Цель исследования - у женщин с КС в раннем периоде постменопаузы исследовать метаболические нарушения, ассоциированные с развитием атеросклероза, и оценить их динамику при лечении КС фитогормонами (экстрактом тритерпеновых гликозидов цимицифуги).
Материалы и методы исследования
В рандомизированное параллельное простое слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 84 женщины с КС типичного течения, который развился на фоне естественной постменопаузы длительностью до 5 лет. Критериями исключения были: экстрагенитальная патология средней или тяжелой степени тяжести; онкологические заболевания любой локализации; кровотечения из половых путей неясной этиологии; патология эндометрия. Ни одна из женщин с КС до участия в исследовании не принимала гормональные или негормональные препараты для коррекции климактерических расстройств. Женщины с КС после клинического обследования были рандомизированы на группу «препарат» (56 женщин) и группу «плацебо» (28 женщин). Женщины группы «препарат» принимали сухой этаноловый экстракт корневища цимицифуги (Cimicifuga racemosa L.), стандартизированный по содержанию тритерпеновых гликозидов (2,8 мг в 20 мг препарата Klimadynon, Бионорика, ФРГ) по 1 таблетке два раза в день. С целью выявления постменопаузальных метаболических изменений была сформирована группа из 28 женщин в пременопаузе, средний возраст которых был близким к возрасту женщин с КС. По этическим соображениям из-за отсутствия значимого клинического эффекта прием плацебо был прерван через 3 месяца. Женщины, составившие группу «плацебо», были исключены из исследования, в дальнейшем оставались под наблюдением и получали соответствующее лечение КС. Группы женщин, принявших участие в исследовании, были сопоставимы по репродуктивному анамнезу, наличию гинекологических и соматических заболеваний. Группа «препарат» и группа «плацебо» значимо не различались по возрасту наступления менопаузы, длительности постменопаузы, а также тяжести КС (табл. 1).
Таблица 1 - Клиническая характеристика групп женщин, принявших участие в исследовании (M±SD)
|
|
Группа «препарат» n=56 |
Группа «плацебо» n=28 |
Группа «пременопауза» n=28 |
|
Возраст, годы |
51,6 ± 2,3 |
52,0 ± 2,0 |
48,5 ± 1,6 р < 0,05 р1 < 0,05 |
|
Продолжительность постменопаузы, годы |
2,8 ± 0,4 |
3,0 ± 0,5 |
|
|
Возраст наступления менопаузы, годы |
48,7 ± 0,2 |
49,1 ± 0,2 |
|
|
Тяжесть КС (ММИ), баллы |
34,3 ± 7,0 |
34,0 ± 6,6 |
|
|
Распределение по степени тяжести КС, % легкая /средняя /тяжелая |
33,9 /51,8 /14,3 |
32,1 /53,6 /14,3 |
|
Значимость различий по сравнению с группой «препарат» - p, с группой «плацебо» - р1.
При включении в исследование, а затем через 3 и 6 месяцев лечения, через 3 месяца приема плацебо проводили динамический контроль клинических проявлений КС и гормонального статуса. У женщин группы «препарат» при включении в исследование и через 6 месяцев лечения оценивали показатели атерогенных нарушений липидного обмена, повреждения эндотелия, воспаления в сосудистой стенке и оксидативного стресса. Тяжесть КС оценивали по менопаузальному индексу Кupperman в модификации Е.В. Уваровой (ММИ) [3]. Концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е2) в крови измеряли иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Immulate 2000 (DPG, США); общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПВП), триглицериды - ферментативными методами с реагентами фирмы Human (ФРГ). Исследование уровня оксидативного стресса проводили измерением концентрации тиобарбитуратреактивных продуктов (ТБРП) в плазме крови по методу Владимирова Ю.М., Арчакова А.И. [1]. Уровень «высокочувствительного» С-реактивного белка, тромбоцитарно-эндотелиальной молекулы адгезии 1 типа (sPECAM-1) в сыворотке крови измеряли методом иммуноферментного анализа с реагентами и по протоколам Bender Medsystems (США) и Axis Shield Diagnostics Limited (Великобритания) соответственно.
Проведение исследования разрешено этическим комитетом ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ. Все пациентки дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ выполнен в программе Statistica v. 6.0 (StartSoft Inc., США). Распределение всех анализируемых в работе переменных соответствовало нормальному по l-критерию Колмогорова-Смирнова и хи-квадрат критерию. В связи с этим множественные парные сравнения выборочных средних проводили по критерию Ньюмена-Кейлса, сравнения средних значений независимых переменных - по критерию Стьюдента. Корреляции оценивали по критерию Спирмена (rs). Анализ таблиц сопряженности проводили с использованием точного критерия Фишера. Результаты представлены в виде выборочного среднего (М) с указанием стандартного отклонения (±SD). Для всех использованных статистических критериев принят критический уровень значимости р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты исследования показали, что в первые пять лет естественной постменопаузы КС клинически проявляется главным образом нейро-вегетативными (у 100% женщин) и психо-эмоциональными расстройствами (у 62 женщин, 74,8%). Наиболее частыми были жалобы женщин на приливы жара, потливость, а также нарушение сна, раздражительность и подавленное настроение, повышенную утомляемость.
