Введение
Лимфаденопатия (ЛАП) - это клинический синдром, характеризующийся изменением размеров, консистенции или структуры одного или нескольких лимфатических узлов (ЛУ) [1]. ЛУ, будучи периферическими органами иммунной системы, выполняют барьерно-фильтрационную, иммунологическую, лимфопоэтическую, дренажную и резервуарную функции, а также координируют взаимодействие врожденного и адаптивного иммунного ответа. В паракортикальной зоне, обогащенной Т-лимфоцитами и дендритными клетками, происходит первичная активация наивных CD3⁺ Т-клеток, что инициирует их антиген-специфическую пролиферацию и функциональную дифференцировку. CD4⁺ Т-хелперы активируют В-клетки и макрофаги, тогда как CD8⁺ цитотоксические Т-лимфоциты осуществляют лизис инфицированных или трансформированных клеток. В фолликулярной зоне лимфатического узла, в пределах герминативных центров, под влиянием антигенной стимуляции происходит пролиферация и аффинитетное созревание CD19⁺/CD20⁺ В-лимфоцитов, что приводит к формированию плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулины [2]. Наряду с этим формируется пул CD27⁺ клеток памяти, обеспечивающий долговременную специфическую защиту. Благодаря способности захватывать, концентрировать и представлять антигены, ЛУ функционируют как иммуноархитектонические центры иммунологического надзора, играя ключевую роль в инициации и регуляции защитных реакций организма [3].
Наиболее частой причиной ЛАП у детей являются инфекционные заболевания. Согласно результатам проспективного исследования, основанного на результатах эксцизионной биопсии у детей с персистирующей ЛАП, в 40% случаев диагностирован реактивный лимфаденит, в 33,7% - туберкулезная инфекция, в 10% - неходжкинские лимфомы и лимфома Ходжкина (ЛХ), в 6,9% - атипичная бактериальная инфекция, в 6% - хроническое гранулематозное воспаление, в 2,5% - гистиоцитоз из клеток Лангерганса [4]. По данным исследования, проведённого Berce V. и соавт. (2023), в большинстве случаев увеличение ЛУ имело доброкачественную природу. Бактериальный лимфаденит был диагностирован у 47,5% пациентов, инфекционный мононуклеоз - у 22,3%, а болезнь кошачьих царапин, ассоциированная с Bartonella henselae, - у 20,9% [5].
Среди инфекционных агентов вирусной этиологии наибольшее клиническое значение у детей имеет ВЭБ – ДНК-содержащий лимфотропный вирус семейства Herpesviridae, обладающий способностью к пожизненной персистенции в организме человека и в 90% случаев являющийся причиной вирус-ассоциированной ЛАП. В 1997 году Международное агентство по изучению рака классифицировало ВЭБ как канцероген 1-й группы на основании его доказанной этиопатогенетической связи с эндемической лимфомой Беркитта, ЛХ, карциномой носоглотки. Кроме того, вирус ассоциирован с рядом доброкачественных заболеваний, таких как острый инфекционный мононуклеоз (ОИМ), рассеянный склероз и волосатая лейкоплакия полости рта [6]. ОИМ - наиболее распространенная клиническая форма первичной инфекции, вызванной ВЭБ у детей. Заболевание характеризуется лихорадкой, симптомами интоксикации и генерализованной лимфоидной гиперплазией. В типичных случаях наблюдаются выраженный тонзиллит, аденоидит, гепатоспленомегалия, а также характерные гематологические изменения: лимфоцитоз и появление атипичных мононуклеаров. Характерным симптомом ОИМ является ЛАП, манифестирующая с первых дней заболевания и выражающаяся в значительном увеличении преимущественно подчелюстных и задних шейных, реже - передних шейных, подмышечных и паховых ЛУ [7]. Помимо респираторных и системных инфекций, значительный вклад в развитие ЛАП у детей вносит патология челюстно-лицевой области. Воспалительные процессы, связанные с кариесом, пульпитом, периодонтитом и другими стоматологическими заболеваниями, могут приводить к реактивному увеличению подчелюстных и шейных ЛУ [8].
