Цель - изучить влияние гипогликемических состояний различной частоты и выраженности на течение ИБС у больных СД-2.
Материал и методы. В исследовании принял участие 81 больной. Основная группа (1 группа) состояла из 21 пациента с ИБС и СД-2 с частыми гипогликемическими состояниями легкой и средней степени тяжести (3 и более эпизодов в неделю), средний возраст 62,3±1,75 лет. Все пациенты 1-й группы получали базис-болюсную инсулинотерапию с использованием растворимого человеческого генно-инженерного инсулина Актрапид HM (Novo Nordisk, A/S, Дания) и человеческого изофан-инсулина Протафан HM (Novo Nordisk, Дания). 2-я группа состояла из 33 пациентов с аналогичной сочетанной патологией (средний возраст 61,51±0,56 лет). В отличие от 1-й группы все пациенты 2-й группы получали аналоги инсулина человека - инсулин аспарт (НовоРапид®, Novo Nordisk, Дания) и инсулин детемир (Левемир®, Novo Nordisk, Дания). Гипогликемические состояния во 2-й группе регистрировались не более 1 раза в месяц и соответствовали легкой степени тяжести. Пациенты обеих групп получали патогенетическую терапию СД-2 с применением метформина в индивидуально подобранной дозе 1500-2000 мг в сутки. Контрольную группу составили 27 человек с ИБС без СД, средний возраст - 58,0±1,1 лет.
Следует подчеркнуть, что длительность СД-2 в обеих группах была сопоставимой и составляла в 1-й группе 13,2±3,2 лет, во 2-й группе - 11,4±2,8 лет.
У всех больных, включенных в исследование, определяли показатели глюкозы плазмы натощак (ГПН) и через 2 часа после еды (ППГ). С помощью прибора OLYMPUS AU 400 оценивали уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Исследование С-пептида проводили на гамма счетчике РИГ-12 «ПРОГРЕСС-РИА». Иммунореактивный инсулин (ИРИ) определяли иммуноферментным методом. Индекс инсулинорезистентности HOMA (Homeostasis Model Assessment) вычисляли по формуле: ИР HOMA = глюкоза натощак × ИРИ (мк ЕД/мл) / 22,5, кроме того, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). С целью оценки клинической симптоматики гипогликемий применяли специально разработанную анкету, которая позволяла определять количество эпизодов и степень выраженности гипогликемического синдрома. Критерием развития гипогликемии являлось появление типичной симптоматики или содержание глюкозы в крови менее 3,1 ммоль/л.
С целью выявления различных нарушений ритма, ишемических изменений в условиях, максимально приближенных к повседневным, проводили холтеровское ЭКГ-мониторирование с использованием носимого трехканального кардиомонитора «Валента» (НПП «Нео», Санкт-Петербург). Анализировались среднее количество ишемических эпизодов, средняя продолжительность и степень депрессии и/или элевации сегмента ST в сутки, а также значение циркадного индекса (ЦИ), частота встречаемости различных нарушений ритма сердца (НРС) и проводимости [1]. Анализ желудочковых экстрасистол проводили по классификации B. Lown (по градации тяжести).
В исследование не включались лица с иными гипогликемиями (органический гиперинсулинизм), с инфарктом миокарда или инсультом менее 3 месяцев назад, клапанными пороками сердца, выраженной патологией печени и почек (уровень креатинина, АСТ, АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы в 2 раза), а также с онкологическими заболеваниями. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Обработку данных осуществляли с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). Описание количественных показателей выполнено с помощью среднего арифметического значения ± ошибки средней арифметической (M ± m). Различия значений количественных признаков в независимых выборках оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. При сравнении долей, выраженных в процентах, использовался критерий согласия χ2 Пирсона.
Результаты исследования и их обсуждение. Результаты исследования показали, что в 1-й группе больных, получавших растворимый и изофан-инсулин, человеческие, гипогликемические состояния различной степени тяжести встречались значительно чаще, по сравнению со 2-й группой пациентов, находившихся на лечении аналогами инсулина человека (таблица 1). Так, в 1-й группе больных в течение месяца регистрировались легкие гипогликемии (ГЛ) у 100 % пациентов в количестве 16,38±0,81 эпизодов, средней степени тяжести (ГС) у 66,7 % пациентов с частотой 12,90±1,12 эпизодов. Во 2-й группе, где были назначены инсулиновые аналоги, гипогликемии носили только легкий характер и выявлялись значительно реже - у 24,2 % пациентов с частотой 2,71 ± 0,35 эпизодов в месяц. Кроме того, во 2-й группе показатели ГПН и ППГ были достоверно ниже (p < 0,05), чем в группе больных, находившихся на лечении растворимым и изофан-инсулином человеческим. Подтверждением этого во 2 группе был и более низкий уровень HbA1c (8,06±0,16 %). Следует отметить, что состояние инсулинорезистентности по результатам индекса ИР HOMA, как в 1-й, так и во 2-й группах оказалось сопоставимым.
