В настоящее время в концепции формирования артериальной гипертензии (АГ) рассматривается ведущая роль эндотелиальной дисфункции [3]. Также установлено, что артериальная гипертензия сопровождается высоким риском кардиоваскулярных последствий при наличии метаболического синдрома, включающего дислипопротеинемию, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность и гиперурикемию [6]. В этой связи можно предполагать вероятность вовлечения и других интермедиатов катаболизма пуринов в механизм формирования артериальной гипертензии.
Цель исследования: изучение продуктов катаболизма пуринов в плазме крови больных артериальной гипертензией.
Материалы и методы
В качестве объекта исследования использовалась венозная кровь 25 больных с эссенциальной артериальной гипертензией (эАГ) в возрасте от 37 до 60 лет, в том числе 11 мужчин и 14 женщин. В группу больных эАГ вошли те пациенты, у которых были исключены первичные заболевания почек, эндокринной системы, значимые для системной и локальной гемодинамики изменения сосудов брахиоцефального ствола, стенозирующие поражения почечных артерий. АГ у пациентов данной группы наблюдалась в течение многих лет. У 80% из них повышение артериального давления (АД) впервые отмечено в молодом возрасте (от 20 лет), у остальных больных АГ впервые зафиксирована в возрасте от 40 до 46 лет.
Гипертонические кризы отмечались в анамнезе у 15% пациентов на фоне подъемов АД до 140-165 мм рт.ст. (систолическое АД) и/или 90-100 мм рт.ст. (диастолическое АД). У 100% пациентов дебют АГ начинался с повышения систолического АД в среднем до 145±3,2 мм рт.ст. Дальнейшее развитие и прогрессирование АГ у 64% больных данной группы было медленным и постепенным с достижением максимального уровня систолического АД в пределах 159-164±5,4 мм рт.ст. в течение 10-15 лет. У 36% пациентов с эАГ величина систолического АД достигала максимума в 155±6,5 мм рт.ст. за период 3-5 лет. При этом диастолическое АД у пациентов данной группы достигало 100 мм рт.ст. только в период кризов. В остальное время наблюдения (анамнеза болезни) оно сохранялось в пределах 78±8,5 мм рт.ст. Критериями исключения пациентов из группы эАГ были патологические изменения в моче, ультразвуковые признаки микронефролитиаза, атеросклеротические стенозирующие изменения в сосудах почек, брахиоцефального ствола, признаки гиперплазии надпочечников или наличия феохромоцитомы. Не включались в данную группу лица с избыточной массой тела или ожирением. Курящие табак в данной группе составили 31%. При этом процент курящих среди женщин достигал 13, а у мужчин 58,7. Гипертриглицеридемия зафиксирована у 17%. Показатели общего анализа крови на момент нашего исследования были нормальными у всех пациентов.
Контрольную группу составили здоровые лица (n=25) в возрасте от 35 до 58 лет.
Проводилось определение содержания интермедиатов пуринового обмена: гуанина, гипоксантина (ГКс), аденина, ксантина (Кс) и мочевой кислоты (МК) - в плазме крови. Метаболиты пуринового обмена исследовались по методу Е.В. Орешникова и соавторов [1]. Концентрацию продуктов катаболизма пуриновых оснований выражали в единицах экстинкции (ед. экст.), МК - в мкмоль/л. Для определения активности ксантиноксидазы на различных этапах её работы (окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в МК) были рассчитаны индексы соотношения концентраций всех трех продуктов данной реакции.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета прикладных программ STATISTICA версия 7.0 с учетом вычислительных методов, рекомендуемых для биологии и медицины. Анализ полученных данных включал расчет средней арифметической вариационного ряда (М) и ее ошибки (m). Достоверность наблюдаемых различий определяли методом парного t-теста с использованием t-коэффициента Стьюдента. Внутри групп был проведен кластерный анализ для определения однородности группы. Для выявления взаимосвязей между изучаемыми показателями и установления силы этих связей рассчитывались коэффициенты парной корреляции Пирсона (r).
Результаты и обсуждение
Результаты исследования содержания интермедиатов пуринового обмена в крови больных эссенциальной АГ представлены в таблице 1. При определении содержания продуктов катаболизма пуриновых оснований в крови больных эАГ не обнаружено существенных отличий от таковых контроля.
Анализ направленности изменения показателей пуринового обмена внутри группы больных эАГ позволил выявить два тренда и на этой основе сформировать два кластера. Результаты представлены в таблице 2.
Из данных таблицы 2 следует, что в плазме крови больных эАГ, объединенных в 1 кластер, интермедиаты пуринового обмена не отличались от физиологической нормы. Отношения Кс/ГКс, МК/Кс и МК/ГКс приближались к верхним пределам физиологической нормы для каждого указанного параметра.
В плазме крови больных, объединенных во 2 кластер, наблюдался иной характер изменения содержания интермедиатов пуринового обмена. В частности, отмечена тенденция к уменьшению содержания гуанина, гипоксантина, аденина и мочевой кислоты относительно нижнего предела физиологической нормы. Уровень ксантина в плазме крови больных этой группы не отличался от такового контроля. Отношения Кс/ГКс, МК/Кс и МК/ГКс были приближены к верхним пределам физиологической нормы для каждого указанного параметра.
