Актуальность. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности [1; 2]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, на долю ССЗ приходится 52–55% всех случаев смерти. В России примерно 31 млн человек страдает заболеваниями сердечно-сосудистой системы [3]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - частое осложнение большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Для оценки риска развития того или иного сердечно-сосудистого заболевания используется концепция факторов риска [2; 4]. Одним из таких факторов риска является гипотиреоз - достаточно распространенное эндокринное заболевание, оказывающее влияние на всю сердечно-сосудистую систему [5-7].
Частота встречаемости клинически выраженного первичного гипотиреоза среди населения достигает 0,2–2,0%, субклинической формы гипотиреоза (СГ) – не более 10% среди женщин и не превышает 3% среди мужчин. Манифестная форма характеризуется повышением концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови наряду со снижением уровня свободного тироксина (Т4) [8; 9]. Субклиническая форма проявляется ростом концентрации ТТГ на фоне сохранения нормальных значений Т4. На сегодняшний день накоплено значительное количество сведений, подтверждающих негативное воздействие клинически выраженного гипотиреоза на сердце и сосудистую систему [7; 10]. Тем не менее роль СГ в развитии и прогрессировании ССЗ остается малоизученной. При этом даже минимальные нарушения функции щитовидной железы способны приводить к формированию неблагоприятных метаболических и функциональных последствий, включая кардиоваскулярные осложнения [11-13]. Логично предположить положительный эффект устранения гипотиреоза на субклинической стадии заболевания у больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [11; 14]. Однако вопрос о необходимости назначения заместительной терапии левотироксином у этой категории пациентов до настоящего времени остается открытым, особенно если уровень ТТГ не превышает 10 мЕд/л [8].
Цель исследования: исследовать распространенность СГ у больных с ХСН и клинико-лабораторные и функциональные ассоциации у пациентов с СГ.
Материалы и методы исследования. Обследовано 175 больных с ХСН разного функционального класса (ФК), находившихся на лечении в кардиологическом отделении ГАУЗ ЯО «Клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.В. Соловьева» по поводу различных ССЗ и нарастания проявлений ХСН. У 68 пациентов (38,9%) диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС): стенокардия напряжения ФК 2-3, у 33 человек (18,9%) – постинфарктный кардиосклероз, у 11 (6,3%) госпитализированных выявлена тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), у 153 больных (87,4%) – гипертоническая болезнь (ГБ), у 42 человек (24%) - кардиомиопатия, у 120 пациентов (68,6%) - нарушения ритма и проводимости по типу фибрилляции/трепетания предсердий, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, АВ-блокады 1-2 степени, у 51 обследованного (29,1%) диагностирован сахарный диабет 2 типа (СД 2). 1 ФК ХСН установлен у 43 человек (24,6%), 2 ФК диагностирован у 84 (48%) пациентов, 3 ФК - у 41 (23,4%) обследованного и 4 ФК у 7 (4%) пациентов. Средний возраст обследованных больных 64,3±15,6 года, среди них 78 мужчин и 97 женщин.
Всем больным, включенным в исследование, проведено клиническое обследование, тест 6-минутной ходьбы для оценки ФК ХСН, определены антропометрические данные (рост, вес, индекс массы тела), сбор анамнеза с учетом наличия, длительности и тяжести имеющихся соматических заболеваний.
У всех больных проводили общий анализ крови с определением эритроцитарных индексов (анализатор Sysmex XN-9000, Япония).
Общепринятыми методами определяли в крови концентрацию холестерина, показателей липидного спектра, глюкозы, гликированного гемоглобина, креатинкиназы, МВ изофермента креатинкиназы (МВ-КФК), мозгового натрийуретического пептида (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP), сывороточного железа, ТТГ, Т3, Т4, креатинина, общего белка, показателей коагулограммы (анализаторы Cobas b221 и ион-селективный блок Cobas 8000, Sysmex CS-5100, Япония).