Несмотря на преобладание доброкачественной природы ЛАП в детском возрасте, в ряде случаев она может быть первым проявлением злокачественного процесса. Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) представляет собой злокачественное лимфопролиферативное заболевание с характерным гистологическим строением, включающим наличие клеток Березовского–Рида–Штернберга на фоне реактивного клеточного окружения [9; 10]. Иммуногистохимически опухолевые клетки экспрессируют CD30+ и CD15+ при отсутствии экспрессии CD45 и B-клеточных маркеров [11]. На ее долю приходится около 12–15% всех злокачественных новообразований у детей. ЛХ может развиваться в любом возрасте, однако наибольшая частота заболеваемости наблюдается в двух возрастных периодах: 4–6 и 12–14 лет, причем во второй группе заболевание встречается особенно часто. В пубертатном возрасте ЛХ занимает ведущее место среди онкологических заболеваний у детей [10; 12]. Клиническая картина ЛХ обычно начинается с безболезненного увеличения ЛУ, которые могут быть заметны в шейной или надключичной области. Пациенты часто жалуются на общие симптомы: лихорадку, ночную потливость, необъяснимую потерю веса и немотивированную слабость. Нередко наблюдаются кожный зуд и повышенная утомляемость. По мере прогрессирования заболевания могут появляться симптомы, связанные с компрессией окружающих тканей - одышка, кашель при вовлечении внутригрудных узлов или боли в области живота при поражении брюшной полости. Сходство клинических проявлений опухолевой и инфекционной ЛАП требует дополнительных диагностических подходов. В связи с этим ключевым этапом диагностики становится своевременное проведение дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными причинами ЛАП. На этом фоне особую актуальность приобретает поиск легко воспроизводимых, неинвазивных и экономически оправданных лабораторных маркеров, способных повысить точность ранней дифференциальной диагностики. Одним из таких показателей является индекс лейкоцитарного соотношения (neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR). Изначально данный индекс использовался преимущественно для оценки степени системного воспаления как в острой, так и в хронической фазах, включая инфекционные, аутоиммунные и сердечно-сосудистые заболевания, но в последние годы его клиническое значение существенно расширилось. NLR все чаще рассматривается как доступный инструмент стратификации риска, прогнозирования течения злокачественных новообразований, а также оценки эффективности проводимой терапии при различных патологических состояниях.
Цель исследования – оценить возможность использования индекса NLR в качестве вспомогательного метода комплексной дифференциальной диагностики кЛХ, ОИМ и реактивной ЛАП у подростков.
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось с 2023 по 2025 год. В 1-ю группу были включены подростки (n = 40) с кЛХ, медиана возраста составила 13,65 года (от 11 до 17 лет) обоих полов - 55% (n = 22) мальчиков и 45% (n = 18) девочек, получавшие лечение в отделении детской онкологии №1 ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ и в отделении детской онкологии и гематологии с химиотерапией ГБУ РО «ОДКБ». Для стадирования ЛХ использованы критерии классификации Ann Arbor (модификация Cotswold), и распределение пациентов было следующим: стадия II - 18 (45%), стадия III - 8 (20%), стадия IV - 14 (35%). Согласно 5-му изданию классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ (2022) пациентов с кЛХ разделили следующим образом: нодулярный склероз - 55% (n=22), смешанно-клеточный вариант - 20% (n=8), лимфоидное преобладание - 12,5% (n=5), лимфоидное истощение - 12,5% (n=5). Во 2-ю группу были включены подростки (n = 40) с ОИМ, медиана возраста - 13,4 года (от 11 до 17 лет), с равным половым соотношением - 50% (n = 20) - мальчики, 50% (n = 20) - девочки, получавшие лечение в инфекционном отделении №6 ГБУ РО «ЦГБ им. Н.А. Семашко». В 3-ю группу были включены подростки (n = 40) с реактивной ЛАП, медиана возраста - 13,7 года (от 11 до 17 лет), с равным половым соотношением: 50% (n = 20) - мальчики, 50% (n = 20) - девочки. Верификация диагноза реактивной ЛАП проводилась с помощью эксцизионной биопсии ЛУ в отделении детской онкологии №1 ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ. Контрольную группу составили условно здоровые подростки (n = 40) с медианным возрастом 15,25 года (от 11 до 17 лет) и равным половым соотношением: 50% (n = 20) мальчиков и 50% (n = 20) девочек. У всех пациентов, а также у их родителей или законных представителей предварительно было получено информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Всем пациентам до начала лечения выполняли общий анализ крови (ОАК) и индекс NLR рассчитывали как отношение абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному количеству лимфоцитов. В качестве нормы использовали средние значения NLR, рассчитанные на основе результатов ОАК условно здоровых подростков из контрольной группы.
