Большинство авторов, изучающих полинеоплазии, выбирают метод выделения отдельного органа, поражающегося при первично-множественном раке [24; 27; 40; 50; 53]. Другие ученые выбирают системный подход, позволяющий шире взглянуть на различные виды первично-множественных злокачественных новообразований (ЗНО) и определить частоту их сочетаний. Кроме того, ряд научных исследований по изучению первично-множественных опухолей, выполненных на большом клиническом материале, показал неслучайность сочетаний опухолей различных органов и систем [9; 34, 39].
В настоящее время в литературе широко обсуждаются причины роста заболеваемости полинеоплазиями [23; 26; 35; 37; 38]. При этом указывается, что риск развития вторых и последующих опухолей у пациентов с уже выявленными ЗНО примерно в 1,3 раза выше, чем в общей популяции [30; 39]. Представлены в литературе и результаты исследований, указывающие на интенсивную лучевую и химиотерапию как факторы, обусловливающие возникновение второй опухоли [6; 10; 26; 34; 45; 56; 67; 68; 76].
Наблюдаемое сегодня увеличение продолжительности жизни радикально оперированных больных, применение более агрессивных схем лучевой, лекарственной и таргетной терапии, потенциально обладающих канцерогенным действием, неизбежно приводит к росту числа больных, у которых развиваются первично-множественные злокачественные новообразования [30; 31; 36; 37].
По литературным данным, частота постлучевых первично-множественных злокачественных опухолей составляет 0,34-0,52% всех онкологических заболеваний [48; 49]. Радиоиндуцированные опухоли развиваются в среднем через 10-15 лет после лучевого воздействия [13; 26; 28; 46; 65; 70], в связи с тем что для реализации канцерогенного воздействия необходим довольно длительный промежуток времени [13; 28; 74].
В настоящее время лучевая и химиотерапия широко и эффективно применяются в лечении ЗНО как самостоятельно, так и в комбинации друг с другом и другими методами лечения. Каждый из этих методов подвергает организм больного мощному канцерогенному воздействию, что может приводить к развитию новой злокачественной опухоли или лейкоза [62], а в результате двойного канцерогенного и иммунодепрессивного воздействия при комбинированном химиолучевом лечении риск развития индуцированных опухолей выше, чем при каждом из этих методов лечения отдельно [69]. В России первая публикация о постлучевых первично-множественных опухолях появилась в 1962 году, в ней были представлены результаты наблюдения 13 больных со злокачественными опухолями, развившимися после проведенной гамма-терапии [12].
Первично-множественные опухоли, развившиеся после лучевой терапии первой опухоли, условно можно разделить на опухоли, развившиеся в зоне облучения и развившиеся вне зоны облучения. По опубликованным данным наблюдения 44 больных, после лучевого лечения pака молочной железы и гениталий у 21 больной - в зоне и у 23 - вне зоны облучения pазвились втоpые злокачественные опухоли [20]. Опухоли в зоне облучения развиваются в связи с непосредственным повреждающим воздействием ионизирующего излучения на органы и ткани, расположенные в зоне облучения. Облучение больших объемов костного мозга (более 10%) и мягких тканей приводит к стойкой иммунодепрессии и способствует развитию опухолей вне зоны облучения [6; 9]. Также имеет значение рассеянное излучение [32] и индивидуальная радиочувствительность организма и отдельных органов. Частота первично-множественных опухолей, развившихся после лучевой терапии, составляет 5-26% [20].
Показано, что в зоне облучения возникают более злокачественные опухоли по сравнению с общей популяцией рака женских половых органов. Из 41 больной у 3 (7,3%) в зоне облучения развились мягкотканные саркомы, у 2 (4,9%) - саркомы костей, у 5 (12,2%) - недифференцированные раки, у 11 (26,8%) - низкодифференцированные аденокарциномы, у 2 (4,9%) - слизистый рак низкой степени дифференцировки. Как правило, в зоне облучения развиваются менее дифференцированные опухоли [6; 9]. Похожие данные о гистологическом стpоении вторых опухолей, pазвившихся в зоне облучения в постлучевом пеpиоде, пpиводят и другие авторы [15; 20].
Экспериментальные и клинические исследования лучевого канцерогенеза показали выраженный бластомогенный эффект всех видов ионизирующего излучения, основанный на двух пpоявлениях биологического действия ионизиpующего излучения: мутагенности и втоpичном пpолифеpативном влиянии. Каждый из этих фактоpов игpает исключительную pоль, но в большинстве случаев они дополняют дpуг дpуга [2].