Всем больным проводили эхокардиографию на аппарате Philips Affiniti 50 (США) в одномерном, двухмерном и доплеровском режимах (импульсно-волновом, постоянно-волновом и тканевом) в стандартных позициях по общепринятой методике с определением размеров и объемов желудочков и предсердий, скорости регургитации на клапанах, трансмитральных диастолических потоков. У всех больных регистрировали ЭКГ (электрокардиограф «Альтон-06», Россия), выполнено суточное мониторирование ЭКГ (СКМ ЭКГ) на аппарате «Миокард-холтер» (Россия).
Субклинический гипотиреоз (СГ) устанавливали в соответствии с национальными клиническими рекомендациями: повышенный уровень ТТГ (более 4,0 мЕд/л) при уровне свободного Т4 в пределах референсного интервала [8]. СГ диагностирован у 34 пациентов, из которых 21 женщина (61,8%) и 13 мужчин (38,2%). Эутиреоидная группа включала 141 пациента, из которых 76 женщин (53,9%) и 65 мужчин (46,1%).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Statistica 12.0 (StatSoft. Inc., USA). Нормальность распределения оценивали тестом Шапиро - Уилка. При нормальном распределении для сравнения средних значений двух выборок использовали t-критерий Стьюдента, данные представлены в виде среднего (М) и стандартного отклонения (SD). При распределении, отличном от нормального, для сравнения результатов в двух группах применяли U-тест Манна - Уитни, данные представлены в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го перцентилей. Для оценки качественных данных использовался критерий ꭓ2, критерий ꭓ2 с поправкой Йейтса, точный критерий Фишера. Взаимосвязь признаков оценивалась с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Статистическую значимость различий определяли при p <0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Проведенное исследование показало, что СГ выявлен у 19,4% больных с ХСН, проходивших лечение в кардиологическом отделении. В таблице 1 представлена распространенность коморбидной патологии у лиц с ХСН при наличии гипотиреоза и без него. Как видно, у лиц с СГ статистически значимо чаще, чем у пациентов с нормальным уровнем ТТГ, диагностировался 3 ФК ХСН. В группе с эутиреозом чаще выявлялся 1-2 ФК ХСН.
Таблица 1
Распространенность коморбидной патологии в группах больных с ХСН с наличием и отсутствием гипотиреоза
|
Заболевание |
Эутиреоз, n=141, % |
Гипотиреоз, n=34, % |
р |
|
ИБС: стенокардия напряжения |
34,8 |
55,9 |
0,021 |
|
ПИКС |
16,3 |
26,5 |
0,074 |
|
ТЭЛА |
5,7 |
14,7 |
0,075 |
|
ОНМК в анамнезе |
4,96 |
17,6 |
0,092 |
|
ХСН 1-2 ФК (по NYHA) |
76,6 |
55,9 |
0,015 |
|
ХСН 3 ФК |
19,9 |
38,2 |
0,023 |
|
ХСН 4 ФК |
5,9 |
3,5 |
0,327 |
|
Гипертоническая болезнь |
85,8 |
94,1 |
0,418 |
|
Нарушения ритма сердца |
69,5 |
64,7 |
0,742 |
|
СД 2 типа |
28,4 |
32,4 |
0,672 |
|
Кардиомиопатии |
23,4 |
26,5 |
0,891 |
|
Примечание: ИБС – ишемическая болезнь сердца, ПИКС – постинфарктный кардиосклероз, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ФК – функциональный класс, n - число больных в %, NYHA - New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация сердца) Источник: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования. |
|||
Кроме того, у обследованных с субклиническим гипотиреозом, по сравнению с эутиреоидной группой, статистически значимо выше частота встречаемости стенокардии напряжения, а также имеется тенденция к более частому возникновению инфаркта миокарда, ОНМК и ТЭЛА.
При сравнении показателей эхокардиографии в исследованных группах (табл. 2) установлено, что у лиц с гипотиреозом статистически значимо чаще, чем у больных с нормальным уровнем ТТГ, определяется уплотнение корня аорты, створок аортального клапана (АК) и расширение правого предсердия (ПП). Кроме того, в группе с субклиническим гипотиреозом, по сравнению с эутиреоидной группой, статистически значимо выше систолическое давление в легочной артерии, а также выявлена тенденция к расширению левого предсердия и увеличению индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).
