Ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2 – относительно новый класс лекарственных препаратов, называемый «современной золушкой» в медицине, в частности в эндокринологии и кардиологии [1]. Вскоре после внедрения их в практику терапии сахарного диабета 2 типа при исходно скромном гипогликемическом потенциале препараты этого класса стремительно выбились в лидеры, став одними из самых обсуждаемых и многообещающих кардиоренопротекторных средств, а также были включены в рекомендации по лечению некоторых неэндокринных заболеваний в качестве основных препаратов [2; 3]. Наилучшая доказательная база касательно пользы глифлозинов накоплена у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) со сниженной фракцией выброса (нФВ) на фоне сахарного диабета 2 типа (СД2) [4; 5]. Также получен ряд данных, свидетельствующих об их эффективности у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ (сФВ) и другими сочетанными патологиями [3; 6]. Результаты клинических исследований не всегда были однозначными в отношении разных препаратов данного класса (снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний только у пациентов с нФВ при приеме дапаглифлозина, более частое развитие диареи и тяжелой гипогликемии на фоне использования сотаглифлозина по сравнению с плацебо) [7; 8]. Для эмпаглифлозина в большинстве работ результаты исследований были благоприятными (снижение риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов с нФВ и сФВ, отсутствие повышенного риска гипогликемии [9; 10].
Цель исследования: систематизировать данные о терапевтических эффектах ингибитора натрийглюкозного котранспортера эмпаглифлозина у коморбидных пациентов (с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болезнью почек) и акцентировать внимание врачей на современные возможности его применения при коморбидной патологии.
Материалы и методы исследования. Проанализирована и систематизирована актуальная информация из 80 литературных источников из баз данных PubMed и MEDLINE, 30 литературных источников представлено в списке литературы за 2015-2025 гг. Следовали современным принципам подготовки современных обзоров в соответствии с протоколом Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [11]. На основе контент-анализа научных статей в цитированных базах были определены ключевые слова: «ингибиторы натрийглюкозного котранспортера», «сахарный диабет 2 типа», «коморбидность», «сердечная недостаточность», «сниженная фракция выброса».
Эмпаглифлозин – конкурентный избирательный ингибитор натрийглюкозного котранспортера 2 типа обратимого действия. Он подавляет реабсорбцию глюкозы из проксимальных почечных канальцев, параллельно немного снижая реабсорбцию натрия, что в совокупности способствует увеличению осмолярности мочи и незначительно увеличивает диурез, соответственно уменьшая задержку жидкости и в некоторой степени снижая АД [2; 3; 12]. Индуцируемая препаратом глюкозурия, помимо собственно гипогликемического эффекта, вносит вклад в небольшое снижение массы тела [5]. Таким образом, исходя из основного механизма действия, ожидались дополнительные терапевтические эффекты при сопутствующих заболеваниях ССС, в частности ХСН, артериальной гипертензии (АГ), а также при ожирении и метаболическом синдроме, которые нашли подтверждение в ряде клинических исследований [3; 5; 7].
Эмпаглифлозин при ХСН
Согласно действующим российским рекомендациям по лечению ХСН (2024) эмпаглифлозин наряду с дапаглифлозином рекомендован для лечения пациентов с нФВ и наличием симптомов ХСН для снижения риска смерти и частоты госпитализаций вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего СД 2 типа (класс рекомендаций IA) [4]. По данным исследования EMPEROR-Reduced, совокупный риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН снижался на 25% при терапии эмпаглифлозином в сравнении с плацебо, при этом собственно смертность достоверно снижалась на 8% [13]. При этом влияние эмпаглифлозина на исходы ХСН было клинически значимым и аналогичным у пациентов с ФВ от <25% до <65%, но не было значимым у пациентов с ФВ ≥65% [14; 15].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Santos-Gallego C.G. с соавторами, изучали влияние эмпаглифлозина на функцию и размеры левого желудочка, функциональную способность и качество жизни у больных с нФВ (n = 84), не страдающих диабетом. Было показано, что при лечении эмпаглифлозином в дозе 10 мг 1 р./сут. в течение 6 месяцев наблюдалось значительное снижение конечного диастолического объема ЛЖ (-25,1 ± 26,0 мл против -1,5 ± 25,4 мл для эмпаглифлозина по сравнению с плацебо соответственно; p<0,001) и конечного систолического объема ЛЖ (-26,6 ± 20,5 мл против -0,5 ± 21,9 мл для эмпаглифлозина по сравнению с плацебо; p<0,001), а также уменьшение массы ЛЖ (-17,8 ± 31,9 г против 4,1 ± 13,4 г для эмпаглифлозина по сравнению с плацебо соответственно; p<0,001) и повышение ФВ ЛЖ (6,0 ± 4,2 по сравнению с -0,1 ± 3,9; p<0,001). У пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось значительное улучшение показателей потребления кислорода (1,1 ± 2,6 мл/мин./кг против -0,5 ± 1,9 мл/мин./кг для эмпаглифлозина по сравнению с плацебо соответственно; p = 0,017), результатов 6-минутного теста ходьбы (81 ± 64 м против -35 ± 68 м; p<0,001) и качества жизни («Канзас-Сити Кардиомиопатия Опросник» -12:21 ± 18 против 2 ±15; p<0,001) [16].
