Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Доказано [5], что кардиальные натрийуретические пептидные гормоны  (НУП) принимают участие во многих патологических процессах, в том числе связанных с развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы. Предсердный натрийуретический пептид (ANP) - гормон белковой природы, который синтезируется миоцитами предсердия и секретируется в ответ на растяжение предсердий [2], а мозговой натрийуретический пептид (BNP) - это нейрогормон, синтезируемый в миокарде желудочков и выделяемый в кровоток в ответ на дилатацию желудочков сердца и повышенную нагрузку давлением [6,7]. Повышение концентрации их предшественников proANP и NT-proВNР в плазме периферической крови является одним из наиболее постоянных и ранних признаков формирования сердечной недостаточности. Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка, связанное, в первую очередь, со снижением диастолического расслабления и растяжимости мышечных волокон является относительно ранним функциональным нарушением. По мнению исследователей [1,4], наиболее эффективным методом для выявления  ранних повреждений миокарда является оценка диастолической функции ЛЖ.

Целью настоящей работы явилось выявление маркеров ранних кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии.

Материалы и методы. Обследовано 75 больных, 44 мальчика и 31 девочка с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), находившихся на лечении в детском отделении клиники ГБОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета и в отделении онкологии и гематологии c химиотерапией ГБУ Ростовской области  Областная детская больница. Средний возраст пациентов составил 6,74±0,49 лет. Медиана возраста больных составила 6,0 лет. Всем детям с ОЛЛ было проведено лечение по стандартной  и промежуточной группам риска протокола ALL-MB-2008. Исследование показателей проводилось трехкратно, в связи с чем обследуемые были разделены на три группы. Группу 1а составили 75 пациентов с острым лимфобластным лейкозом до начала полихимиотерапии, в группу 1б вошло 67 больных после проведения индукции ремиссии, группа 1d была сформирована из 62 ребенка, интенсивный курс полихимиотерапии которым был завершен. В контрольную группу вошел 81 пациент 1 и 2 групп здоровья, сопоставимых с больными ОЛЛ по возрасту, полу. Всем детям была выполнена  комплексная трансторакальная ДэхоКГ с использованием сканера Aspen (Siemens-Acuson) с помощью кардиальных датчиков, имеющего программу для проведения тканевой допплерографии. Глобальную сократительную способность левого желудочка также оценивали с помощью ударного объема (УО), фракции выброса и фракции сокращения  ЛЖ. Диастолическую функцию - с помощью времени изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), времени замедления пика раннего диастолического наполнения ЛЖ (Dt, мс), индекса жесткости миокарда (ИЖМ), отношения пиковой скорости раннего диастолического наполнения  ЛЖ к пиковой скорости позднего диастолического наполнения ЛЖ  - Е/А  и разработанного нами нового временного показателя В_(Е-Еа) [3].  Определение содержания pro-ANP и NT-proBNP в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с помощью тест-систем «BIOMEDICA» (США) и «Вектор-Бест» (Россия). Математическая обработка данных проведена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, USA).  Все величины представлены как средние величины ±ошибки средней арифметической (М±m).  Достоверность различия сравниваемых показателей определяли методами непараметрической статистики. Достоверными полученные данные считали в случае р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Средние значения показателей, отражающих систолическую и диастолическую функции миокарда, представлены в табл.1. Причем показатели, характеризующие систолическую функцию миокарда, у обследуемых детей достоверно не отличались. У детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ показатель Е/А в 100 % случаев был выше 1, то есть соответствовал нормальным значениям.  Однако у всех детей с ОЛЛ данный показатель был достоверно ниже (р<0,05), чем у детей контрольной группы.

Таблица 1 Средние значения (М±м) фракции выброса и фракции укорочения у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапах полихимиотерапии

*- данные являются достоверными по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Данные о концентрации НУП в сыворотке крови обследуемых пациентов представлены в табл. 2.

