Введение
С появлением инновационных технологий на рабочем месте постоянно возникают новые угрозы, такие как воздействие соединений индия [1]. В мире добывается примерно 900 т индия в год, больше половины – в Китае. Также его производят в Японии, Тайване, Южной Корее. США непрерывно импортируют индий у этих стран.
В настоящее время общее производство индия в России крайне невелико. Акционерное общество (АО) «Челябинский цинковый завод» и АО «Электроцинк» могут давать до 15 т индия, реальное же производство составляет около 6–9 т в год, которые идут главным образом на экспорт. Внутреннее потребление – около 1 т в год [2].
Индий – р-элемент третьей группы четвертого периода. Является аналогом алюминия и галлия [3]. Предельно допустимая концентрация (ПДК) оксида индия (In2O3) в России составляет 4 мг/м³ [4]. Сообщений об индии и заболеваемости работников от его воздействия в Российской Федерации практически нет. Согласно рекомендациям Национального института охраны труда США, ПДК индия в воздухе рабочей зоны – 0,1 мг/м³. Однако после появления сведений о заболеваниях легких правила стали ужесточать. Так, Национальный институт безопасности и гигиены труда в Японии установил ПДК на уровне 0,0003 мг/м³. В США C.J. Hines и соавт. [5] в своем исследовании проводили отбор проб воздуха на предприятиях, перерабатывающих индий, и обнаружили, что его ПДК превысила рекомендованный уровень.
Производство индия всегда сопутствует производству цинка, в меньшей степени – олова и свинца. Основной формой индия, используемого в обрабатывающей промышленности, является индиевая оловянная окись (indium-tin oxide (ITO)), обладающая уникальной прозрачностью, применяемая в производстве экранов жидкокристаллических мониторов и телевизоров, составляющая примерно 70 % от всего производимого индия, а еще 25 % – в светодиодном освещении. В настоящее время нет никакой альтернативы индию в любой из этих областей [6]. Возросший мировой спрос на сенсорные экраны, фотоэлектрические приборы и оптоэлектронику привел к увеличению производства ITO [7]. Индиевое уплотнение является универсальным и доступным для непрогревных вакуумных систем высокого и сверхвысокого уровня вакуума, может использоваться повторно неограниченное число раз с помощью достаточно простой ручной оснастки, что снижает стоимость его применения. Единственным недостатком индия является его невысокая термостойкость [8].
Стремительное развитие новых электронных и энергетических технологий диктует необходимость использования редких элементов периодической таблицы Д.И. Менделеева, таких как индий и галлий, имеющих важное технологическое значение. Известно, что индий и галлий могут обладать значительной токсичностью на производствах, где происходит вдыхание частиц индия и формируется «индиевое легкое» (indium lung) [9]. Индий и его соединения способны оказывать неблагоприятное профессиональное воздействие на здоровье промышленных рабочих, занятых получением и применением этого элемента. Характер и степень их токсичности зависит от физических свойств (растворимости), а также от пути поступления этих веществ в организм [10].
Последние два десятилетия по-прежнему мало известно о токсическом воздействии соединений индия на легкие работников в России в отличие от других стран.
Цель исследования – анализ данных зарубежной литературы о неблагоприятном влиянии соединений индия на состояние здоровья работников современных предприятий.
Материалы и методы исследования
Был проведен поиск, сбор, глубокий анализ и обобщение иностранной литературы, отвечающей требованиям доказательной медицины. Использованы открытые базы научной литературы (PubMed, ResearchGate, Cochrane Library, MEDLINE, Elsevier, Elibrary) в период с 1964 по 2025 г. Рассмотрены материалы 189 научных трудов, из которых были отобраны 46 источников. Для достижения поставленной цели применен метод систематического обзора литературы с использованием протокола Preferred Reporting Items for Systematic Reviewsand Meta-Analyses (PRISMA) [11].
Результаты исследования и их обсуждение
«Индиевое легкое» или индиевая легочная болезнь (indium lung disease) – это профессиональное заболевание легких, вызываемое воздействием пыли, содержащей ITO. По сравнению с другими профессиональными болезнями легких «индиевое легкое» имеет более короткий латентный период, респираторный статус продолжает ухудшаться даже после улучшения условий труда и прекращения работы. ITO вызывает дисбаланс протеазы и антипротеазы, оксидантов и антиоксидантов, а также постоянное аномальное воспаление [12]. Концентрация индия в плазме крови отражает его кумулятивное вдыхаемое воздействие, которое связано с сывороточными биомаркерами заболеваний легких (Кребс фон ден Лунген-6 (KL-6) и сурфактантный белок D (SP-D)), клиническими и функциональными (спирометрическими) изменениями [13]. В Китае у работников плавильных заводов переработки индия была обнаружена связь между его концентрацией в воздухе и наличием в моче [14].