Таблица 1
Результаты исследования показателей углеводного обмена, холтеровского ЭКГ-мониторирования и эпизодов гипогликемии
Группы
Показатели |
Контрольная группа (n=27) |
Больные с ИБС и СД-2 с частыми ГС, (1 группа, n=21) |
Больные с ИБС и СД-2 с редкими ГС (2 группа, n=33) |
ГПН, ммоль/л |
4,96±0,10 |
10,06±0,34• |
7,37±0,17•* |
ППГ, ммоль/л |
5,07±0,18 |
13,89±0,78• |
9,34±0,22•* |
HbA1c, % |
5,06±0,18 |
10,00±0,19• |
8,06±0,16•* |
С-пептид, пмоль/л |
798,26±41,14 |
1109,5±76,71• |
1102,9±71,79• |
ИРИ, мкМЕ/мл |
8,11±0,12 |
21,64±1,29• |
21,38±1,09• |
ИР HOMA |
1,57±0,21 |
7,44±0,40• |
7,28±0,37• |
ИМТ, кг/м2 |
28,21±0,34 |
34,26±0,78• |
33,80±0,66• |
ГЛ, количество эпизодов в месяц |
- |
16,38±0,81 |
2,71±0,35* |
ГС, количество эпизодов в месяц |
- |
12,90±1,12 |
0 |
Доза инсулина, ЕД /сут |
- |
70,19±1,39 |
59,39±1,61* |
ЧСС сутки, уд/мин |
72,37±1,63 |
94,67±0,64 |
92,42±0,51* |
ЦИ |
1,33±0,01 |
1,19 ± 0,01• |
1,20 ± 0,02• |
Частота деперессии ST (%) |
16,7 % |
52,4 %• |
24,2 %•* |
Длительность депрессии ST (мин) |
5,81±0,45 |
10,70 ± 1,73• |
4,25 ± 1,51* |
НЖЭ, абс. (%) |
37,0 % |
57,1 %• |
36,4 %* |
ЖЭ, абс. (%) |
14,8 % |
85,7 %• |
24,2 %•* |
Примечание: p - достоверность различий, • - р1 < 0,05 по сравнению с контрольной группой, * - p2<0,05 по сравнению со значениями 1-й группы.
Среди пациентов 1-й группы, имевших частые гипогликемические состояния, преобладали больные с III ФК стенокардии (52,4 % пациентов), у остальных имел место безболевой вариант ишемии (47,6 % больных). Следует отметить, что у 80,9 % больных 1-й группы в анамнезе были указания на перенесенный инфаркт миокарда. У пациентов 2-й группы, находившихся на лечении аналогами инсулина, а также в контрольной группе преобладали лица с III ФК (68,0 % и 66,7 % соответственно). Кроме того, 32,0 % больных 2-й группы и 33,3 % контрольной группы имели II ФК стенокардии напряжения. Процент больных с безболевой ишемией миокарда во 2-й группе (24,2 %) и у пациентов контрольной группы (11,1 %) был достоверно ниже, чем у больных 1-й группы с частыми гипогликемическими состояниями (p<0,05).
Особого внимания заслуживает анализ результатов холтеровского ЭКГ-мониторирования (таблица 1). Анализируя показатели среднесуточной ЧСС, следует отметить, что у больных как в 1-й группе (94,67±0,64 уд/мин), так и в группе сравнения (92,42±0,51 уд/мин), имеющих редкие гипогликемические состояния, частота сердечного ритма статистически достоверно не отличалась. Обращал на себя внимание показатель циркадного индекса (ЦИ) менее 1,2 (у 53,7 % пациентов 1-й группы и у 45,4 % 2-й группы), указывающий на вегетативную «денервацию» сердца.
Следует отметить, что у 52,4 % пациентов 1-й группы, испытывающих частые гипогликемические состояния, регистрировались ишемические изменения миокарда кратностью до 4-8 раз в сутки, что характеризовалось депрессией сегмента ST продолжительностью 10,70 ± 1,73 мин. Кроме того, частота и длительность ишемических изменений у больных данной группы была достоверно выше (p<0,05) соответствующих показателей как у больных 2-й группы с редкими гипогликемическими состояниями, так и группы контроля.
Важно указать, что у пациентов 1-й группы, имеющих частые гипогликемические состояния, в 90,4 % случаев выявлены различные нарушения ритма сердца (НРС) и проводимости. Наибольшее количество больных имели сложные НРС (70,4 %), среди всех вариантов преобладала желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) - 85,7 %, кроме того, регистрировались пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия - 14,3 %, пароксизмы фибрилляции предсердий -7,1 %, атриовентрикулярная блокада I (3,6 %) и II степени (7,1 %). Во 2-й группе пациентов с редкими гипогликемическими состояниями, напротив, преобладали пациенты с НЖЭ (36,4 %), но, тем не менее, число больных с НЖЭ было достоверно меньше, чем в 1-й группе и практически не отличалось от соответствующих показателей в группе контроля. Увеличение частоты различных нарушений ритма, в частности ЖЭ, у больных с частыми гипогликемическими состояниями можно объяснить следующим образом: избыточный выброс в кровь катехоламинов, возникающий при гипогликемических состояниях, вызывает избыточное выделение кальция саркоплазматическим ретикулумом, усиление гликогенолиза, избыточный синтез свободных жирных кислот. Наряду с увеличение содержания кальция в митохондриальной клетке, происходит ее обеднение калием [4], что в свою очередь и может провоцировать различные НРС.
Заключение. Обобщая вышеизложенное, необходимо подчеркнуть, что результаты проведенного исследования позволили, с одной стороны, определить влияние гипогликемических состояний на течение ИБС, с другой - судить об очень высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений, что повышает требования к проводимой сахароснижающей терапии у данной категории пациентов. Терапия аналогами инсулина человека детемир и аспарт сопровождается достоверно низким риском возникновения эпизодов гипогликемии, достижением более стабильного улучшения состояния углеводного обмена, что способствует уменьшению выраженности ишемии миокарда и частоты развития нарушений ритма сердца, предупреждает прогрессирование ИБС.
Рецензенты:
Кастанаян А. А. , д.м.н., заведующий кафедрой внутренних болезней № 2 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону.
Дроботя Н. В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой кардиоревматологии и функциональной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Ростов