Таблица 2 Содержание proANP и  NT-proBNP  в сыворотке  крови у детей контрольной группы и больных ОЛЛ  на разных этапах полихимиотерапии (M±m)

* - данные являются достоверными по сравнению с контрольной группой (р<0,05);

**- данные являются достоверными по сравнению с контрольной группой (р<0,001).

При анализе  концентрации НУП в сыворотке крови обследуемых установлено, что содержание proANP в крови детей контрольной группы составляло 0,56±0,07 нмоль/л,  при этом во всех группах обследуемых пациентов с ОЛЛ отмечалось повышение средних значений концентрации этого пептида в сыворотке крови. Однако только  у пациентов первой группы эти различия были статистически значимыми (р<0,05). По-видимому, повышение pro-ANP является компенсаторным механизмом для преодоления последствий воздействия гипоксии на миокард. Тем не менее происходит его быстрое истощение, и в дальнейшем в процессе проведения терапии его повышение не наблюдается. В процесс повреждения сердечной мышцы вовлекаются другие механизмы, среди которых могут быть токсическое действие ПХТ, сопроводительной терапии, инфекционные процессы. При анализе данных, представленных в табл. 2, установлено, что у всех пациентов с ОЛЛ в процессе ПХТ концентрации NT-proBNP увеличивалась. В  группе 1а,  в период манифестации  ОЛЛ  было установлено   повышение  концентрации NT-proBNP в сыворотке крови обследуемых до 173,31±30,75 пг/мл,  а в группе 1б было выявлено его умеренное снижение до 46,89±15,75 пг/мл.  Однако в группе 1в вновь регистрировалось  достоверное увеличение относительно группы контроля уровня NT-proBNP  до 98,24±21,79  пг/мл (р<0,05). Далее нами был проведен корреляционный анализ между содержанием НУП в сыворотке крови пациентов с ОЛЛ на разных этапах ПХТ и показателями систолической и диастолической функций миокарда (табл. 3).

Таблица 3 Корреляционные связи  между концентрацией в сыворотке крови натрийуретических пептидов и показателями  диастолической функции миокарда  у детей с острым лимфобластным лейкозом

При проведении корреляционного анализа установлено, что у детей группы 1а имеются сильные положительные корреляционные связи между уровнем proANP и индексом Е/А, а также умеренные прямые связи между уровнем proANP и ФВ и показателем, характеризующим ДФ миокарда - индексом В_(Е-Еа). В то же время NT-proBNP умеренно коррелирует с показателями систолической функции миокарда и имеет достоверные положительные корреляционные связи с показателями ДФ миокарда -Dt,  индексом жесткости и показателем В_(Е-Еа). Следовательно, усиление сердечного выброса на фоне преобладающего гиперкинетического типа гемодинамики,   повышения жесткости миокарда, увеличение содержания proANP и NT-proBNP в сыворотке крови у пациентов данной группы свидетельствует о возникновении поражения сердечной мышцы. У пациентов группы 1б достоверных корреляционных связей между показателями систолической функции миокарда и содержанием в сыворотке крови proANP не выявлено. Однако получены достоверные умеренные отрицательные связи между УО и концентрацией NT-proBNP. При оценке корреляционных связей между показателями ДФ и НУП установлено, что между содержанием в крови proANP и показателем Dt имеется прямая достоверная связь, в то врмя как содержание NT-proBNP коррелирует с индексом В_(Е-Еа) и показателем Е/А. Следовательно, у детей в период проведения ПХТ после окончания индукционного периода возникают нарушения процессов метаболизма и релаксации миокарда ЛЖ, по-видимому, обусловленные токсическим воздействием на миокард ПХТ, проводимой сопроводительной терапией и возникающими инфекционными осложнениями. При проведении корреляционного анализа между рассматриваемыми показателями у детей группы 1в выявлены сильные достоверные положительные связи между параметрами характеризующими ДФ миокарда и proANP, а также достоверные сильные связи между показателем Dt,  индексом жесткости и умеренные связи  между показателями В_(Е-Еа) , Е/А и содержанием NT-proBNP. Следовательно, в этот период у детей с ОЛЛ вероятнее всего формировалось вялотекущее персистирующее поражение кардимиоцитов, характеризующееся повышением жесткости миокарда и нарушением его релаксационных свойств. При этом индекс жесткости миокарда и показатель В_(Е-Еа) являются наиболее чувствительным диагностическим критерием, отражающим процессы изменения ДФ миокарда у детей с ОЛЛ.