In2O3 – это технологически важный полупроводник, используемый для получения ITO. После многократного вдыхания частицы In2O3 накапливаются в легких, приводя к значительному системному воздействию в течение долгого времени. Растет число случаев тяжелых поражений легких, характеризующихся легочным альвеолярным протеинозом, эмфиземой, интерстициальным фиброзом у работников ITO-индустрии [15].
Первое сообщение о вредном воздействии ITO на организм 27-летнего работника в Японии было представлено T. Homma и соавт. [16]. Также у японских рабочих, контактирующих с индием, было зарегистрировано несколько первых случаев «индиевого легкого», основными проявлениями которых были интерстициальная пневмония, эмфизема и гранулемы, содержащие кристаллы холестерина. В 2010 г. в США и Китае было выявлено 3 случая альвеолярного протеиноза; в 2019 г. – более 10 случаев интерстициальной пневмонии. Концентрация индия в сыворотке крови тесно связана с периодом воздействия, степенью интерстициальных и эмфизематозных изменений легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) и сывороточными биомаркерами интерстициальной пневмонии, включая KL-6 и SP-D. Эмфизематозные поражения у работников, подвергшихся сильному влиянию, постепенно увеличивались даже после прекращения работы. Первый случай аденокарциномы легких, связанной с воздействием индия, развился у некурящего бывшего работника. За 17 лет до этого ему был поставлен диагноз «индиевое легкое», и он прекратил работу в компании по переработке индия [17]. В крупнейшем мировом производителе дисплеев – Южной Корее, на заводе по производству порошка ITO, было впервые зарегистрировано заболевание легких, связанное с вдыханием наночастиц индия в процессе профессионального контакта [18].
В Японии при обследовании 2561 работника из 22 компаний, в которых трудились в контакте с индием, имелся более высокий риск возникновения респираторных признаков, чем у лиц, не подвергающихся его влиянию [19]. Результаты S.-H. Liou и соавт. [20] показывают, что влияние индия было связано с рестриктивной дисфункцией легких, снижением функции внешнего дыхания (ФВД) как по показателям объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), так и по показателям форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), но не по соотношению ОФВ1/ФЖЕЛ. Повышенный уровень KL-6 в плазме крови в группе с высоким уровнем воздействия индия также подтверждает тот факт, что работа в контакте с ним приводит к повышенному риску интерстициального пневмонита у работников. По данным 9-летнего наблюдения за трудящимися, работающими с индием, A. Amata и соавт. [21] установили, что высокие уровни воздействия индия связаны с прогрессирующими эмфизематозными изменениями. Показатель ОФВ1/ФЖЕЛ с годами снижался, и его скорость падения была значительно выше у этих рабочих. На Тайване было проведено перекрестное когортное исследование среди некурящих работников индустрии, потенциально подверженных влиянию индия, показывающее существенную связь между повышенным уровнем индия в сыворотке крови и увеличением показателей спирометрии с необструктивными нарушениями ФВД [22]. O. Taguchi и T. Chonan [23] выявили серьезные интерстициальные повреждения легких у трех рабочих производства ITO, которые занимались мокрым шлифованием в течение 8–12 лет. Уровень индия и концентрация KL-6 в сыворотке крови были значительно повышены во всех трех случаях. У одного пациента, который не курил, при спирометрии выявлены тяжелые обструктивные нарушения, и был зафиксирован эпизод повторного двустороннего пневмоторакса. У всех работников при КТВР выявлены интерстициальные и/или эмфизематозные изменения. В США по данным K.J. Cummings и соавт. [24] у рабочих предприятий по производству ITO, подвергшихся кратковременному воздействию в низких концентрациях, показатель индия в плазме крови более низкий и связан с респираторными симптомами, уменьшением спирометрических параметров и повышением сывороточных биомаркеров заболеваний легких. Трудящиеся с концентрацией индия в плазме крови ≥ 1,0 мкг/л чаще страдали одышкой, имели более низкие средние показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ, а также более высокие средние уровни KL-6 и SP-D в сыворотке крови.
K. Guo и соавт. [25] проанализировали, обобщили данные отчетов за период с 1998 по 2014 г. о случаях заболеваний легких, связанных с воздействием индия на трудящихся, и выявили на КТВР грудной клетки диффузный или локальный вид матового стекла, обнаружили центролобулярные узелки, изменение показателей ФВД. Ученые установили, что профессиональное влияние соединений индия было связано с развитием папилломавируса, кристаллов эфиров холестерина и гранулем, фиброза легких, эмфиземы и пневмоторакса. Данные исследования свидетельствуют о том, что воздействие соединений индия вызывает новое заболевание легких, которое может начинаться с папилломавируса и прогрессировать до фиброза и эмфиземы, а в некоторых случаях и преждевременной смерти [26].
