В связи с этим актуальной является проблема ранней диагностики пролиферативных заболеваний МЖ. Стандартные методы диагностики, УЗИ и рентгеномаммография, дополняя друг друга и обладая достаточно высокой информативностью, все же имеют свои недостатки и ограничения. Для рентгеномаммографии - это дозовая нагрузка, низкая чувствительность метода при рентгенологически плотных МЖ у молодых женщин [3; 4], для УЗИ - невозможность различать микрокальцинаты, являющиеся признаками малигнизации, трудности распознавания опухолей на фоне жировой ткани, низкая информативность при оценке диффузных изменений [5], для обоих методов - субъективность оценки рентгено- и сонограмм [3; 5].
В последние годы оценивается возможность проведения радионуклидной диагностики патологии МЖ. Таким методом является маммасцинтиграфия (маммаспектрометрия) на основе гамма-излучения 59Fe, разработанная учеными Российского научного центра рентгенорадиологии (РНЦРР) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ. Методика основана на использовании радиофармпрепарата (РФП) сульфата железа 59Fe, обладающего тропностью к опухолевым клеткам МЖ и избирательно накапливающегося в них в пределах 1% от введенного количества, с последующим измерением накопленной активности радионуклида на специальном двухканальном гамма-сцинтилляторе. Механизм аккумуляции препарата в пролиферирующей ткани определяется повышенной проницаемостью гистогематического барьера в опухоли, как правило, в сочетании с более высокой васкуляризацией, чем в нормальной ткани [6; 7].
Данные доказательной медицины, подтверждающие информативность маммасцинтиграфии, отсутствуют, однако имеющиеся научные публикации свидетельствуют о целесообразности продолжения исследований радионуклидных методов для дифференциальной диагностики различной патологии МЖ [6; 7].
Целью исследования явилось изучение информативности маммасцинтиграфии в диагностике пролиферативных процессов МЖ, а также в качестве метода контроля эффективности терапии диффузных форм ФКМ.
Материалы и методы. В исследование были включены 268 женщин в возрасте 20-80 лет. Обследованные были разделены на 3 группы: 1-я группа, контрольная, (107 человек) - практически здоровые женщины; 2-я группа (131 человек) - пациентки с различными заболеваниями МЖ, в том числе 16 женщин с РМЖ; 3-я группа (30 человек) - женщины с гиперпластическими процессами матки (миома матки, эндометриоз) без клинических и УЗ-проявлений патологии МЖ.
В комплекс обследования входили: консультация маммолога и гинеколога, УЗИ молочных желез, рентгеномаммография, маммасцинтиграфия. Женщинам репродуктивного возраста с сохраненной менструальной функцией обследование проводилось в первую фазу цикла (на 4-10-й дни). Для верификации диагноза у ряда пациенток с ФКМ и РМЖ использовались цитологическое и гистологическое исследования; маммасцинтиграфия выполнялась накануне операции.
Маммасцинтиграфия проводилась на двухканальной гамма-спектрометрической установке УГС 2-«ЭНИН» (ЗАО «Энергомонтаж Интернешнл», г. Москва) через 24-36 часов после приема таблетки РФП сульфата железа 59Fe, активностью 29 кБк, при первичном обследовании и в динамике лечения. Результаты измерения обрабатывались специальной компьютерной программой, входящей в состав установки, и представлялись в виде спектрограмм с указанием величины накопленной активности РФП в левой и правой МЖ.
Пациенткам с доброкачественными заболеваниями МЖ УЗИ и маммасцинтиграфия выполнялись неоднократно в динамике проводимой терапии индол-3-карбинолом, который был назначен 65 женщинам в суточной дозе 400 мг в течение 3-6 мес. Индол-3-карбинол представляет собой фитонутриент, проявляющий антипролиферативное действие за счет способности блокировать эстрогензависимые, цитокиновые и опосредованные факторами роста сигнальные каскады, запускающие процессы пролиферации, в частности в тканях МЖ, а также индуцировать апоптоз путем регуляции баланса про- и антиапоптотических факторов [7; 8; 9].