Через 3 месяца лечения выявлено снижение суммарного ММИ на 34% (р<0,05), через 6 месяцев на 48% (р<0,01) на фоне отсутствия значимого снижения при приеме плацебо (на 15%, р>0,05). Наиболее выраженной была динамика таких симптомов, как приливы (уменьшение на 43% через 3 и на 54% через 6 месяцев лечения, р<0,001 для каждого периода лечения; в группе «плацебо» уменьшение на 12%, р>0,05), потливость (с 2,5±0,4 до 1,2±0,3 баллов, р<0,001), нарушения сна (с 2,2 ±0,5 до 1,0±0,4 баллов, р<0,001) и утомляемость (с 1,5±0,5 до 0,6±0,2 баллов, р<0,001). Не выявлено значимой динамики ММИ обменно-эндокринных расстройств (0,5±0,3 балла до лечения и 0,4±0,3 балла через 6 месяцев лечения), что может быть связано с относительно слабой выраженностью (менее 1 балла соответствует норме) и низкой распространенностью этих расстройств (у 12 (21,4%) женщин в группе «препарат», у 5 (17,9%) в группе «плацебо»).
Лечение приводило к уменьшению числа женщин с тяжелой и средней степенью тяжести КС с 66,1% (37 женщин) до 46,4% (26 женщин) через 3 месяца (p<0,05) и до 26,8% (15 женщин) через 6 месяцев лечения (p<0,001).
До лечения у женщин с КС как в группе «препарат», так и в группе «плацебо» выявлены характерные для постменопаузы повышенные уровни ФСГ (57,3±20,5 и 54,0±23,7 мМЕ/л соответственно) и ЛГ (20,1±4,6 и 19,4±5,1 мМЕ/л соответственно), и сниженные уровни эстрадиола (31,9±21,8 и 29,3±18,9 пг/мл соответственно) относительно диапазона нормы для периода пременопаузы. На протяжении исследования отмечалось широкое внутригрупповое варьирование уровней этих гормонов, возможно, в связи с этим не зарегистрировано их достоверных изменений.
У женщин с КС уровень общего холестерина до лечения (6,5±0,3 ммоль/л, р<0,05) был выше оптимального (менее 5,0 ммоль/л, Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов, 2007), который, по данным многочисленных многоцентровых исследований, ассоциируется с низким риском развития неблагоприятных коронарных событий; уровень ХС ЛПНП (4,6±1,4 ммоль/л) также был выше оптимальных пределов (менее 3,0 ммоль/л) и выше, чем в контрольной группе (2,9±1,0 ммоль/л, р<0,01). Через 6 месяцев лечения эти показатели атерогенных нарушений липидного обмена снижались (холестерин до 5,2±0,3 ммоль/л, р<0,05; ХС ЛПНП до 3,2±0,8, р<0,05). Концентрация триглицеридов и ХС ЛПВП, которые исходно находились в оптимальных пределах и не отличались от соответствующих значений у женщин в пременопаузе, не изменялись на фоне лечения.
Показатель активности атеросклеротического поражения артерий - концентрация в крови «высокочувствительного» С-реактивного белка, которая исходно в группе женщин с КС не отличалась от такового у женщин в пременопаузе (1,2±0,3 мг/л и 1,4±0,2 мг/л соответственно, р>0,05), не изменялась на фоне лечения в группе в среднем. Эти значения не превышали верхнего предела (1,8 мг/л) низкого риска острого инфаркта миокарда или мозгового инсульта. Однако выявлено снижение исходно повышенного уровня С-реактивного белка (от 3,4±0,4 до 1,9±0,2 мг/л, р<0,05) у 14 пациенток с КС, имеющих хронические заболевания системы кровообращения - артериальную гипертензию и/или ишемическую болезнь сердца.
Известно, что в патогенез атеросклероза вовлечен оксидативный стресс - повышенное накопление в тканях и крови активных форм кислорода, которые вызывают перекисное окисление компонентов липопротеидов, что в свою очередь ведет к повреждению эндотелия кровеносных сосудов окисленными липопротеидами, в основном ЛПНП и ЛПОНП [7]. В связи с этим у женщин с КС была оценена динамика маркера оксидативного стресса - концентрация в плазме крови ТБРП, основную часть которых составляет конечный продукт перекисного окисления липидов малоновый диальдегид. Уровень ТБРП у женщин с КС был выше, чем у пациенток контрольной группы (6,8±0,8 и 3,2±0,6 мкмоль/л соответственно, р<0,05), и положительно коррелировал с тяжестью КС (rs=0,28, p<0,05). Через 6 месяцев лечения снижалась концентрация ТБРП (до 4,4±0,7 мкмоль/л, р<0,05) с сохранением на более высоком уровне, чем у женщин в пременопаузе (р<0,05).
В группе женщин с КС по сравнению с группой «пременопауза» были повышены концентрации циркулирующих в плазме крови sPECAM-1 (8,1±0,2 нг/мл против 3,3±0,5 нг/мл, р<0,01). Повышение в крови концентрации этих молекул, которые экспрессируются на мембране эндотелиоцитов и участвуют в атерогенезе, опосредуя адгезию к сосудистой стенке тромбоцитов и лейкоцитов, рассматривают как индикатор повреждения эндотелия [6]. Через 6 месяцев лечения в крови женщин с КС снижалась концентрация sPECAM-1 (до 4,5±0,9 нг/мл, р< 0,05), однако не до уровня значений в группе женщин в пременопаузе (р<0,05).
Заключение
Таким образом, у женщин с КС уже в раннем периоде постменопаузы относительно пременопаузы имеется комплекс системных метаболических нарушений, ассоциированных с развитием атеросклероза: повышена концентрация общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне оксидативного стресса и увеличения концентрации в крови маркера повреждения эндотелия - тромбоцитарно-эндотелиальной молекулы адгезии I типа, повышения уровня показателя сосудистого воспаления - «высокочувствительного» С-реактивного белка. Коррекция клинических проявлений КС содержащим фитогормоны (тритерпеновые гликозиды) экстрактом цимицифуги сопровождается кардиопротективными метаболическими изменениями.
Рецензенты:
- Фадеева Н.И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г. Барнаул.
- Гурьева В.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г. Барнаул.