Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

В последние десятилетия отмечен значительный рост онкологических заболеваний, составляющих вторую по значению причину смертности населения Земли. До настоящего момента остаются актуальными проблемы этиологии и патогенеза рака молочной железы (РМЖ) и рака щитовидной железы (РЩЖ), встречающихся преимущественно у женщин в климактерическом и постменопаузальном периодах.

Следует отметить, что, несмотря на постоянное совершенствование методов оперативного вмешательства, лучевой и химиотерапии, заболеваемость РМЖ стоит на первом месте в структуре онкологических болезней женщин. Так,  в 2004 г. заболеваемость РМЖ составила- 40,9, а в 2009г. - 68,8  на 100000 женского населения [2]. В связи с тенденцией роста распространенности РЩЖ остаются актуальными и проблемы  патогенеза данной патологии, несмотря на относительно скромное место (1-2 %) в общей структуре онкологических заболеваний.  Так, за период с 1995 по 2009 г. заболеваемость РЩЖ в мире и по России выросла с 2,8 до 6,3  на 100000 населения [2]. В большинстве стран мира заболеваемость РЩЖ ежегодно возрастает на 4 %.

В настоящее время очевидно, что этиологические факторы, факторы риска и соответственно пусковые механизмы канцерогенеза, в частности, развития рака молочной железы и щитовидной железы, чрезвычайно гетерогенны [3,4,7].

Установлено, что неопластический процесс представляет собой необратимый, персистентный, аутохтомный рост клеток, обусловленный расстройством взаимодействия протоонкогенов и антионкогенов на основе ступенчатых изменений генома моноклона малигнизированных клеток [3,4]. Тем не менее онкогенная трансформация клетки еще не означает развития всех последующих стадий канцерогенеза. Организм человека обладает несколькими механизмами  защиты против инициирующего действия канцерогенов: антитрансформационными, антионкогенным, антицеллюлярными.

В ряде исследований установлено, что  динамическая смена стадий онкогенной трансформации клеток, промоции и опухолевой прогрессии возникает на фоне подавления  специфических иммунологических антицеллюлярных механизмов защиты и  неспецефических факторов резистентности [3,6].

Как известно, ведущими патогенетическими факторами развития стадии промоции является резкое увеличение продукции ростостимулирующих факторов (фибробластического, эндотелиального, тромбоцитарного), продуцируемых как клетками с нормальной морфофункциональной структурой, так и  малигнизированными клетками, а также  клетками их микроокружения [1,3].

В настоящее время одним из направлений  патогенеза онкологических заболеваний, в том числе  РМЖ и РЩЖ,  является концепция усиленной гормональной стимуляции, согласно которой очевидна инициирующая роль нарушений гормонального баланса, в частности, продукции и метаболизма эстрогенов и прогестерона, а также тиреоидных гормонов  в развитии указанной патологии [1,8]. Между тем  в литературе представлены противоречивые не систематизированные данные о характере и механизмах нарушения функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при РМЖ и РЩЖ. По мнению ряда авторов, нарушение функциональной активности щитовидной железы является одним из факторов риска развития не только РЩЖ, но и  РМЖ [1,3,6].

Цель настоящего исследования - сравнительная  оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при инфильтративно-протоковой  форме РМЖ (клинически узловая форма заболевания) и папиллярной форме РЩЖ в динамике распространения неоплазии, а также  установление роли гормонального баланса в механизмах опухолевой прогрессии.

Материалы и методы

Для решения указанной цели проведено комплексное обследование пациентов, находившихся на лечении в клинике факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Росздрава (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов II» ОАО «РЖД») за период с 2007 по 2010 г. Всего обследованы 178 пациентов с  инфильтративно-протоковой  формой РМЖ (клинически - узловая форма патологии) и 196 пациентов с папиллярной формой РЩЖ; группу контроля составили 100 человек без клинически выраженных проявлений патологии.

