектами и пороками сердца. Реализация фетотоксического воздействия гомоцистеина на плод обусловлена нарушением миграции эпителия и производных эктодермы, нарушением метилирования ДНК в периоде формирования систем органов, нервной трубки и лицевого скелета [2]. Причем, у 60,2 % женщин во время данной беременности проводилась фолатная терапия со времени постановки на диспансерный учет, но отсутствие эффективности проведенного лечения обусловлено поздним сроком начала терапии (11,9±0,05 недель), так как критическим периодом для формирования врожденного порока является срок от 3-х до 6-ти недель беременности, главным образом, для дефектов нервной трубки этот период - 21-28 день гестации.
Расчет значений отношения шансов для факторов риска у женщин с гипергомоцистеинемией выявил, что при приобретенной форме первостепенное значение имел фактор алиментарного дефицита фолатов и витаминов группы В, который в данной группе наблюдался у преимущественного большинства пациенток (85,7 %), что было в 3,1 раза чаще (p=0,0001), чем у женщин с нормальным уровнем гомоцистеина (27,3 %), и проявлялось преобладанием в суточном рационе белков животного происхождения, избыточным поступлением жиров и низким потреблением продуктов, богатых фолиевой кислотой и витаминами группы В. Риски формирования перинатальной патологии в этом случае увеличивались в 10 раз (ОШ=10; 95%, ДИ (2,6-38,3) (табл.1).
Таблица № 1
Распределение факторов риска по степени значимости у женщин с приобретенной гипергомоцистеинемией
|
Фактор |
OШ |
OШ(0,95Cl) |
p |
|
Алиментарный дефицит |
10,0 |
2,6-38,3 |
0,001 |
|
Хронические заболевания ЖКТ |
9,0 |
2,5-32,1 |
0,0001 |
|
Патология почек |
6,7 |
1,7-15,6 |
0,02 |
|
Гипертоническая болезнь |
6,3 |
1,6-23,5 |
0,001 |
|
Репродуктивные потери |
4,9 |
1,1-21,3 |
0,04 |
|
Сахарный диабет |
4,7 |
1,3-16,9 |
0,02 |
|
Семейный тромбофилический анамнез |
4,7 |
1,2-17,9 |
0,03 |
|
Заболевания щитовидной железы |
4,0 |
1,1-15,1 |
0,04 |
|
Прием КОК |
4,0 |
1,1-15,1 |
0,04 |
|
Курение |
4,0 |
1,1-15,1 |
0,04 |
Примечание: ОШ - показатель отношения шансов фактора риска, OШ (0,95Cl) - доверительный интервал для данного показателя, p - статистическая значимость между показателями сравниваемой группы и женщинами с нормальными значениями гомоцистеина.
Почти такое же значение имели хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, гастродуоденит, синдром мальабсорбции), которые встречались в 57,1 % случаев, приводя к нарушению всасывания и усвоения фолатов и витаминов группы В, увеличивая тем самым вероятность развития аномалий плода в 9 раз (ОШ=9; 95 %, ДИ (2,2-32,1). Заболевания почек (хронический пиелонефрит, гломерулонефрит), которые наблюдались у 35,7 % пациенток, способствовали снижению экскреции гомоцистеина и повышению его уровня в плазме крови, тем самым увеличивали риск реализации перинатальной патологии в 6,7 раза (ОШ=6,7; 95 %, ДИ (1,7-15,6). У 42,9 % женщин с приобретенной гипергомоцистеинемией и гипертонической болезнью шансы на формирование порока плода возрастали в 6,3 раза (ОШ=6,7; 95 %, ДИ (1,7-15,6).
Репродуктивные потери в анамнезе у женщин с приобретенной формой гипергомоцистеинемии почти в 5 раз (ОШ=4,9; 95%, ДИ (1,1-21,3) увеличивали шансы на формирование перинатальной патологии.
Одинаковую значимость в качестве прогностических критериев в группе с приобретенной формой имели сахарный диабет (ОШ=4,7; 95%, ДИ (1,3-16,9) и наличие в анамнезе ранних тромбозов у родственников (ОШ=4,7; 95%, ДИ (1,22-17,9), при выявлении этих факторов шансы реализации эмбриотоксического эффекта гомоцистеина повышались более чем в 4,7 раза.
Равнозначными в плане прогноза были заболевания щитовидной железы (гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит) и такие факторы образа жизни, как использование комбинированных оральных контрацептивов (более полугода) и курение, которые приводят к снижению активности ферментов фолатного цикла, повышая вероятность формирования перинатальной патологии в 4 раза (ОШ=4,0; 95 %, ДИ (1,1-15,1).