Результаты и обсуждение. Средний возраст женщин 1-й группы составил 36,1±1,9 лет, 2-й группы - 45,3±2,6 лет, 3-й группы - 41,7±1,5 лет. У женщин контрольной группы отсутствовали клинические и инструментальные признаки заболеваний МЖ и половых органов. Средние показатели маммасцинтиграфии в 1-й группе составили 430,5±13,7. При этом среднее накопление РФП в левой и правой МЖ было симметричным и составило 425,9±14,9 и 434,9±14,6 соответственно. Полученные параметры маммасцинтиграфии были расценены как нормальная фиксация радионуклида и в дальнейшем принимались в качестве эталонных значений для сравнения с показателями, выявляемыми при различной патологии МЖ. Интервалы нормофиксации РФП рассчитывались в пределах 2-х стандартных отклонений от средней величины (М±2σ) и составили от 146 до 715.
По данным рентгеномаммографии и/или УЗИ у женщин с заболеваниями МЖ наиболее часто диагностировалась мастопатия с преобладанием кистозного компонента (38,9%), фиброзная и смешанная формы выявлялись с одинаковой частотой - в 16,1% случаев, доля ФКМ с преобладанием железистого компонента составила 9,1%, фиброаденомы обнаружены у 5 пациенток (3,8%). У 16 человек (12,2%) был выявлен РМЖ 1-4 степени. У 5 женщин (3,8%) при наличии клинических симптомов отсутствовали УЗ-признаки патологии МЖ.
У женщин 2-й группы были получены различные параметры накопления РФП в МЖ: нормофиксация (от 146 до 715), выраженная (интенсивная) гиперфиксация радионуклида, превышающая верхнюю границу нормы в 2 раза и более (выше 1430), и умеренное (слабоинтенсивное) накопление РФП (от 715 до 1430).
При различных формах ФКМ интенсивность накопления радионуклида в МЖ была разной. При ФКМ с преобладанием кистозного или фиброзного компонента, а также при фиброаденомах наиболее часто определялась нормальная или слабоинтенсивная фиксация РФП, случаи же интенсивного накопления 59Fe были единичными (рис. 1). Средние величины накопления РФП при указанной патологии составили 811±60 (95%-й доверительный интервал (ДИ) 691-930) и 660±39 (95%-й ДИ 583-737) в левой и правой МЖ соответственно, превышая показатели нормофиксации в 1,5-2 раза (p<0,05). Следует отметить, что у трети пациенток с кистозной формой ФКМ наблюдалась патологическая асимметрия гиперфиксации РФП, которая в некоторых случаях (17,6%) не совпадала с данными УЗИ о локализации кист. Так, при двусторонней локализации мелких кист наблюдалась умеренная асимметричная гиперфиксация РФП в одной железе (9,8%), либо при наличии кист в одной железе интенсивное накопление 59Fe отмечалось в другой (7,8%). В целом следует отметить, что интенсивность фиксации РФП в молочных железах при кистозной форме мастопатии не зависела от размера и количества кист (p>0,05).
Рис. 1. Структура показателей маммасцинтиграфии при различной патологии МЖ: 1 - кистозная форма ФКМ; 2 - фиброзная форма ФКМ и фиброаденомы; 3 - железистая форма ФКМ; 4 - смешанная форма ФКМ; 5 - МЖ с локализацией рака; 6 - противоположная МЖ
При железистой и смешанной формах ФКМ, напротив, преобладал вариант выраженной гиперфиксации, случаи нормального накопления РФП встречались редко (рис. 1). Средние показатели фиксации радионуклида составили 1528±141 (95%-й ДИ 1241-1815) и 1296±98 (95%-й ДИ 1097-1496) в левой и правой МЖ соответственно, что выше, чем в норме в 3-3,5 раза (p<0,0001).