В двойном слепом исследовании EMPEROR-Preserved (2021) с участием 5988 больных с ХСН II, III, IV ФК и ФВ более 40% также было показало, что терапия эмпаглифлозином снижает риск смерти от кардиоваскулярной патологии или частоту госпитализации из-за ХСН на 21% у больных с сФВ, независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета [10].
Предполагаемый механизм кардиопротективного действия эмпаглифлозина и снижения риска развития сердечно-сосудистых событий, вероятно, связан с его основным механизмом действия. Ингибирование натрийглюкозного котранспортера и снижение реабсорбции глюкозы в почках с последующим выведением ее с мочой может способствовать переключению метаболизма миокарда с использования глюкозы на потребление жирных кислот, кетоновых тел и аминокислот с разветвлённой цепью, что повышает энергетику миокарда и может способствовать улучшению его сократительной способности. Следует, однако, отметить, что кардиопротекторный эффект неспецифичен для всех гипогликемических средств, а лишь для отдельно взятых представителей данной фармакологической группы, что несколько противоречит данной теории. Гемодинамические изменения с уменьшением застойных явлений и снижением преднагрузки на сердце благодаря диуретическому и натрийуретическому эффектам и постнагрузки на сердце в связи со снижением жесткости артерий и сосудистого сопротивления [16] также может частично объяснять кадиопротекторный эффект, но все эти изменения в еще большей мере характерны для салуретиков (тиазидных и петлевых диуретиков), однако их кардиопротекторные эффекты далеко не так убедительны. В ряде исследований на фоне терапии эмпаглифлозином также отмечались следующие изменения: поляризация макрофагов в сторону фенотипа М2 и подавление экспрессии провоспалительных факторов, улучшение функции митохондрий и ингибирование окислительного стресса [15], снижение уровня активных форм кислорода, ассоциированных с TNF-α, в эндотелиальных клетках микрососудов и коронарных артерий [1]. Все эти изменения могут быть как результатом прямого влияния препарата, так и просто следствием его первичных эффектов, уменьшения застойных явлений, улучшения метаболических процессов в органах.
Эмпаглифлозин при ожирении и метаболическом синдроме
По данным субанализов исследования EMPEROR-Reduced было показано небольшое, но статистически значимое снижение массы тела у пациентов с ХСН [17]. В разных группах пациентов показано дозозависимое снижение массы тела на 2-5%.
В недавнем исследовании с участием пациентов (n = 43) с преддиабетом и сахарным диабетом 2 типа терапия эмпаглифлозином в дозе 10 мг 1 раз в день на протяжении 3 месяцев была ассоциирована со статистически значимым снижением массы тела: средняя масса тела пациентов снижалась на 2,96 ± 1,96 кг (3,8%), ИМТ – на 1,1 ± 0,71 кг/м2 (3,72%) (р< 0,001), причем снижение массы тела было более значимым у мужчин. Снижение массы тела происходит за счет уменьшения объема внутрисосудистой и внесосудистой жидкости, выведения калорий через глюкозурию, что приводит к уменьшению жировой ткани в организме, и других неизвестных пока механизмов [18].