Полученные данные подвергали анализу на соответствие нормальному закону распределения с применением критерия Шапиро–Уилка. Сравнение количественных данных в группах проводили с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Манна–Уитни. Данные таблиц представлены в виде M±m, где M - среднее арифметическое значение, m - стандартная ошибка среднего; за уровень статистической значимости принимали р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В результате исследования ОАК мальчиков, включенных в 1-ю группу, было выявлено, что средний уровень лейкоцитов значительно превышал норму - в 1,5 раза (p < 0,05), что было обусловлено увеличением среднего количества нейтрофилов в 2,1 раза (p < 0,05). Среднее значение лейкоцитов у мальчиков 2-й группы оказалось в 2 раза выше нормы (p < 0,05), что было связано с увеличением среднего количества лимфоцитов в 3 раза (p < 0,05). У мальчиков, отнесенных к 3-й группе, изменения в показателях крови не достигали уровня статистической значимости при сравнении с нормой. В результате исследования ОАК девочек, включенных в 1-ю группу, было установлено, что средний уровень лейкоцитов превышал норму в 1,7 раза (p < 0,05) за счет увеличенного среднего количества нейтрофилов в 2,4 раза (p < 0,05). У девочек из 2-й группы среднее значение лейкоцитов было выше нормы в 2,3 раза (p < 0,05), что связывали с возрастанием среднего количества лимфоцитов в 3,6 раза (p < 0,05). У пациенток 3-й группы статистически значимых отличий в показателях крови от нормы выявлено не было (p > 0,05).
Показатели индекса NLR (у.е.) у подростков с ЛХ, ОИМ и реактивной ЛАП до лечения
|
Группы |
Индекс NLR, у.е. |
|
|
Мальчики |
Девочки |
|
|
Норма (n=40) |
1,49 ± 0,08 |
1,59 ± 0,13 |
|
ОИМ (n=40) |
0,51 ± 0,06 p1 = 0,0000 p4 = 0,0000 |
0,49± 0,06 P1 = 0,0000 p4 = 0,0000 |
|
Реактивная ЛАП (n=40) |
1,18 ± 0,08 |
1,30 ± 0,11 |
|
кЛХ (n=40) |
5,28 ± 0,85 P1 = 0,0000 p3 = 0,0000 p4 = 0,0000 |
6,34 ± 0,82 P1 = 0,0000 p3 = 0,0000 p4 = 0,0000 |
Примечание: статистически значимо по отношению к: p1 - норме; p2 - показателям 1-й группы; p3 - показателям 2-й группы; p3 - показателям 3-й группы.
Источник: составлено авторами на основании собственных данных исследования.
До лечения подростки 1-й группы демонстрировали повышенные показатели индекса NLR: у мальчиков он превышал норму в 3,5 раза (p = 0,0000), у девочек - в 4 раза (p = 0,0000). В сравнении с пациентами 2-й группы уровень NLR в 1-й группе был выше в 10,3 раза (p = 0,000) у мальчиков и в 12,9 раза (p = 0,000) у девочек. По сравнению с детьми 3-й группы данный индекс у пациентов 1-й группы был выше в 4,5 раза (p = 0,0000) у мальчиков и в 4,9 раза (p = 0,0000) у девочек. При этом у подростков 2-й группы значения NLR оказались ниже норм в 2,9 раза (p = 0,0000) у мальчиков и в 3,2 раза (p = 0,0000) у девочек. По сравнению с 3-й группой средние значения индекса NLR были ниже у мальчиков в 2,3 раза (p = 0,0000) и у девочек в 2,6 раза (p = 0,0000). У детей 3-й группы статистически значимых отклонений индекса NLR от нормальных значений выявлено не было (p > 0,05) (табл.).