Таблица 2
Эхокардиографические показатели в группах больных с ХСН с наличием и отсутствием гипотиреоза
|
Параметр |
Гипотиреоз (n=34) |
Эутиреоз (n=141) |
р |
|
Уплотнение корня Ао, % |
88,2 |
70,2 |
0,042 |
|
Уплотнение створок АК, % |
85,3 |
66,7 |
0,021 |
|
Левое предсердие, мм |
45,18±7,5 |
40,1±7,8 |
0,09 |
|
Правое предсердие (расширено, >18 см2), % |
47,1 |
26,9 |
0,044 |
|
Правый желудочек, мм |
30,9±5,2 |
31,06±5,3 |
0,916 |
|
Левый желудочек (расширен), % |
8,8 |
10,6 |
0,761 |
|
МЖП, мм |
10,4±2,2 |
10,1±2,08 |
0,484 |
|
ЗСЛЖ, мм |
9,3±1,8 |
9,1±1,6 |
0,634 |
|
ИММЛЖ, г/м2 |
109,22±27,8 |
103,07±25,7 |
0,08 |
|
КДР, мм |
50,9±6,4 |
51,6±5,1 |
0,539 |
|
КСР, мм |
35,09±7,1 |
34,9±7,6 |
0,889 |
|
КДО, мл |
111,48±36,9 |
116,0±37,7 |
0,562 |
|
КСО, мл |
49,39±20,7 |
51,4±30,1 |
0,735 |
|
УО, мл |
63,8±22,9 |
67,01±19,0 |
0,451 |
|
ФВ по Симпсону, % |
56,4±11,8 |
57,8±11,06 |
0,553 |
|
СДЛА, мм рт. ст. |
40,9±13,2 |
31,0±14,6 |
0,042 |
|
Примечание: Ао – аорта, АК – аортальный клапан, МЖП – межжелудочковая перегородка, ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка, ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка, КДР – конечный диастолический размер, КСР – конечный систолический размер, КДО – конечный диастолический объем, КСО – конечный систолический объем, УО – ударный объем, ФВ – фракция выброса, СДЛА – систолическое давление в легочной артерии, n - число больных, данные представлены в виде М±SD. Источник: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования. |
|||
По данным СКМ ЭКГ у 3,3% обследованных с СГ выявлено удлинение интервала QT более 0,5 сек., что статистически значимо выше по сравнению с лицами с нормальным значением ТТГ, среди которых удлинение интервала QT выявлено только у 2,1% (р<0,05).
Сопоставление лабораторных данных в исследованных группах больных (табл. 3) показало, что в группе с гипотиреозом статистически значимо выше уровень Д–димера, креатинина и имеется тенденция к повышению уровня креатинфосфокиназы по сравнению с больными с эутиреозом.
Таблица 3
Лабораторные показатели в группах больных с ХСН с наличием и отсутствием субклинического гипотиреоза
|
Параметр |
Гипотиреоз (n=34) |
Эутиреоз (n=141) |
р |
|
Холестерин, ммоль/л |
4,76±2,3 |
4,54±1,3 |
0,467 |
|
ЛПНП, ммоль/л |
2,7±2,2 |
2,6±1,1 |
0,554 |
|
ЛПВП, ммоль/л |
1,29±0,3 |
1,3±0,5 |
0,952 |
|
Триглицериды, ммоль/л |
1,59±0,89 |
1,53±0,9 |
0,766 |
|
Индекс атерогенности |
3,11±1,9 |
2,77±1,4 |
0,309 |
|
Глюкоза, ммоль/л |
5,7±1,2 |
6,0±1,5 |
0,299 |
|
Гликированый гемоглобин, % |
6,0±0,84 |
6,4±1,2 |
0,316 |
|
NT-proBNP, пг/мл |
372,5 [96,0;887,5] |
223,0 [38,0;662,0] |
0,575 |
|
Креатинкиназа, Е/л |
85,0 [52,0;150,0] |
77,0 [53,0;122,0] |
0,073 |
|
МВ КФК, Е/л |
13,9±4,9 |
12,9±6,3 |
0,455 |
|
ПТВ, % |
80,7±17,6 |
79,1±15,9 |
0,623 |
|
МНО |
1,12±0,13 |
1,13±0,2 |
0,803 |
|
АЧТВ, сек. |
26,6±3,3 |
25,4±3,5 |
0,204 |
|
Фибриноген, г/л |
3,4±1,14 |
3,3±1,02 |
0,632 |
|
Д-димер, мкг/мл |
0,7 [0,4;6,9] |
0,4 [0,2;1,3] |
0,044 |
|
Железо, мкмоль/л |
10,6±7,3 |
12,4±6,9 |
0,609 |
|
Общий белок, г/л |
65,2±6,8 |
66,6±9,3 |
0,430 |
|
Креатинин, мкмоль/л |
89,0 [77,0;108,0] |
76,0 [64,5;91,5] |
0,013 |
|
Лейкоциты,109/л |
7,2 [6,4;9,0] |
6,9 [5,8;8,3] |