Данные о влиянии эмпаглифлозина на липидный профиль разнятся от нейтрального эффекта до небольшого улучшения показателей липидного профиля. Интересны результаты российского исследования метаболических эффектов эмпаглифлозина у пациентов с ишемической болезнью сердца и СД2 после планового чрескожного коронарного вмешательства. Было продемонстрировано, что прием эмпаглифлозина на протяжении года после планового хирургического вмешательства приводит к снижению общего холестерина (ХС) на 5,56 % (p<0,05), ЛПНП на 3,67 % (p<0,05), а также сокращению площади висцеральной и подкожной жировой ткани на 5,8 % и 3,5 % (p<0,05) соответственно [19].
Эмпаглифлозин при АГ
Данные по влиянию эмпаглифлозина на уровень артериального давления ограниченны. В различных исследованиях были получены противоречивые результаты: от нейтрального до небольшого антигипертензивного действия (снижение АД в пределах 3-5 мм рт. ст.) [20; 21].
На предмет оценки влияния эмпаглифлозина на уровень систолического и диастолического артериального давления были проанализированы данные исследований III фазы EMPA‐REG BP у пациентов с СД2 и АГ, получавших эмпаглифлозин в течение 12 недель (когорта 1, n = 823), а также четырех базовых клинических исследований III фазы (EMPA‐REG MONO, EMPA‐REG MET, EMPA‐REG METSU и EMPA‐REG PIO) у пациентов с СД2, получавших эмпаглифлозин в течение 24 недель (когорта 2, n = 2477). Было показано, что в обеих когортах эмпаглифлозин способствовал снижению уровня систолического и диастолического АД (p<0,001 по сравнению с плацебо), не увеличивая частоту сердечных сокращений. На фоне терапии эмпаглифлозином также наблюдалось снижение пульсового давления (скорректированная средняя разница по сравнению с плацебо: -2,3 мм рт. ст. в обеих когортах), артериального давления (САД; когорта 1, -2,3 мм рт. ст.; когорта 2, -2,1 мм рт. ст.) (p<0,001 по сравнению с плацебо). Была отмечена тенденция к снижению амбулаторного индекса артериальной жесткости при приеме эмпаглифлозина в когорте 1 (p = 0,059 по сравнению с плацебо) [22].
По данным анализа трех рандомизированных плацебо контролируемых исследований, включавших пациентов с СД2 и сохраненной функцией почек (n=16), СД2 и хронической болезнью почек (ХБП) (n=17) и недиабетической ХБП (n=16), терапия эмпаглифлозином способствовала снижению скорости пульсовой волны [-0,16 м/с, 95% ДИ: -0,26; -0,06, р=0,002], уровня систолического АД в среднем на 5 мм рт. ст. в группе пациентов с СД2 (95% ДИ: от -9 до -1 мм рт. ст., р=0,015), на 7 мм рт. ст. (95% ДИ: от -12 до -2 мм рт. ст., р=0,0097) в группе СД2-ХБП и на 4 мм рт. ст. в группе ХБП (95% ДИ: от -9 до 0 мм рт. ст., р=0,066) по сравнению с плацебо. Отмечалось снижение чувствительности эритроцитов к натрию, что коррелировало с увеличением гематокрита, указывая на улучшение функции эндотелиального гликокаликса. Таким образом, эмпаглифлозин достоверно снижал жесткость артериальной стенки, а также уровень артериального давления [23]. Механизмы, с помощью которых эмпаглифлозин снижает артериальное давление и повышает эластичность артерий, до конца не изучены, но могут быть связаны с улучшением гликемического контроля, снижением массы тела, уменьшением объёма циркулирующей крови в результате осмотического диуреза, ингибированием окислительного стресса в тканях сердечно-сосудистой системы [22].