Всем больным до начала лечения проводилось традиционное комплексное обследование, адекватное для той или иной формы патологии, включающее сбор анамнеза с учетом факторов риска, осмотр и пальпацию молочной железы или щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов. В то же время использовалась ультрозвуковая диагностика, тонкоигольная аспирационно-пункционная биопсия с цитологическим исследованием пунктата, интраоперационное цитологическое исследование и  гистологическое исследование удаленной ткани после оперативного вмешательства. С целью уточнения распространенности опухолевого процесса выполняли УЗИ регионарных лимфатических узлов и органов брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки. Пациентам с онкологической патологией щитовидной железы проводили  компьютерную и магнитнорезонансную томографию органов шеи, сцинтиграфию с I¹³¹. 

Наряду с вышеуказанными  традиционными методами обследования больных, позволивших рандомизировать группы наблюдения в соответствии со стадиями распространения опухолевого процесса, проведена  сравнительная оценка гормонального баланса. Содержание в крови    тироксина, трийодтиронина проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием автометического анализатора «ALISEI». Тиреотропный гормон в сыворотке крови определялся при помощи набора ТиреоидИФА-ТТГ-1 с применением «Сэндвич-варианта» твердо-фазного иммуноферментного анализа.  Результаты исследований обработаны программой «Медстат» (пакет программ для статистической обработки результатов медицинских и биологических наблюдений) с вычислением средней величины (М), средней ошибки средней величины (m), уровня значимости (р), корреляционной значимости. Все исследования проводились в момент поступления пациентов в стационар до назначения лечебных мероприятий. 

Распределение больных  на две группы наблюдения произведено в соответствии с Международной классификацией рака  по системе TNM. Так, к первой группе больных с узловой формой РМЖ без метастазов  были отнесены 86 пациенток (стадии Т1-2N0M0). Вторую группу  составили 92 пациентки с инфильтративно-протоковой формой РМЖ с регионарными метастазами (стадии T1-3N1-2M0).

Больные с патологией щитовидной железы также были распределены на две основные группы: первую группу составили 96 пациентов с РЩЖ без метастазов (стадии Т1-2N0M0); во вторую группу были включены 100 больных РМЖ с наличием метастазов (стадии T1-3N1M0).

Результаты исследования и их обсуждения

Сравнительная оценка гормонального статуса при инфильтративно-протоковой  форме РМЖ, а также при папиллярной форме РЩЖ позволила выявить общие закономерности и особенности нарушений функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем в динамике распространения неоплазии.

Таблица 1 Показатели содержания в крови тиреотропного гормона, тироксина, трийодтиронина при инфильтративно-протоковой форме РМЖ в динамике распространения неоплазии

Примечание:

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови больных с T1-2N0M0 стадиями этой же формы патологии.

 Исследование уровня гормонов  в крови больных РМЖ (стадии T1-2N0M0) обнаружило снижение содержания  ТТГ, в то время как уровень Т4 и Т3 в крови был значительно выше относительно таковых показателей группы контроля (таб.1).

  Сравнительная оценка гормонального тиреоидного статуса у больных  РЩЖ на T1-2N0M0 стадиях развития неоплазии позволила обнаружить повышение содержания в периферической крови уровня ТТГ по отношению к показателю группы контроля.

Что касается содержания в крови гормонов щитовидной железы, то уровень Т4 снижался, при этом содержание Т3 в крови оставалось в пределах нормы (таб. 2).

 Далее представляло интерес выяснить, с чем связано снижение содержания в крови тироксина на начальных стадиях опухолевого процесса при РЩЖ. Как оказалось, одним из механизмов снижения содержания в крови тироксина явилось аутоиммунное подавление активности фермента ТПО, обеспечивающего начальные этапы синтеза гормона. Об этом свидетельствовало резкое увеличение титра АТ к ТПО (таб. 2).

Таблица 2 Показатели содержания в крови тиреотропного гормона, тироксина, трийодтиронина, титра аутоантител к тиреопероксидазе при папиллярной форме РЩЖ в динамике распространения неоплазии

Примечание:

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови больных с T1-2N0M0 стадиями этой же формы патологии.

Оценка гормонального статуса при инфильтративно-протоковой форме РМЖ и папиллярной форме РЩЖ проведена на начальных стадиях опухолевого процесса и на  метастатических стадиях распространения неоплазии.