0,357 |
|
Эритроциты, 1012/л |
4,7 [4,4;5,0] |
4,7 [4,3;5,1] |
0,633 |
|
Гемоглобин, г/л |
140,0 [126,0;149,0] |
138,5 [128,0;152,0] |
0,824 |
|
Гематокрит, % |
42,4 [39,1;44,4] |
41,7 [38,5;45,4] |
0,967 |
|
MCV, фл |
90,6 [86,1;94,3] |
89,4 [86,3;93,2] |
0,524 |
|
MCH, пг |
29,8 [27,5;31,5] |
29,9 [28,6;31,5] |
0,346 |
|
MCHC, г/дл |
32,8 [32,2;33,9] |
33,4 [32,6;34,2] |
0,728 |
|
MPV, фл |
10,5 [9,8;11,2] |
10,4 [9,9;11,2] |
0,583 |
|
Тромбоциты, 109/л |
234,0 [190,0;288,0] |
235,0 [194,0;278,0] |
0,704 |
|
Примечание: ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП – липопротеиды высокой плотности, МВ – МВ изофермент креатинкиназы, ПТВ – протромбиновое время, МНО – международное нормализационное отношение, АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время, MCV - mean cell volume (средний объем эритроцита), MCH - Mean Corpuscular Hemoglobin (среднее содержание гемоглобина в эритроците), MCHC - meancorpuscularhemoglobinconcentration (средняя концентрация гемоглобина в эритроците), MPV - Mean Platelet Volume (средний объем тромбоцита), NT-proBNP - N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (мозговой натриуретический гормон), n - число больных, данные представлены в виде М±SD. Источник: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования. |
|||
При проведении корреляционного анализа были выявлены статистически значимые верные положительные корреляции большой силы между содержанием в крови ТТГ и уровнем креатинина (0,95), Д-димера (0,98), АЧТВ (0,96), средней силы - с уровнем общего ХС (0,32), триглицеридов (0,52), числом лейкоцитов в крови (0,33). Помимо этого, установлены отрицательные корреляционные связи концентрации ТТГ в крови с уровнем общего белка (-0,68) и ЛПВП (-0,37).
Полученные данные позволяют говорить об отрицательной роли субклинического гипотиреоза у больных с ХСН, о чем свидетельствуют большая частота встречаемости у таких больных стенокардии напряжения, более высокого ФК ХСН и тенденция к большей частоте заболеваемости ИМ, ТЭЛА, ОНМК. Схожие данные получены и другими исследователями [2; 6; 15].
Статистически значимых различий уровня холестерина, липидного спектра в сравниваемых группах не установлено, что, вероятно, может быть обусловлено тем, что все обследованные пациенты принимали статины. Вместе с тем более высокая заболеваемость ИБС, ИМ в группе с гипотиреозом, установленные положительные корреляции концентрации в крови ТТГ с уровнем холестерина, триглицеридов и отрицательная корреляция с уровнем ЛПВП позволяют предполагать влияние субклинического гипотиреоза на липидный спектр и развитие коронарного атеросклероза. На сегодняшний день накоплено значительное количество информации осущественной роли гипотиреоза в развитии ИБС, что в первую очередь обусловлено нарушением липидного обмена при гипотиреозе [13-15]. Трийодтиронин стимулирует синтез ГМГ-КоА-редуктазы, контролирует функционирование рецепторов ЛПНП, модулирует активность генов, управляет превращением холестерина в желчные кислоты. Показано, что Т3 контролирует синтез холестерин-7-альфа-гидроксилазы, ответственной за деградацию холестерина. Следовательно, снижение концентрации тиреоидных гормонов ведет к повышению показателей общего ХС и ХС ЛПНП [10].