Ранжирование факторов риска при наследственной гипергомоцистеинемии установило, что наиболее значимым при данной форме было наличие в анамнезе репродуктивных потерь, которые были установлены у 43,4% женщин, в этом случае риск перинатальной патологии увеличивалась в 8,7 раза (ОШ=8,7, 95%, ДИ(2,9-25,1) (табл.2).
Таблица № 2
Распределение факторов риска по степени значимости у женщин с наследственной гипергомоцистеинемией
|
Фактор |
OШ |
OШ (0,95Cl) |
p |
|
Репродуктивные потери |
8,7 |
2,9-25,1 |
0,0001 |
|
Прием КОК |
6,0 |
2,4-14,9 |
0,0001 |
|
Семейный тромбофилический анамнез |
5,5 |
2,1-14,4 |
0,001 |
|
Курение |
5,5 |
2,2-13,9 |
0,0002 |
|
Хронические заболевания ЖКТ |
5,2 |
2,2-12,1 |
0,0001 |
|
Патология почек |
5,2 |
1,7-15,6 |
0,003 |
|
Алиментарный дефицит |
5,1 |
1,8-14,2 |
0,006 |
|
Патология щитовидной железы |
3,7 |
1,5-9,5 |
0,006 |
|
Гипертоническая болезнь |
3,3 |
1,2-8,9 |
0,017 |
|
Сахарный диабет |
2,7 |
1,1-6,8 |
0,03 |
Примечание: ОШ - показатель отношения шансов фактора риска, OШ (0,95Cl) - доверительный интервал для данного показателя, p - статистическая значимость между показателями сравниваемой группы и женщинами с нормальными значениями гомоцистеина.
Практически половина пациенток (45,3 %) с наследственной формой гипергомоцистеинемии использовала в качестве контрацепции гормональные препараты, которые повышали вероятность формирования порока плода в 6 раз (ОШ=6; 95 %, ДИ (2,4-14,9).
Показательным в качестве прогностического критерия для женщин с наследственной гипергомоцистеинемией был тромбофилический анамнез близких родственников (ОШ=5,5; 95 %, ДИ (2,1-14,4), у которых статистически значимо чаще (39,6 %;p<0,05), в сравнении с родственниками женщин с референсными значениями гомоцистеина (10,6 %), наблюдались эпизоды острого нарушения кровообращения. Такую же значимость имели вредные привычки (выкуривание до 20 сигарет в день), которые увеличивали риск развития аномалий плода в 5,5 раза (ОШ=5,5; 95 %, ДИ(2,2-13,9).
Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (ОШ=5,2; 95 %, ДИ (2,2-12,1) и почек (ОШ=5,2; 95%, ДИ (1,7-15,6), которые являлись наиболее существенными в плане прогноза у женщин с приобретенной гипергомоцистеинемией, при наследственной форме были менее значимы и увеличивали вероятность формирования порока плода в 5,2 раза. Фактор алиментарного дефицита, который также выступал основным прогностическим критерием при приобретенной форме, у женщин с наследственной гипергомоцистеинемией повышал риск перинатальной патологии в 5,1 раза (ОШ=5,2; 95 %, ДИ (2,2-12,1).
Наименее значимой для прогноза перинатальной патологии при наследственной форме гипергомоцистеинемии была патология щитовидной железы, которая увеличивала риски реализации порока в 3,7 раза (ОШ=3,7; 95 %, ДИ (1,5-9,5). У пациенток с гипертонической болезнью шансы формирования порока плода увеличивались в 3,3 раза (ОШ=3,3; 95 %, ДИ (1,2-8,9), при сахарном диабете в 2,7 раза (ОШ=2,7; 95 %, ДИ (1,1-6,8).
Таким образом, ранжирование факторов риска по степени их значимости установило, что прогноз приобретенной формы гипергомоцистеинемии увеличивается у женщин при наличии алиментарного дефицита фолатов и витаминов группы В, с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и патологией почек. Наследственную форму гипергомоцистеинемии необходимо исключать при наличии отягощенного акушерского и тромбофилического анамнеза родственников, при длительном использовании комбинированных оральных контрацептивов и курении. Данным пациенткам необходимо исследование уровня гомоцистеина и проведение фолатной терапии в сочетании с витаминами группы В с прегравидарного этапа.
Рецензенты:
- Фадеева Н. И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул.
- Игитова М. Б., д.м.н., профессор, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул.