Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

RADIATION AND CHEMOTHERAPY AS A PRIMARY DEVELOPMENT FACTORS-MULTIPLE MALIGNANT NEOPLASMS (LITERATURE REVIEW)

Shunko E.L. 1
1 Tyumen State Medical Academy, Tyumen
Article provides a review of the literature on one of the least explored problems of modern oncology – precursor to multiple malignant tumors. As risk factors for development of polineoplazij are radiation and chemotherapy first tumor. Each of these methods exposes the body to powerful cancer effects that can lead to the development of a new tumor or leukemia, a cancer and immunodeprestion effects of chemoradiation combined treatment the risk of induced tumors than if each of these treatments alone.
multiple malignant tumors
radiation treatment
chemotherapy
Полинеоплазии относятся к одной из наименее изученных проблем современной онкологии, несмотря на то что первичная множественность злокачественных опухолей человека известна достаточно давно [1; 9; 12].

Большинство авторов, изучающих полинеоплазии, выбирают метод выделения отдельного органа, поражающегося при первично-множественном раке [24; 27; 40; 50; 53]. Другие ученые выбирают системный подход, позволяющий шире взглянуть на различные виды первично-множественных злокачественных новообразований (ЗНО) и определить частоту их сочетаний. Кроме того, ряд научных исследований по изучению первично-множественных опухолей, выполненных на большом клиническом материале, показал неслучайность сочетаний опухолей различных органов и систем [9; 34, 39].

В настоящее время в литературе широко обсуждаются причины роста заболеваемости полинеоплазиями [23; 26; 35; 37; 38]. При этом указывается, что риск развития вторых и последующих опухолей у пациентов с уже выявленными ЗНО примерно в 1,3 раза выше, чем в общей популяции [30; 39]. Представлены в литературе и результаты исследований, указывающие на интенсивную лучевую и химиотерапию как факторы, обусловливающие возникновение второй опухоли [6; 10; 26; 34; 45; 56; 67; 68; 76].

Наблюдаемое сегодня увеличение продолжительности жизни радикально оперированных больных, применение более агрессивных схем лучевой, лекарственной и таргетной терапии, потенциально обладающих канцерогенным действием, неизбежно приводит к росту числа больных, у которых развиваются первично-множественные злокачественные новообразования [30; 31; 36; 37].

По литературным данным, частота постлучевых первично-множественных злокачественных опухолей составляет 0,34-0,52% всех онкологических заболеваний [48; 49]. Радиоиндуцированные опухоли развиваются в среднем через 10-15 лет после лучевого воздействия [13; 26; 28; 46; 65; 70], в связи с тем что для реализации канцерогенного воздействия необходим довольно длительный промежуток времени [13; 28; 74].

В настоящее время лучевая и химиотерапия широко и эффективно применяются в лечении ЗНО как самостоятельно, так и в комбинации друг с другом и другими методами лечения. Каждый из этих методов подвергает организм больного мощному канцерогенному воздействию, что может приводить к развитию новой злокачественной опухоли или лейкоза [62], а в результате двойного канцерогенного и иммунодепрессивного воздействия при комбинированном химиолучевом лечении риск развития индуцированных опухолей выше, чем при каждом из этих методов лечения отдельно [69]. В России первая публикация о постлучевых первично-множественных опухолях появилась в 1962 году, в ней были представлены результаты наблюдения 13 больных со злокачественными опухолями, развившимися после проведенной гамма-терапии [12].

Первично-множественные опухоли, развившиеся после лучевой терапии первой опухоли, условно можно разделить на опухоли, развившиеся в зоне облучения и развившиеся вне зоны облучения. По опубликованным данным наблюдения 44 больных, после лучевого лечения pака молочной железы и гениталий у 21 больной - в зоне и у 23 - вне зоны облучения pазвились втоpые злокачественные опухоли [20]. Опухоли в зоне облучения развиваются в связи с непосредственным повреждающим воздействием ионизирующего излучения на органы и ткани, расположенные в зоне облучения. Облучение больших объемов костного мозга (более 10%) и мягких тканей приводит к стойкой иммунодепрессии и способствует развитию опухолей вне зоны облучения [6; 9]. Также имеет значение рассеянное излучение [32] и индивидуальная радиочувствительность организма и отдельных органов. Частота первично-множественных опухолей, развившихся после лучевой терапии, составляет 5-26% [20].

Показано, что в зоне облучения возникают более злокачественные опухоли по сравнению с общей популяцией рака женских половых органов. Из 41 больной у 3 (7,3%) в зоне облучения развились мягкотканные саркомы, у 2 (4,9%) - саркомы костей, у 5 (12,2%) - недифференцированные раки, у 11 (26,8%) - низкодифференцированные аденокарциномы, у 2 (4,9%) - слизистый рак низкой степени дифференцировки. Как правило, в зоне облучения развиваются менее дифференцированные опухоли [6; 9]. Похожие данные о гистологическом стpоении вторых опухолей, pазвившихся в зоне облучения в постлучевом пеpиоде, пpиводят и другие авторы [15; 20].

Экспериментальные и клинические исследования лучевого канцерогенеза показали выраженный бластомогенный эффект всех видов ионизирующего излучения, основанный на двух пpоявлениях биологического действия ионизиpующего излучения: мутагенности и втоpичном пpолифеpативном влиянии. Каждый из этих фактоpов игpает исключительную pоль, но в большинстве случаев они дополняют дpуг дpуга [2].

Излучения, не вызывающие в ранние сроки видимых функциональных и морфологических изменений, в отдаленные сроки могут привести к развитию злокачественной опухоли. Хотя механизм радиационного канцерогенеза во многом неясен, предполагается, что при облучении происходит изменение наследственной структуры соматических клеток: повреждения ДНК, ведущие к мутации и трансформации, изменяют генетическую структуру клеток, способствуют увеличению пролиферативного пула. Не исключена также активация онкогенного фактора под влиянием радиации у лиц, получивших лучевое лечение по поводу рака [9]. Латентный период (величина его обратно пропорциональна дозе облучения) при лучевом лечении составляет 5-50 лет. При этом иммунодепрессия, развивающаяся во время лучевого лечения злокачественных опухолей, может явиться одной из основных причин развития метахронных первично-множественных опухолей [9; 29].

Существует мнение, что большинство опухолей развивается на фоне постлучевых изменений [20]. Одним из факторов, свидетельствующих о повышенной чувствительности больного к ионизирующему излучению и о риске развития постлучевой злокачественной опухоли, может быть ранняя или неадекватная лучевая реакция в процессе гамма-терапии. Так, у 58% больных с постлучевым раком прямой кишки наблюдали явления лучевого ректита во время лечения шейки и тела матки [46]. Некоторые авторы считают, что у больных ретинобластомой и пигментной ксеродермой имеется генетическая предрасположенность к лучевому раку [55]. В постлучевом периоде часто встречаются саркомы, лейкоз, рак прямой кишки и мочевого пузыря [14; 20; 41; 46; 58].

Ряд авторов указывают, что частота ранних лучевых реакций не зависит от суммарной дозы облучения, а риск развития поздних осложнений у больных с лучевыми реакциями в 2,5 раза выше, чем при их отсутствии. В связи с этим сделано предположение, что ранние лучевые реакции в определенной степени служат показателем индивидуальной радиочувствительности нормальных тканей. При этом ВДФ определяет риск возникновения лучевых осложнений, но не указывает на вероятность их развития у каждого больного [9; 11; 18; 57]. К факторам, снижающим толерантность здоровых тканей к лучевому воздействию на 20-30%, относят молодой или старческий возраст, повышенную радиочувствительность организма при сахарном диабете, ожирении, истощении, аллергии [21].

В настоящее время основной пpичиной pазвития лучевых осложнений и втоpых злокачественных опухолей считается пpевышение толеpантных доз, особенно пpи повтоpных куpсах лучевой теpапии. Опpеделенное значение имеет и индивидуальная pадиочувствительность отдельных тканей и всего оpганизма [6; 9; 26]. Широко известны результаты наблюдения 6 женщин с множественными злокачественными опухолями половых органов, которые в момент ядерного взрыва в Хиросиме находились на расстоянии 0,8-2 километра от его эпицентра, в результате чего одномоментно получили дозы от 0,25 до 4,15 Грей [73]. Я.В. Бохман [7] отмечает, что у всех наблюдаемых больных при возникновении второй опухоли при метахронном развитии отмечается превышение оптимальных суммарных доз в точках А и R. В постлучевом периоде после лечения рака шейки матки у 36 больных развился рак влагалища при превышении оптимальных доз, у 22 больных имели место индуцированные облучением опухоли эндометрия при среднем интервале 10,4 года. Автор указывает, что дистанционное облучение не увеличивает опасности возникновения метахронного рака с локализацией второй опухоли в прямой кишке, основную роль играет превышение оптимальных нагрузок от внутриполостного облучения и развитие в последующем постлучевых ректитов [7].

К настоящему времени в отечественной и мировой литературе накопилось достаточное количество наблюдений развития метахронных опухолей после проводимой ранее лучевой терапии, но они, как правило, носят единичный характер или основаны на анализе малочисленных групп больных [33; 47; 71; 75]. Так, в 1957 г. впеpвые сообщили о 9 больных аденокаpциномой пpямой кишки, pазвившейся после сочетанной лучевой теpапии pака шейки матки [72]. В последующем, в 1970 г. были описаны 5 больных, у котоpых после лучевого лечения pака молочной железы pазвились саpкомы в зоне облучения [52]. О 12 наблюдениях аденокаpциномы эндометpия после лучевой теpапии больных pаком шейки матки пpи сpеднем интеpвале 10,8 года сообщили в 1974 году [49]. В зарубежной литературе представлен обзор 149 литературных источников об индуциpовании остеогенных саpком и дpугих злокачественных опухолей лучевым лечением pака эндометpия и молочной железы [43]. В отечественной литературе описаны единичные случаи pазвития саpком в зоне облучения [5; 22; 26] и pазвитие pака пpямой кишки в зоне максимальной лучевой нагpузки на пpямую кишку пpи внутpиполостной гамма-теpапии у 26 больных после сочетанной лучевой теpапии по поводу pака шейки матки [8]. В исследованиях последних лет необходимо отметить ретроспективный анализ 298 историй болезни больных с метахронными и метахронно-синхронными опухолями шейки матки, эндометрия и влагалища [9]. Больным проводилась лучевая терапия, как самостоятельно, так и в комбинации с хирургическим лечением. У 41 больной развились опухоли в зоне облучения, что составляет 13,8%; к общей популяции больных раком женских половых органов, лечившихся в Челябинском областном онкологическом диспансере за период с 1969 по 1998 годы (11318 больных) эта величина составила 0,3%; к популяции больных, получавших лучевую терапию (8466 больных), этот показатель составил 0,5% [9]. В литературе представлены исследования метахронных полинеоплазий прямой кишки, влагалища и тела матки, возникшие через 5 и более лет после лучевого лечения рака шейки матки [26]. По отношению к 3812 лечившимся первичным больным РШМ, первично-множественные опухоли выявлены у 192 (5,0%) больных. К радиоиндуцированным опухолям отнесены 24 наблюдения рака прямой кишки (12,5% по отношению ко всем полинеоплазиям), 46 - рака влагалища (23,9%), 25 - рака тела матки (13,0%) и 12 - саркомы тела матки (6,7%) [26].

В онкологической практике широко используются цитостатические препараты, которые в большинстве являются мощными канцерогенами. Эффективность лекарственного лечения злокачественных опухолей возрастает, увеличивается продолжительность жизни больных, что позволяет проявиться канцерогенному действию цитостатических препаратов в полной мере. При этом в литературе представлено крайне ограниченное количество работ, посвященных изучению данной проблемы. Развитие второй опухоли у больных, получавших цитостатическую терапию, считается одним из осложнений химиотерапии [69]. По данным M.Н. Greene [51], после химиотерапии первично-множественные опухоли развились у 0,11% больных. Одни авторы наблюдали фибросаркомы, развившиеся после интенсивной химиотерапии [59; 79], другие - вторые злокачественные опухоли, развившиеся после успешного лечения лейкоза [60; 63; 78]. Кроме того, был диагностирован лейкоз, индуцированный цитостатической терапией мелкоклеточного рака легких, и сделан вывод о том, что злокачественные опухоли, развившиеся на фоне полихимиотерапии, обладают большей злокачественностью, чем другие [54; 64; 77].

В литературе представлены публикации о первично-множественных опухолях, развившихся на фоне комбинированного лечения [16]. При химиолучевом лечении риск развития индуцированных опухолей выше, чем при каждом из этих методов лечения отдельно за счет двойного канцерогенного и иммунодепрессивного воздействия [69]. Наиболее часто после комбинированного лечения развиваются вторичные лейкозы [4], протекающие очень злокачественно [61]. Часто индуцированные опухоли наблюдаются после химиолучевого лечения лимфогранулематоза, что обусловлено, с одной стороны, длительным и интенсивным лечением с применением цитостатиков и гамма-терапии с облучением большого объема тканей и костного мозга в течение длительного периода с подведением значительных доз, с другой - относительно благоприятным прогнозом [29; 41; 66].

В настоящее время в странах Западной Европы и США сочетанная химиолучевая терапия, в том числе с использованием режима гиперфракционирования, применяется все чаще вместо самостоятельной лучевой терапии, несмотря на увеличение количества осложнений. Возможно, такая терапия станет стандартом лечения больных неоперабельными формами ЗНО на ближайшее десятилетие [42], что неминуемо приведет к еще большему росту возникновения первично-множественных ЗНО.

В связи с вышеизложенным все исследования, направленные на решение проблемы выбора адекватных подходов к лечению и диспансерному наблюдению данной категории больных [25; 44], основанных на выявлении закономерностей развития вторых опухолей в зависимости от наличия факторов риска их развития и проведенной терапии предыдущей опухоли для повышения эффективности лечения и профилактики развития первично-множественных злокачественных новообразований, являются сегодня чрезвычайно актуальными.

Рецензенты:

Гладков О.А., д.м.н., профессор, заведующий отделением химиотерапии Челябинского окружного клинического онкологического диспансера, г. Челябинск.

Зотов П.Б., д.м.н., профессор, заведующий центром паллиативной помощи Тюменского областного онкологического диспансера, г. Тюмень.