Анализ сопряженности концентрации НУП и показателями ДФ миокарда представлен в табл. 4. При проведении сопряженного анализа  установлено, что повышение индекса жесткости у пациентов группы 1а было достоверно сопряжено с повышением содержания как proANP,  так и  NT-proBNP, поскольку χ²=4,55 и χ²=19,05 соответственно при p<0,05. Также выявлены достоверные умеренные сопряженные связи с повышением индекса жесткости, показателя В_(Е-Еа) и увеличением концентрации NT-proBNP  у пациентов группы 1в (χ²=4,89). 

Таблица 4 Сопряжённый анализ показателей диастолической функции с содержанием натрийуретических пептидов у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапах полихимиотерапии

Таким образом, у пациентов с ОЛЛ наиболее значимыми диагностическими маркерами для выявления ранних признаков повреждения миокарда после окончания интенсивного курса ПХТ являются изменения индекса жесткости, допплерографического показателя В_(Е-Еа)  и повышение NT-proBNP.  Установлено, что у пациентов с ОЛЛ до начала химиотерапии систолическая и диастолическая функции миокарда не изменялись. Повышение содержания proANP и NT-proBNP в сыворотке крови у пациентов данной группы свидетельствует о возможном возникновении поражения сердечной мышцы, вызванном опухолевым процессом, возникающие на фоне гипоксии анемического синдрома. В процессе проведения ПХТ у детей с ОЛЛ регистрировались отсутствие изменений систолической функции миокарда, а также диастолической функции при определении ее общепринятыми методами. При этом показатель В_(E-Ea), характеризующий начальные проявления диастолической дисфункции, был достоверно больше, чем у детей контрольной группы. Уровень концентрации proANP не увеличивался, а концентрация NT-proBNP  в сыворотке крови обследуемых пациентов уменьшалась по сравнению с уровнем у детей в период разгара клинических появлений, но была достоверно выше, чем у детей контрольной группы. Следовательно, у пациентов после проведения ПХТ индукции ремиссии возрастала жесткость миокарда  и развивались ранние Эхо-КГ признаки ДД. После  окончания интенсивного курса ПХТ у большинства пациентов отсутствовали изменения систолической функции сердечной мышцы, однако регистрировались изменения диастолической функции в виде достоверного изменения индекса жесткости и показателя В_(E-Ea). При этом концентрация proANP соответствовала нормальным значениям и не превышала таковую у здоровых детей, в то время как концентрация NT-proBNP  достоверно увеличивалась как по сравнению со здоровыми обследуемыми, так и детьми группы 1б. Таким образом, у большинства пациентов после проведения основного интенсивного курса ПХТ развивалось токсическое поражение миокарда, характеризующееся развитием сочетания ранних признаков Эхо-КГ ДД.

Выводы. В ходе исследований установлено, что pro-ANP является маркером повреждения миокарда у детей с ОЛЛ в период разгара клинических проявлений, когда основным патологическим фактором, вызывающим развитие сердечно-сосудистого осложнения, является гемическая гипоксия, вследствие развития анемического синдрома. И, по-видимому, повышение pro-ANP в данном случае является компенсаторным механизмом для преодоления развития сердечных осложнений. Тем не менее, происходит его быстрое истощение и в дальнейшем в процессе проведения терапии его повышение не наблюдается. По-видимому, в процесс повреждения сердечной мышцы вовлекаются другие механизмы - такие как токсическое действие ПХТ, сопроводительной терапии и перегрузка железом. Имеющиеся тесные корреляционные связи данного НУП и показателей ДФ миокарда свидетельствуют об изменении релаксационных свойств миокарда после проведения ПХТ. Во всех группах обследуемых детей отмечалось повышение концентрации NT-proBNP в сыворотке крови, являющегося маркером застойной сердечной недостаточности, свидетельствующим о повышении преднагрузки на сердце, и, соответственно, возможным развитием ремоделирования миокарда, о чем свидетельствует развитие ранних  Эхо-КГ признаков ДД.

Рецензенты:

• Лысенко Ирина Борисовна, д.м.н., профессор, заведующая отделением гематологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития РФ, Ростов-на-Дону.
• Галкина Галина Александровна, д.м.н., врач высшей категории, заведующая детским эндокринологическим отделением ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития РФ, Ростов-на-Дону.