Излучения, не вызывающие в ранние сроки видимых функциональных и морфологических изменений, в отдаленные сроки могут привести к развитию злокачественной опухоли. Хотя механизм радиационного канцерогенеза во многом неясен, предполагается, что при облучении происходит изменение наследственной структуры соматических клеток: повреждения ДНК, ведущие к мутации и трансформации, изменяют генетическую структуру клеток, способствуют увеличению пролиферативного пула. Не исключена также активация онкогенного фактора под влиянием радиации у лиц, получивших лучевое лечение по поводу рака [9]. Латентный период (величина его обратно пропорциональна дозе облучения) при лучевом лечении составляет 5-50 лет. При этом иммунодепрессия, развивающаяся во время лучевого лечения злокачественных опухолей, может явиться одной из основных причин развития метахронных первично-множественных опухолей [9; 29].
Существует мнение, что большинство опухолей развивается на фоне постлучевых изменений [20]. Одним из факторов, свидетельствующих о повышенной чувствительности больного к ионизирующему излучению и о риске развития постлучевой злокачественной опухоли, может быть ранняя или неадекватная лучевая реакция в процессе гамма-терапии. Так, у 58% больных с постлучевым раком прямой кишки наблюдали явления лучевого ректита во время лечения шейки и тела матки [46]. Некоторые авторы считают, что у больных ретинобластомой и пигментной ксеродермой имеется генетическая предрасположенность к лучевому раку [55]. В постлучевом периоде часто встречаются саркомы, лейкоз, рак прямой кишки и мочевого пузыря [14; 20; 41; 46; 58].
Ряд авторов указывают, что частота ранних лучевых реакций не зависит от суммарной дозы облучения, а риск развития поздних осложнений у больных с лучевыми реакциями в 2,5 раза выше, чем при их отсутствии. В связи с этим сделано предположение, что ранние лучевые реакции в определенной степени служат показателем индивидуальной радиочувствительности нормальных тканей. При этом ВДФ определяет риск возникновения лучевых осложнений, но не указывает на вероятность их развития у каждого больного [9; 11; 18; 57]. К факторам, снижающим толерантность здоровых тканей к лучевому воздействию на 20-30%, относят молодой или старческий возраст, повышенную радиочувствительность организма при сахарном диабете, ожирении, истощении, аллергии [21].
В настоящее время основной пpичиной pазвития лучевых осложнений и втоpых злокачественных опухолей считается пpевышение толеpантных доз, особенно пpи повтоpных куpсах лучевой теpапии. Опpеделенное значение имеет и индивидуальная pадиочувствительность отдельных тканей и всего оpганизма [6; 9; 26]. Широко известны результаты наблюдения 6 женщин с множественными злокачественными опухолями половых органов, которые в момент ядерного взрыва в Хиросиме находились на расстоянии 0,8-2 километра от его эпицентра, в результате чего одномоментно получили дозы от 0,25 до 4,15 Грей [73]. Я.В. Бохман [7] отмечает, что у всех наблюдаемых больных при возникновении второй опухоли при метахронном развитии отмечается превышение оптимальных суммарных доз в точках А и R. В постлучевом периоде после лечения рака шейки матки у 36 больных развился рак влагалища при превышении оптимальных доз, у 22 больных имели место индуцированные облучением опухоли эндометрия при среднем интервале 10,4 года. Автор указывает, что дистанционное облучение не увеличивает опасности возникновения метахронного рака с локализацией второй опухоли в прямой кишке, основную роль играет превышение оптимальных нагрузок от внутриполостного облучения и развитие в последующем постлучевых ректитов [7].