При РМЖ параметры маммасцинтиграфии варьировались от нормальной до выраженной фиксации 59Fe. У 5 женщин (12,5%) в железе с локализацией рака распределение радиоизотопа было нормальным, в остальных случаях отмечалась гиперфиксация препарата (рис. 1). Заслуживает внимания тот факт, что средние величины фиксации РФП в железе с локализацией рака оказались самыми высокими - 1986±322 (95%-й ДИ 1295-2676), превышая нормальные показатели в 4,5 раза (p<0,0001).
Однако следует отметить, что четкой зависимости интенсивности накопления РФП от размера раковой опухоли и, соответственно, стадии злокачественного процесса, а также патоморфологического варианта РМЖ выявлено не было. У пациенток с негативными показателями маммасцинтиграфии рак развился на фоне выраженных кистозно-фиброзных изменений, отека, воспаления или лимфостаза в тканях МЖ, либо, в частном случае, очаги атипичной пролиферации возникли в кисте, что могло стать причиной ложноотрицательных результатов.
Во второй МЖ фиксация препарата в большинстве случаев (62,5%) была нормальной или слабоинтенсивной (рис. 1). Однако средний уровень накопления радионуклида составил 1509±274 (95%-й ДИ 925-2091), что ниже, чем в железе с локализацией рака, однако достоверных различий не выявлено (p>0,05). Указанная величина сопоставима с таковой при железистой и смешанной формах ФКМ, что указывает на наличие гиперпластических процессов во второй железе, которая при РМЖ, как правило, нездорова. Это подтверждается данными обследования: более чем у половины женщин с РМЖ (53,6%) при проведении рентгеномаммографии и УЗИ выявлялись различные структурные изменения противоположной МЖ, трактуемые как мастопатия.
У 5 женщин с клинически выраженной мастопатией при отсутствии УЗ-признаков патологии МЖ, а также у 16,7% пациенток с гиперпластическими процессами матки без клинических и инструментальных проявлений ФКМ наблюдалась гиперфиксация РФП. У остальных 76,7% женщин 3-й группы отмечалось нормальное накопление 59Fe. На ранних стадиях развития патологии МЖ участки гиперплазии эпителия могут не иметь четких рентгенологических и/или сонографических критериев оценки, что вызывает затруднения диагностики. Следовательно, в подобных случаях, в частности у женщин с сопутствующими гинекологическими заболеваниями, позитивная маммасцинтиграфия может указывать на возникновение процессов пролиферации в МЖ.
Согласно полученным результатам общая чувствительность метода маммасцинтиграфии в диагностике патологии МЖ составила 69,05%. При кистозной, фиброзной формах мастопатии и фиброаденомах чувствительность метода низкая - 57,1%, тогда как при железистой, смешанной ФКМ она достигает 87,9%, при РМЖ - 68,8% (табл. 1).
Таблица 1 - Диагностические характеристики метода маммасцинтиграфии на основе гамма-излучения 59Fe
|
Критерий |
Величина, % |
|
Чувствительность: общая; при кистозной и фиброзной формах ФКМ, фиброаденомах; при железистой и смешанной формах ФКМ; при РМЖ |
69,05
57,1 87,9 68,8 |
|
Специфичность |
91,5 |
|
Прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) |
87,9 |
|
Прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) |
76,9 |
ПЦПР маммасцинтиграфии составила 87,9%. Иными словами, вероятность наличия заболевания, а именно пролиферативных процессов в МЖ, при положительной маммасцинтиграфии приближается к 90%.