Согласно данным литературы, манифестный гипотиреоз оказывает выраженное негативное влияние на диастолическую функцию сердца [12; 16; 17]. Скорость расслабления миокарда напрямую зависит от плотности и активности молекул Ca2+-АТФазы на мембранах эндоплазматического ретикулума. Трийодтиронин стимулирует синтез ГМГ-КоА-редуктазы, контролирует функционирование рецепторов ЛПНП, модулирует активность генов, управляет превращением холестерина в желчные кислоты. Показано, что Т3 контролирует синтез холестерин-7-альфа-гидроксилазы, ответственной за деградацию холестерина. Следовательно, снижение концентрации тиреоидных гормонов ведет к повышению показателей общего ХС и ХС ЛПНП [10].
Трийодтиронин активирует транскрипцию гена Ca2+-АТФазы эндоплазматической сети, обеспечивающей эффективное удаление ионов Ca2+ из цитоплазмы кардиомиоцитов во время диастолы. При дефиците трийодтиронина происходит снижение продукции Са2+-АТФазы и усиливается ингибирующее действие фосфоламбана на этот фермент, что и ведет к нарушению диастолической функции [5].
Помимо этого, гипотиреоз вызывает функциональные нарушения эндотелия, снижение артериальной эластичности, повышение системного сосудистого сопротивления, способствует развитию атеросклероза. В конечном итоге все эти изменения способствуют развитию сердечной недостаточности и ремоделированию миокарда [18].
Полученные данные свидетельствуют, что изменения параметров ЭХО-КС у больных с ХСН наблюдаются уже на стадии субклинического гипотиреоза. В частности, установлено расширение правого предсердия, тенденция к расширению левого предсердия, повышение систолического давления в легочной артерии, повышение ИММЛЖ при отсутствии утолщения стенок. Можно предполагать, что у больных с субклиническим гипотиреозом имеют место начальные проявления ремоделирования сердца, формирование эксцентрической гипертрофии миокарда левого желудочка [5]. Этот тип гипертрофии является дезадаптивным изменением миокарда ЛЖ с тенденцией к его дилатации, т.е. предпосылкой для развития и более раннего прогрессирования ХСН [16; 17].
Выявленное авторами удлинение интервала QT у лиц с СГ позволяет предполагать более высокий риск развития желудочковых тахиаритмий у этих пациентов, что связано с увеличением продолжительности потенциала действия [19]. Взаимосвязь гипотиреоза с нарушениями ритма и проводимости установлена и другими исследователями [19].
Выводы
1. Субклинический гипотиреоз диагностируется почти у 20% больных с ХСН.
2. В группе с СГ статистически значимо чаще диагностируется стенокардия напряжения и имеется тенденция к более частому возникновению ИМ.
3. При наличии субклинического гипотиреоза статистически значимо чаще диагностируется более высокий ФК ХСН.
4. Установлены положительные корреляции концентрации в крови ТТГ с уровнем ХС, ТГ и отрицательная корреляционная связь с ЛПВП.
5. У больных с СГ установлены положительные корреляции концентрации ТТГ в крови с уровнем Д-димера и АЧТВ, что свидетельствует о взаимосвязи уровня гормонов щитовидной железы с системой гемостаза. При наличии СГ у больных с ХСН выявлена тенденция к более частому возникновению ТЭЛА.
6. У лиц с ХСН и СГ статистически значимо выше СДЛА и больше размер ПП.
7. По данным СКМ ЭКГ в группе с СГ статистически значимо чаще выявляется удлинение интервала QT, что потенциально повышает риск развития желудочковых тахиаритмий у этих пациентов.