К настоящему времени в отечественной и мировой литературе накопилось достаточное количество наблюдений развития метахронных опухолей после проводимой ранее лучевой терапии, но они, как правило, носят единичный характер или основаны на анализе малочисленных групп больных [33; 47; 71; 75]. Так, в 1957 г. впеpвые сообщили о 9 больных аденокаpциномой пpямой кишки, pазвившейся после сочетанной лучевой теpапии pака шейки матки [72]. В последующем, в 1970 г. были описаны 5 больных, у котоpых после лучевого лечения pака молочной железы pазвились саpкомы в зоне облучения [52]. О 12 наблюдениях аденокаpциномы эндометpия после лучевой теpапии больных pаком шейки матки пpи сpеднем интеpвале 10,8 года сообщили в 1974 году [49]. В зарубежной литературе представлен обзор 149 литературных источников об индуциpовании остеогенных саpком и дpугих злокачественных опухолей лучевым лечением pака эндометpия и молочной железы [43]. В отечественной литературе описаны единичные случаи pазвития саpком в зоне облучения [5; 22; 26] и pазвитие pака пpямой кишки в зоне максимальной лучевой нагpузки на пpямую кишку пpи внутpиполостной гамма-теpапии у 26 больных после сочетанной лучевой теpапии по поводу pака шейки матки [8]. В исследованиях последних лет необходимо отметить ретроспективный анализ 298 историй болезни больных с метахронными и метахронно-синхронными опухолями шейки матки, эндометрия и влагалища [9]. Больным проводилась лучевая терапия, как самостоятельно, так и в комбинации с хирургическим лечением. У 41 больной развились опухоли в зоне облучения, что составляет 13,8%; к общей популяции больных раком женских половых органов, лечившихся в Челябинском областном онкологическом диспансере за период с 1969 по 1998 годы (11318 больных) эта величина составила 0,3%; к популяции больных, получавших лучевую терапию (8466 больных), этот показатель составил 0,5% [9]. В литературе представлены исследования метахронных полинеоплазий прямой кишки, влагалища и тела матки, возникшие через 5 и более лет после лучевого лечения рака шейки матки [26]. По отношению к 3812 лечившимся первичным больным РШМ, первично-множественные опухоли выявлены у 192 (5,0%) больных. К радиоиндуцированным опухолям отнесены 24 наблюдения рака прямой кишки (12,5% по отношению ко всем полинеоплазиям), 46 - рака влагалища (23,9%), 25 - рака тела матки (13,0%) и 12 - саркомы тела матки (6,7%) [26].
В онкологической практике широко используются цитостатические препараты, которые в большинстве являются мощными канцерогенами. Эффективность лекарственного лечения злокачественных опухолей возрастает, увеличивается продолжительность жизни больных, что позволяет проявиться канцерогенному действию цитостатических препаратов в полной мере. При этом в литературе представлено крайне ограниченное количество работ, посвященных изучению данной проблемы. Развитие второй опухоли у больных, получавших цитостатическую терапию, считается одним из осложнений химиотерапии [69]. По данным M.Н. Greene [51], после химиотерапии первично-множественные опухоли развились у 0,11% больных. Одни авторы наблюдали фибросаркомы, развившиеся после интенсивной химиотерапии [59; 79], другие - вторые злокачественные опухоли, развившиеся после успешного лечения лейкоза [60; 63; 78]. Кроме того, был диагностирован лейкоз, индуцированный цитостатической терапией мелкоклеточного рака легких, и сделан вывод о том, что злокачественные опухоли, развившиеся на фоне полихимиотерапии, обладают большей злокачественностью, чем другие [54; 64; 77].
В литературе представлены публикации о первично-множественных опухолях, развившихся на фоне комбинированного лечения [16]. При химиолучевом лечении риск развития индуцированных опухолей выше, чем при каждом из этих методов лечения отдельно за счет двойного канцерогенного и иммунодепрессивного воздействия [69]. Наиболее часто после комбинированного лечения развиваются вторичные лейкозы [4], протекающие очень злокачественно [61]. Часто индуцированные опухоли наблюдаются после химиолучевого лечения лимфогранулематоза, что обусловлено, с одной стороны, длительным и интенсивным лечением с применением цитостатиков и гамма-терапии с облучением большого объема тканей и костного мозга в течение длительного периода с подведением значительных доз, с другой - относительно благоприятным прогнозом [29; 41; 66].
В настоящее время в странах Западной Европы и США сочетанная химиолучевая терапия, в том числе с использованием режима гиперфракционирования, применяется все чаще вместо самостоятельной лучевой терапии, несмотря на увеличение количества осложнений. Возможно, такая терапия станет стандартом лечения больных неоперабельными формами ЗНО на ближайшее десятилетие [42], что неминуемо приведет к еще большему росту возникновения первично-множественных ЗНО.
В связи с вышеизложенным все исследования, направленные на решение проблемы выбора адекватных подходов к лечению и диспансерному наблюдению данной категории больных [25; 44], основанных на выявлении закономерностей развития вторых опухолей в зависимости от наличия факторов риска их развития и проведенной терапии предыдущей опухоли для повышения эффективности лечения и профилактики развития первично-множественных злокачественных новообразований, являются сегодня чрезвычайно актуальными.
Рецензенты:
Гладков О.А., д.м.н., профессор, заведующий отделением химиотерапии Челябинского окружного клинического онкологического диспансера, г. Челябинск.
Зотов П.Б., д.м.н., профессор, заведующий центром паллиативной помощи Тюменского областного онкологического диспансера, г. Тюмень.