Диагноз ЛХ устанавливается на основании эксцизионной биопсии пораженного ЛУ с последующим комплексным морфологическим и иммунохимическим исследованием. Такой подход обеспечивает достоверную верификацию опухолевой природы ЛАП, позволяя точно дифференцировать кЛХ от других причин увеличения ЛУ. Иммуногистохимический анализ, включающий выявление специфических маркеров опухолевых клеток, играет ключевую роль в подтверждении диагноза и определении подтипа ЛХ, что имеет важное значение для выбора адекватной лечебной тактики и прогноза заболевания [13]. Однако эксцизионная биопсия, являясь инвазивной диагностической процедурой, сопровождается определенными рисками развития осложнений, включая кровотечения, инфицирование и воспаление окружающих тканей. При этом следует учитывать, что подавляющее большинство случаев ЛАП у детей обусловлено реактивными или инфекционными процессами, не требующими проведения хирургического вмешательства. В связи с этим остается актуальным поиск маркеров, позволяющих дифференцировать природу ЛАП и выявлять пациентов, которым действительно необходимо выполнять биопсию. Актуальность данного направления подтверждается результатами систематического обзора (n = 2687), согласно которому онкологический диагноз устанавливался лишь в 4,69% случаев, а доля ЛХ составляла всего 1% [14].
Одним из перспективных маркеров является индекс NLR. Например, в ретроспективном исследовании, проведенном среди подростков с ЛХ, было показано, что индекс NLR статистически значимо снижался по мере проведения курсов полихимиотерапии, достигая референсных значений у пациентов с полным клиническим эффектом. Напротив, повышение NLR наблюдалось на этапах, сопровождавшихся признаками рефрактерного или прогрессирующего течения заболевания, что подтверждает его потенциал в качестве динамического биомаркера, отражающего эффективность терапии [10]. Кроме того, индекс NLR применялся при колоректальном раке [15], злокачественном новообразовании легкого [16] и шейки матки [17], где было показано, что его высокие значения ассоциированы с неблагоприятным прогнозом общей выживаемости и сниженной эффективностью проводимой противоопухолевой терапии. Также исследование продемонстрировало, что значение индекса NLR ≥ 4,3 выступает в роли независимого неблагоприятного прогностического маркера общей выживаемости и может рассматриваться как информативный биомаркер для раннего прогноза клинического течения ЛХ [18]. В исследовании Çolak и соавт., проведенном среди взрослых пациентов с бессимптомной шейной ЛАП, была продемонстрирована диагностическая ценность NLR при ЛХ. В этой работе средний показатель NLR в группе с ЛХ составил 5,8 ± 6,0, тогда как в группе с реактивной ЛАП - 2,6 ± 2,1, и авторы связывают повышение NLR с активацией врожденного иммунного ответа и преобладанием нейтрофильного воспаления, отражающего системную воспалительную реакцию, характерную для опухолевого процесса [19]. Нейтрофилы играют ключевую роль в поддержании опухолевого роста и прогрессировании злокачественного процесса: они способствуют иммуносупрессии, угнетают T-клеточный противоопухолевый ответ, выделяют активные формы кислорода и протеазы, способствующие инвазии и метастазированию, а также стимулируют ангиогенез посредством секреции факторов роста, включая фактор сосудистого эндотелиального роста [20; 21]. Кроме того, нейтрофилы могут приобретать опухолеассоциированный фенотип, поддерживающий воспалительное микроокружение и подавляющий адаптивный иммунитет [22; 23]. Авторы данной статьи подчеркивают, что повышение NLR может служить индикатором системного воспаления, связанного с опухолевой активностью. Соответственно, в исследовании у пациентов 1-й группы индекс NLR был статистически значимо выше. Таким образом, в отличие от пациентов с ЛХ, при реактивной ЛАП развивается локальный воспалительный ответ без значительного нейтрофилеза. В таких случаях показатели NLR, как правило, остаются в пределах нормы - аналогично результатам, полученным в 3-й группе, где значения не отличались от нормы. При ОИМ наблюдаются абсолютный и относительный лимфоцитоз с появлением атипичных мононуклеаров, а также нормальные или сниженные уровни нейтрофилов. В нашем исследовании у подростков 2-й группы индекс NLR был статистически значимо снижен как по сравнению с нормой, так и по сравнению с пациентами с ЛХ.
Заключение
Таким образом, расчет индекса NLR на основании показателей общего анализа крови можно использовать как вспомогательный, удобный и легкодоступный способ, позволяющий выделить пациентов с кЛХ, ОИМ и реактивной ЛАП, нуждающихся в дополнительных методах комплексной диагностики.