На кафедре фармацевтической технологии Пермской государственной фармацевтической академии (ПГФА) существует отдельное научное направление по созданию и изучению пленок лекарственных как лекарственной формы.
В результате проведенных многочисленных исследований разработаны и предложены для внедрения в медицинскую практику ПЛ большого ассортимента, среди которых: анестезирующие ПЛ с тримекаином, «Анилгек» (анилокаин + хлоргексидинабиглюконат), «Анилдиокс» (анилокаин + диоксидин); реминерализующие (кальция хлорид + калия фосфат двузамещенный + натрия фторид + хлоргексидинабиглюконат); иммуномодулирующие, стимулирующие функцию ЦНС, основной обмен, антистрессовые (жень-шень, левзея, элеутерококк, лимонник); успокаивающие (валериана, пустырник); противовоспалительные, антисептические, вяжущие, антиаллергические (тысячелистник, лапчатка, ромашка, чага, шалфей, подорожник, фиалка - «Фиадент», прополис - «Пропэкс», хлорофиллин натрия - «Крона», ромазулан, эраконд, мумие, аекол, солкосерил, экстракты «Полифит» и «Нормофит»); витаминизирующие (шиповник) [1, 2, 4, 5].
При разработке принципов создания ПЛ исходили из анализа литературных данных и результатов собственных экспериментальных исследований, а также сформулированных нами, медико-фармацевтических требований к ПЛ, которые следует рассматривать и как преимущества ПЛ перед традиционными аппликационными лекарственными формами:
точность дозирования и постоянство концентрации биологически активных веществ (БАВ) в течение продолжительного времени, при этом не проявляются или значительно ослабляются возможные побочные эффекты;
- конструктивная простота и технологические возможности выпуска;
- прочная фиксация к влажным и твердым тканям СОПР и раневых поверхностей, с сохранением их анатомо-физиологических свойств;
- прочная фиксация к влажным и твердым тканям слизистой оболочки полости рта и раневых поверхностей с сохранением анатомо-физиологических свойств кожи и СОПР;
- достаточная газопроницаемость для нормального протекания репаративных процессов;
- соблюдение гигиенической нормы рН слюнной жидкости;
- сохранение физико-химических параметров и концентрации лекарственных средств в течение двух лет;
- устранение болевого синдрома и ускорение эпителизации зон поражения;
- удобство при транспортировке и хранении;
- индивидуализация терапии с учетом наличия сопутствующих заболеваний пациентов и возможность использования в лечении различных возрастных групп без участия медицинского персонала в домашних, служебных, полевых, военно-полевых условиях;
- экономическая доступность.
В то же время, препятствием для внедрения ПЛ в медицинскую практику является отсутствие стандарта качества, определяемого общей фармакопейной статьей (ОФС) на пленки как лекарственную форму (ЛФ). О своевременности и целесообразности постановки данной проблемы свидетельствует значительный уровень исследований отечественных учёных по разработке составов ПЛ различного назначения: Васильев Е. А., Хромов Г. Л., Майчук Ю.Ф., Зайков Г. Е., Лившиц В. С., Ерофеева Л. Н., Мизина П. Г. и др.
Первоначальные исследования по созданию нормативной документации проводились в 1990-е годы Государственным научно-исследовательским институтом по стандартизации и контролю ЛС МЗ СССР, Всесоюзным научно-исследовательским и испытательным институтом медицинской техники МЗ СССР и Днепропетровским заводом медицинских изделий, в результате которых составлен проект ФС «Плёнки полимерные лекарственные». Предлагаемая ФС содержала общие требования, предъявляемые к ПЛ: описание, средняя масса, растворимость, микробное число и количественное определение действующих веществ [6, 7].
На основании проведенных многочисленных исследований сотрудниками кафедры фармацевтической технологии ПГФА и анализа материалов ведущих зарубежных Фармакопей USP 24 и ВР 2001 значительно расширен перечень показателей, определяемых у ПЛ: описание, средняя масса, время растворения, время высвобождения, рН водного раствора, потеря в массе при высушивании, содержание ЛС, однородность дозирования, микробиологическая чистота, упаковка, маркировка, транспортирование и хранение.
Описание. Оценку внешнего вида ПЛ осуществляют при визуальном осмотре. ПЛ представляют собой однородные тонкие эластичные пластинки овальной, квадратной, прямоугольной формы, размеры которых обуславливаются областью применения, функциональным назначением и дозировкой препарата, а цвет - окраской полимера, вспомогательных и действующих веществ, а также условиями их изготовления.
Предлагаемые допуски на геометрические размеры ПЛ определяются техническими характеристиками используемого оборудования и приведены в частных статьях. Толщина плёнки лекарственной определяет степень адгезии и равномерный контакт ЛС с тканями раневой поверхности и СОПР.
Испытания на подлинность и посторонние примеси проводят в соответствии с требованиями частной фармакопейной статьи.