Учитывая, что при РМЖ и пролиферативных вариантах диффузной ФКМ (железистой и смешанной формах) преобладает интенсивное накопление РФП и средний показатель фиксации значительно превышает таковой при кистозной и фиброзной ФКМ, можно сделать вывод, что радиоизотоп 59Fe проявляет тропность именно к гиперплазированному железистому эпителию МЖ. Чем выше уровень накопленной активности РФП, тем выше гиперпластическая активность железистой ткани в МЖ. В кистах и соединительнотканных структурах стромы МЖ радионуклид, предположительно, не накапливается по причине наличия капсулы и плотности фиброзных образований. Случаи же гиперфиксации, вероятно, вызваны пролиферацией железистого компонента на фоне преобладания кистозной или фиброзной перестройки МЖ при указанных формах ФКМ. Неравномерное накопление РФП может свидетельствовать о том, что в МЖ с более интенсивной фиксацией 59Fe активность пролиферации железистых структур выше, чем во второй железе с меньшим накоплением препарата. С этих позиций можно объяснить и несоответствие гиперфиксации препарата и локализации кист у части пациенток с кистозной формой ФКМ. Кроме того, этот феномен может быть связан с неточной интерпретацией сонограмм и маммограмм вследствие затруднений оценки структуры МЖ при проведении обследования, обусловленных полиморфизмом патологических изменений. Заслуживает внимания тот факт, что на ранних стадиях развития заболеваний МЖ, ввиду невысокой информативности УЗИ и рентгеномаммографии, маммасцинтиграфия может служить реальным подспорьем стандартным методам диагностики в выявлении пролиферативных процессов железистого эпителия.
Необходимо обратить особое внимание на результаты, полученные у больных РМЖ. Показано, что более чем у половины больных РМЖ развился на фоне мастопатии, что совпадает с литературными данными: на основании гистологических исследований операционного материала установлено, что РМЖ сочетается с ФКМ в 46% случаев [10]. Следовательно, высокий уровень накопления радионуклида во второй МЖ свидетельствует о наличии в ней гиперпластических процессов, в частности железистой или смешанной формы мастопатии.
Следует отметить, что относительно невысокая чувствительность маммасцинтиграфии при РМЖ, а также отсутствие достоверной разницы между средними цифрами фиксации РФП при раке и пролиферативных формах мастопатии связаны, вероятно, с тем, что объем непосредственно раковой ткани невелик по сравнению с окружающим гиперплазированным железистым компонентом МЖ, который также накапливает 59Fe. Поэтому величина гиперфиксации РФП не позволяет однозначно подтвердить злокачественный характер процесса в МЖ, однако делает это предположение более вероятным.
Заслуживает внимания тот факт, что специфичность теста маммасцинтиграфии, т.е. способность подтверждать отсутствие болезни в популяции, составила 91,5%. При этом ПЦОР, т.е. вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста, несколько ниже - 76,9%. Эти диагностические критерии маммасцинтиграфии свидетельствуют о том, что нормальное или слабоинтенсивное распределение радионуклида в МЖ указывает на вероятное отсутствие или низкую активность пролиферирующей ткани в них.
Таким образом, сравнительная оценка информативности рентгеномаммографии, УЗИ и маммасцинтиграфии показала, что эти методы не являются конкурирующими, а должны использоваться совместно в комплексной диагностике пролиферативных вариантов патологии МЖ.
Другим важным аспектом следует рассматривать использование маммасцинтиграфии для контроля эффективности терапии диффузных форм мастопатии. Как указывалось, 65 пациенток с доброкачественными заболеваниями МЖ в течение 3-6 мес. получали лечение препаратами индол-3-карбинола. При первичном обследовании эти женщины предъявляли жалобы на постоянные или усиливающиеся в предменструальный период боли (77,1%), наличие болезненных уплотнений в одной или обеих МЖ (20%), выделения из сосков серозного характера или галакторею (14,3%). По данным обследования были выявлены следующие формы диффузной ФКМ: кистозная - у 29 женщин (44,6%), фиброзная - у 12 (18,5%), железистая - у 6 (9,2%), смешанная - у 8 (12,3%). Фиброаденомы были обнаружены в 5 случаях (7,7%). У 5 пациенток при наличии жалоб отсутствовали ультразвуковые признаки патологии МЖ. Длительность приема индол-3-карбинола у 26 женщин (40%) составила 3 мес., у 39 пациенток (60%) - 6 мес.
Более половины женщин с ФКМ (53,8%) отметили уменьшение болевого симптома уже через 1-1,5 мес. приема индол-3-карбинола, полное исчезновение клинических симптомов мастопатии отмечалось у большинства женщин (78,5%) к концу 3-го месяца терапии. Только у 5 пациенток (7,7%) клинический эффект от препарата отсутствовал в течение 3-х месяцев его приема, в связи с чем они прекратили лечение.
Наряду с клиническим улучшением в процессе терапии изменялась и структура молочных желез. Так, при ФКМ с преобладанием кистозного компонента было отмечено уменьшение среднего диаметра и количества кист, по данным УЗИ. Через 3 месяца лечения средний размер кист уменьшился от исходного 9,5±0,6 мм до 7,7±0,8 мм, через полгода - до 7,2±1,2 мм (t=4,1, p=0,002 и t=5,9, p=0,001 соответственно). У трети женщин через 3-6 месяцев терапии, по данным сонографии, наблюдалось исчезновение единичных мелких кист размерами 3-9 мм. В целом у женщин с кистозной формой ФКМ в динамике лечения было отмечено уменьшение количества кист по сравнению с исходным уровнем (критерий Вилкоксона W=2,07, p=0,04). При ФКМ с преобладанием фиброзного компонента, а также при фиброаденомах сонографическая и рентгенологическая структура МЖ до и после лечения осталась практически неизменной. Рентгенологическая картина МЖ пациенток с железистой и смешанной формами ФКМ через 3 мес. терапии в целом мало изменилась. Однако у большинства женщин, принимавших индол-3-карбинол в течение полугода (69,2%), при контрольной рентгеномаммографии было отмечено уменьшение плотности железистой ткани (χ2=10,91, p=0,001).
Динамика показателей маммасцинтиграфии в процессе лечения соответствовала улучшению клинической картины ФКМ и структурным изменениям МЖ (рис. 2).
Рис. 2. Структура показателей маммасцинтиграфии у женщин с ФКМ в динамике лечения индол-3-карбинолом: штриховка - при сравнении с исходными величинами различия достоверны: курсив - p<0,05, подчеркивание - p<0,001
Через 3 месяца терапии частота нормофиксации 59Fe увеличилась в 1,8 раза (p=0,008), при этом частота гиперфиксации препарата снизилась на треть (p>0,05). Через полгода у большинства женщин отмечалось нормальное распределение РФП (p=0,0007), умеренная гиперфиксация наблюдалась у 5 пациенток с железистой или смешанной формами ФКМ (p=0,002), интенсивное накопление - у 3 женщин с ФКМ с преобладанием железистого компонента (p=0,04).
Таким образом, полученные данные, безусловно, демонстрируют информативность метода маммасцинтиграфии в диагностике пролиферативных процессов МЖ, особенно на ранних стадиях развития заболевания, а также в качестве метода контроля эффективности лечения. Однако интенсивное накопление РФП в МЖ не позволяет полностью подтвердить злокачественный характер образования, хотя и делает это предположение более вероятным, что в дальнейшем требует углубленного комплексного обследования пациенток для установления диагноза с использованием рентгенологического, ультразвукового и патоморфологического методов диагностики. Поэтому маммасцинтиграфию целесообразнее рассматривать в качестве дополнительного метода диагностики патологии МЖ на этапе первичного обследования и в процессе терапии. Это позволит формировать группы риска женщин, нуждающихся в тщательном обследовании, динамическом наблюдении и/или профилактическом лечении.
Рецензенты:
- Шастун С.А., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии медицинского факультета РУДН, г. Москва.
- Радыш И.В., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии медицинского факультета РУДН, г. Москва.
Работа получена 05.09.2011