 Как оказалось,  в группе наблюдения пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов при  РМЖ (стадии T1-3N1-2M0) отмечалось   значительное снижение содержания в крови ТТГ при одновременном нарастании уровня Т4 и Т3 относительно соответствующих показателей не только группы контроля, но и группы наблюдения с начальными стадиями опухолевого процесса (таб.1).

Аналогичные исследования гормонального статуса у пациентов с  папиллярной формой РЩЖ позволили обнаружить, что развитие  метастатических стадий опухолевого процесса  сопровождалось повышением содержания в периферической крови  ТТГ по отношению к показателю группы контроля. При этом содержание Т4 в крови и  АТ к ТПО оставалось стабильно сниженным, а уровень Т3 соответствовал показателям нормы (таб.2).

Резюмируя приведенные выше данные в целом, следует заключить, что развитие начальных и метастатических стадий канцерогенеза при инфильтративно-протоковой форме РМЖ и папиллярной форме РЩЖ формируется на фоне принципиально различных изменений функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем.

Инициация опухолевого роста при РМЖ возникает на фоне снижения содержания в крови ТТГ и возрастания уровня Т4 и Т3 в крови, в то время как при РЩЖ на аналогичных  стадиях опухолевого процесса имело место усиление центрогенных влияний на щитовидную железу за счет гиперпродукции ТТГ, однако содержание уровня Т4 в периферической крови заметно снижалось, а уровень Т3 оставался в пределах нормы. Касаясь механизмов обнаруженного нами снижения уровня Т4в крови больных РЩЖ, следует отметить, что процесс захвата йода фолликулами щитовидной железы складывается из двух относительно автономных путей: энергозависимого транспорта ионов йода из крови в эпителиальные клетки, а затем ферментативного окисления захваченных эпителием йодионов до молекулярного йода, которые происходят и в клетках, и в коллоиде под влиянием фермента - ТПО. Нами обнаружено, что при РЩЖ происходит аутоиммунное подавление активности ТПО, о чем свидетельствует высокий титр АТ к данному ферменту в крови пациентов  как на начальных, так и на метастатических стадиях развития неоплазии.

Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что при обеих формах неоплазии - инфильтративно-протоковой форме РМЖ (клинически узловая форма) и папиллярной форме РЩЖ сохраняется принцип обратной связи между содержанием гормонов щитовидной железы в периферической крови и уровнем ТТГ. Последнее позволяет высказать предположение, что в основе инициирующих стадий развития неоплазии при РМЖ и РЩЖ лежит первичная малигнизация клеток молочной или щитовидной железы, обусловленная генотоксическим воздействием экзогенных или эндогенных канцерогенов на клеточные элементы желез. В то время как функциональная активность гипоталамо-гипофизарной системы адекватно соответствует содержанию гормонов щитовидной железы в периферической крови.

Заключение

Закономерной особенностью нарушений функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при  инфильтративно-протоковой форме РМЖ (клинически - узловой формой рака) является подавление продукции ТТГ на фоне повышения содержания в периферической крови Т3 и Т4, обнаруживающих патогенетическую взаимосвязь со стадией распространения опухолевого процесса.

При папиллярной форме РЩЖ имеет место резкое усиление центрогенных стимулирующих влияний гипоталамо-гипофизарной системы на щитовидную железу, проявляющееся гиперпродукцией ТТГ, при этом синтез тироксина прогрессирующе снижается за счет аутоиммунного подавления активности фермента тиреопероксидазы.

Общей закономерностью состояния функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при инфильтратовно-протоковой  форме РМЖ и папиллярной форме РЩЖ является сохранение принципа «обратной связи» между содержанием гормонов щитовидной железы в крови и продукцией ТТГ, однако при РЩЖ возникает интенсификация активирующего влияния гипоталамо-гипофизарной системы на щитовидную железу, в то время как при РМЖ имеет место подавление центрогенных стимулирующих влияний на щитовидную железу.

Рецензенты:

• Афанасьева Галина Александровна, докт. мед. наук, проф. кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России», г. Саратов.
• Конопацкова Ольга Михайловна, докт. мед. наук, проф.  кафедры факультетской хирургии и онкологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России», г. Саратов.