Показатель «Однородность массы». Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм» (ОФС 42-0130-09). По приведенным методикам взвешивают 20 доз и рассчитывают среднюю массу. Масса каждой из этих 20 доз может отклоняться от средней массы на величину, не большую тех, которые указаны в таблицах по каждому виду ЛФ.
Таким образом, определение показателя «средняя масса» у ПЛ проводится в соответствии с требованиями, предъявляемыми к другим дозируемым ЛФ. Норма колебаний в массе отдельных доз ± 10 %, в соответствии с вышеуказанными требованиями фармакопеи.
Определение показателя «Растворение» обуславливается тем, что растворимость ПЛ служит одним из критериев функциональной пригодности, характеризует их способность полностью рассасываться в биожидкостях организма.
Процесс растворения ПЛ должен быть ограниченным во времени, тем самым обеспечивается постепенное высвобождение действующего вещества и поддерживается его постоянная концентрация в течение заданного срока. Время растворения плёнок зависит от выбранного полимера. Так, например, растворимость в воде производных целлюлозы различна и обусловлена степенью этерификации гидроксильных групп целлюлозы. Простые эфиры целлюлозы МЦ, Na-КМЦ легко растворимы в воде с образованием растворов с большой вязкостью. ПЛ на основе МЦ и Na-КМЦ через 3-5 минут набухают, превращаясь в рыхлые пластинки, а через 10-16 минут полностью растворяются в воде.
Показатель «рН водного раствора» позволяет прогнозировать раздражающее действие лекарственной формы. ПЛ соответственно должны иметь этот показатель близкий к рН раневого отделяемого, слюны, слезной жидкости, что составляет 6,5-7,2.
Потеря в массе при высушивании является критерием стабильности и микробиологической чистоты ПЛ при хранении. Её величина характеризует содержание влаги в данной ЛФ. Избыточная влага, содержащаяся в ПЛ, может явиться хорошей питательной средой для размножения микроорганизмов, а это в свою очередь ведёт к дополнительному инфицированию места аппликации.
С целью предотвращения микробной обсеменённости и порчи ПЛ (слипания, отсыревания) в процессе хранения, показатель влажности должен быть достаточно низкий.
Однородность дозирования. ПЛ должны удовлетворять требованиям ОФС «Однородность дозирования» (ОФС 42-0129-09), если нет других указаний в частной фармакопейной статье.
Испытание на микробиологическую чистоту проводится в соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота» (ОФС 42-0067-07). Данный раздел является одним из важнейших и соответствует требованиям ряда зарубежных фармакопей и Компедиуммедикаменторум.
Расширение номенклатуры ЛС в виде дозированных форм требует совершенствования методов контроля качества. При этом важное место занимает разработка объективных, специфичных, быстрых и экономичных методов количественного определения действующих веществв дозированных ЛФ. В разделе «Количественного определение» обязательны допустимые отклонения в содержании ЛС в зависимости от дозировки: до 0,0001г + 20 %; до 0,001г + 15 %; до 0,01г + 10 % [33, 38], если нет других указаний в частных статьях.
Указанные допуски согласуются с требованиями, включёнными в уже утвержденными НД на плёнки глазные и антиангинальные (ВФС 42-1144-81, ФС 42-1713-ФС 42-1028-80 и др.).
Пленки лекарственные должны выпускаться в упаковке, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности.
Хранение ПЛ предусматривается в сухом и, если необходимо, защищенном от света месте, если нет других указаний в частных статьях.
Немаловажное значение при разработке и стандартизации ПЛ отводится технологическим параметрам, так как они определяют функциональную пригодность данной ЛФ. К таким параметрам относятся паропроницаемость, механическая прочность на разрыв, степень набухания, время высвобождения.
Паропроницаемость свидетельствует о фибриллярности структуры пленки, ее порозности и степени аэрации нижележащих под пленкой тканей.
Механическая прочность показывает способность пленки противостоять разрушению под действием различных деформаций (растяжение, сжатие, изгиб).
Степеньнабухания показывает максимальное количество влаги, которое может поглотить образец пленки, в % к своей массе. Физический смысл этого показателя заключается в том, что высокая степень набухания (400-450 %) свидетельствует о способности пленок при нанесении на очаг поражения набухать, превращаясь в гель, переходящий в раствор.
Время высвобождения ЛС является одним из важнейших показателей для диффузионных пленок лекарственных с контролируемым высвобождением, позволяющим установить длительность терапевтического действия ЛФ.
Таким образом, в связи с расширяющимся ассортиментом ЛФ на основе полимеров, в частности в виде плёнок, и с постоянно накапливающимся экспериментальным материалом по их изучению, целесообразно разрабатывать НД с целью унификации требований и методов исследования их качества.
Рецензенты:
- Солонинина А. В., д. фарм.н., профессор, зав. кафедрой управления и экономики фармации, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Пермь.
- Белоногова В. Д., д. фарм.н., профессор, зав. кафедрой фармакогнозии с курсом ботаники, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Пермь.