Таблица 1 - Содержание интермедиатов пуринового обмена в плазме крови больных эАГ (M+m)
|
Показатель |
Референсные значения |
Контроль (n=25) |
эАГ (n=25) |
|
Гуанин |
130-260 |
146,85 ± 8,4 |
178,56±16,05 |
|
ГКс |
110-224 |
164,71 ± 27,06 |
149,00±14,50 |
|
Аденин |
90-180 |
122,86 ± 19,33 |
116,44±11,77 |
|
Кс |
90-190 |
142,93 ± 23,39 |
162,31±13,97 |
|
МК |
213-372 |
286,57 ± 28,35 |
191,31±18,12 |
|
Кс/Г |
0,80-1,18 |
0,97 ± 0,15 |
0,92±0,02 |
|
Кс/гКс |
0,86-1,16 |
0,89 ± 0,15 |
1,11±0,03 |
|
МК/ГКс |
1,12-1,38 |
1,47 ± 0,2 |
1,33±0,07 |
|
МК/Кс |
0,61-1,26 |
1,22 ± 0,13 |
1,18±0,04 |
Таблица 2 - Содержание интермедиатов катаболизма пуринов в плазме крови больных эАГ (M+m)
|
Показатель |
Референсные значения |
Кластер 1 (n=18) |
Кластер 2 (n=7) |
|
Гуанин |
130-260 |
222,6±43,51 |
122,0 ± 33,8 |
|
Гипоксантин |
110-224 |
188,2±42,5 |
98,6 ± 26,91 |
|
Аденин |
90-180 |
147,4±35,98 |
76,6 ± 22,7* |
|
Ксантин |
90-190 |
199,7±36,6 |
114,1 ± 34,7 |
|
МК |
213-372 |
233,3±62,9 |
137,3± 42,4* |
|
Кс/ГКс |
0,86-1,16 |
1,08±0,156 |
1,15±0,094 |
|
МК/ГКс |
1,12-1,38 |
1,28±0,34 |
1,39±0,168 |
|
МК/Кс |
0,61-1,26 |
1,16±0,21 |
1,2±0,076 |
|
* - достоверность по сравнению с группой контроля p<0,05. |
|||
Для определения взаимосвязи изучаемых показателей между собой был проведен парный корреляционный анализ. Результаты представлены в таблице 3.
Анализ результатов, представленных в таблице 3, показал, что у больных эАГ выявляются два кластера взаимозависимых величин показателей катаболизма пуринов. Во-первых, выявлены сильные корреляционные связи между показателями всех интермедиатов пуринового обмена. При этом наиболее сильные связи были обнаружены между величинами, напрямую друг от друга не зависящими (аденин-гуанин, гуанин-гипоксантин). Второй кластер был представлен рассчитанными индексами отношения величин между собой. В данном кластере также выявлялись сильные корреляционные связи с величиной коэффициента Пирсона от 0,76 до 0,97. При этом не омечалось статистически значимых корреляционных связей между содержанием интермедиатов пуринового обмена и индексами, отражающими активность различных звеньев катаболизма пуриновых оснований.
Таблица 3 - Результаты парного корреляционного анализа (r-коэффициенты Пирсона) показателей пуринового обмена больных эАГ с уровнем значимости p<0,05
|
|
Гуанин |
ГКс |
Аденин |
Кс |
МК |
Кс/Г |
Кс/ГКс |
МК/ГКс |
МК/Кс |
|
Гуанин |
|
0,99 |
0,98 |
0,95 |
0,77 |
|
|
|
|
|
ГКс |
0,99 |
|
0,99 |
0,90 |
0,68 |
|
|
|
|
|
Аденин |
0,98 |
0,99 |
|
0,88 |
0,63 |
|
|
|
|
|
Кс |
0,95 |
0,90 |
0,88 |
|
0,92 |
|
|
|
|
|
МК |
0,77 |
0,68 |
0,63 |
0,92 |
|
|
|
|
|
|
Кс/Г |
|
|
|
|
|
|
0,97 |
0,90 |
0,76 |
|
Кс/ГКс |
|
|
|
|
|
0,97 |
|
0,95 |
0,78 |
|
МК/ГКс |
|
|
|
|
|
0,90 |
0,95 |
|
0,93 |
|
МК/Кс |
|
|
|
|
|
0,76 |
0,78 |
0,93 |
|
В наших исследованиях не было зафиксировано увеличения содержания мочевой кислоты в плазме крови больных эАГ выше пределов физиологической нормы. Также требует объяснения снижение содержания гуанина, гипоксантина, аденина в крови больных эАГ, объединенных во второй кластер.
Одной из причин, обуславливающих снижение концентрации аденозина в плазме крови больных, может быть развитие гипергомоцистеинемии [4]. Другой вероятной причиной снижения аденина в плазме крови больных может быть его усиленный захват клетками почек, где аденозин вовлечен в такие процессы, как регуляция высвобождения ренина, транспорт воды и электролитов [5].
Снижение гуанина и его производных может быть обусловлено опосредованным ингибирующим эффектом ангиотензина II, что следует из экспериментальных исследований F.R. Giachini et al. [2].
Следовательно, лишь дифференцированный подход с выделением кластеров внутри группы пациентов с эАГ позволил обнаружить тренд депрессии катаболизма пуриновых оснований. По всей вероятности, это связано с неоднородностью механизмов развития эАГ и неоднозначным вкладом метаболических изменений в прогрессирование артериальной гипертензии. Для проверки данной гипотезы было выполнено исследование этих же параметров в крови больных с вторичной артериальной гипертензией.
Рецензенты
- Азизов И.С., д.м.н., проректор по научной работе РГП «Карагандинский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Республики Казахстан, г. Караганда.
- Джантозина Д.М., д.м.н., профессор кафедры фармацевтических дисциплин Казахстанского университета «Болашак» Министерства здравоохранения Республики Казахстан, г. Караганда.