Эмпаглифлозин при ХБП
Исследование EMPA-REG OUTCOME показало, что эмпаглифлозин замедляет прогрессирование хронической болезни почек, снижает частоту терминальной почечной недостаточности и смертности от почечных причин у пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии эмпаглифлозином. Механизм действия препарата включает как системные, так и почечные эффекты, такие как снижение гиперфильтрации, артериального давления, гипергликемии, увеличение экскреции натрия, а также ингибирование явлений воспаления и фиброзных изменений в почках, что способствует улучшению почечной функции у пациентов с диабетической нефропатией [24; 25]. Механизмы ренопротективного действия эмпаглифлозина могут также включать стимуляцию дистального натрийуреза с включением тубулогломерулярной обратной связи, а также, возможно, активацию внутренних регенеративных механизмов с репопуляцией клубочков опосредованной юкстагломерулярными клетками рениновой линии, функционирующих в качестве предшественников многих типов клубочковых клеток при заболеваниях почек [26].
Двойное слепое рандомизированное исследование 3 фазы EMPEROR-Preserved, проведенное с 2017 по 2021 год, позволило оценить эффективность и безопасность приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ. Применение эмпаглифлозина позволяет замедлить снижение почечной функции с течением времени, независимо от тяжести ХБП [27; 28].
Также в исследовании EMPA-REG RENAL у больных с сахарным диабетом 2 типа эмпаглифлозин способствовал снижению плазменной концентрации креатинина, частоты развития протеинурии и более позднему началу заместительной терапии недостаточной функции почек [29].
Антиальбуминурический эффект эмпаглифлозина был отмечен и в других исследованиях у пациентов с СД2 [30].
Согласно результатам клинических исследований имеются убедительные данные о наличии у эмпаглифлозина плейотропных органопротективных эффектов, которые могут быть высоко востребованы при коморбидной патологии. Среди всех групп сахароснижающих препаратов схожее многообразие эффектов наблюдается также у агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, однако без столь выраженного кадиопротекторного эффекта при ХСН.
Из несахароснижающих средств с аналогичными плейотропными органопротекторными эффектами следует отметить препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и сартаны. Их терапевтические эффекты при ХСН и ХБП непосредственно связаны с нейрогуморальными эффектами, а влияние на тканевое ремоделирование сопровождается существенными гемодинамическими изменениями. В отличие от них ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2 не оказывают столь выраженного влияния на гемодинамику, более того, далеко не во всех клинических исследованиях удалось подтвердить значимое снижение АД. Хотя стимуляция глюкозурии и особенно натрийуреза считается важным потенциальным механизмом тканевых протекторных эффектов глифлозинов, межиндивидуальная вариабельность гемодинамических ответов на терапию не позволяет окончательно определиться с наличием или отсутствием у них стойкого гипотензивного эффекта. Ключевые механизмы кардио- и ренопротективных эффектов ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера, вероятно, пока еще не обнаружены. В то же время ответ на этот вопрос может лежать в плоскости патофизиологических аспектов кардиоренального синдрома, а именно тонких, пока недостаточно изученных биохимических взаимосвязей между метаболизмом данных органов. Таким образом, дальнейшее изучение механизмов органопротекторного действия глифлозинов может способствовать лучшему пониманию патофизиологии кардиоренального континуума.
Заключение. Применение эмпаглифлозина у коморбидных пациентов способствует снижению риска сердечно-сосудистых событий, а также осложнений со стороны почек независимо от наличия СД2.
Кардио- и ренопротекторное действие эмпаглифлозина опосредуется различными механизмами, до конца еще не изученными. Среди предполагаемых механизмов оргнанопротекторного действия могут иметь значение снижение пред- и постнагрузки на сердце, оптимизация метаболических изменений в миокарде и влияние на системный метаболизм, а также подавление экспрессии провоспалительных цитокинов и ингибирование окислительного стресса, влияние на почечную гемодинамику и канальцевую функцию почек.
Крупные клинические исследования установили преимущества применения эмпаглифлозина у пациентов с ХСН с нФВ, что позволило включить данный препарат в действующие российские рекомендации. Раннее и значительное улучшение клинических исходов, вероятно, объясняется эффектами, выходящими за рамки снижения гипергликемии. Обращает на себя внимание взаимосвязь кардио- и ренопротекторного эффекта препарата, что вписывается в концепцию единого кардиоренального континуума. Патогенетические механизмы, объединяющие процессы прогрессирования кардиоренального ремоделирования, также могут быть задействованы в реализации фармакологических эффектов эмпаглифлозина. В то же время многоплановость протективного действия эмпаглифозина может снизить риск полипрагмазии у коморбидных пациентов.