В Корее у 78 работников, занятых на заводах по производству и утилизации ITO, уровни индия и KL-6 в сыворотке крови превышали контрольные значения. В частности, в Японии они составляли 3 мкг/л и 500 Ед/мл соответственно. Для уровня KL-6 в крови была статистически значимая зависимость от дозы. У всех рабочих с уровнем индия ≥ 50 мкг/л уровень KL-6 превышал контрольные значения [27]. Результаты 5-летнего когортного исследования M. Nakano и соавт. [28] показали, что у трудящихся, подвергшихся воздействию индия, с концентрацией в сыворотке крови >20 мкг/л, наблюдалось прогрессирование эмфиземы и они были немедленно отстранены от работы. В Корее у 50 работников семи заводов, производящих индий, при длительном воздействии более высокие уровни индия (нормальное значение ≥ 3 мкг/л в данной стране), KL-6 и SP-D в сыворотке крови были связаны с формированием интерстициальных изменений в легких, выявленных при КТВР. Существовала значительная зависимость «доза-эффект» [29]. Y.-C. Tsao и соавт. [30] наблюдали в течение более чем одного года за двумя рабочими предприятия по производству жидкокристаллических дисплеев с повышенным уровнем индия в сыворотке крови до 149 и 73,8 мкг/л (нормальное значение < 3,5 мкг/л на Тайване), что было намного выше, чем в предыдущих отчетах о случаях заболевания в данной стране. Было обнаружено, что пескоструйщики, очищающие компоненты оборудования для производства тонкопленочных материалов ITO с помощью пескоструйной обработки оксидом алюминия, как правило, чаще подвергались воздействию индия, что приводило к ухудшению ФВД и результатов данных КТВР. В Японии на заводе по производству индия у работников-курильщиков (4 из 40) были найдены эмфизематозные изменения на КТВР, а у одного некурящего выявлен рак легких. Уровень KL-6 в сыворотке крови был значительно повышен (более 500 ЕД/мл) у девяти трудящихся (22,5 %). Рабочие с высокими уровнями индия, KL-6 и SP-D в сыворотке крови имели большой стаж работы по сравнению с работниками с низкими уровнями данных показателей [31]. M. Nakano и соавт. [32] в результате 11-летнего многоцентрового когортного исследования установили 4 случая рака легких у рабочих заводов, контактирующих с индием. Исследование P. Hoet и соавт. [33] показало, что у работников, подвергающихся воздействию труднорастворимых соединений индия, уровни индия в моче и крови в основном отражают долгосрочное воздействие. Краткосрочное воздействие может в большей степени повлиять на уровень индия в моче, чем в крови. Оба параметра оставались высокими в течение многих лет после прекращения воздействия индия, что указывает на возможное эндогенное воздействие и риск развития заболеваний легких.
Y. Yabuuchi и соавт. [34] обнаружили у 59-летнего стажированного рабочего, занимавшегося обработкой ITO, бывшего курильщика (некурящего 4 года; с момента прекращения его контакта с индием прошло 22 года) – уровень KL-6 в норме в течение четырех лет, в то время как концентрация индия в сыворотке крови не снизилась. При торакоскопической биопсии легкого, чтобы оценить влияние курения и индия на разрушение легких, были обнаружены: холестериновые гранулемы со скоплением макрофагов и многоядерных гигантских клеток, содержащих фагоцитированные частицы; фиброзные и эмфизематозные изменения. Анализ биоптатов выявил избыточное отложение индия в дыхательных путях, интерстициальных пространствах и альвеолах. Установлено, что индий, вдыхаемый при профессиональной деятельности, может оставаться в легких в течение 22 лет и продолжать вызывать воспаление легочной ткани, спровоцированное курением.
В ряде стран индий до сих пор добавляют в некоторые сплавы для пломбирования зубов. M. Okamoto и соавт. [35] в 2017 г. впервые зарегистрировали случай пневмокониоза у 40-летней женщины – зубного техника, связанный с воздействием некоторых металлов и индия для обработки зубов пескоструйной установкой. КТВР грудной клетки выявила центролобулярные узелки и уменьшение объема легких, а уровни KL-6 и индия в сыворотке крови были повышены. Гистологический анализ образцов, полученных при хирургической биопсии легких, показал перибронхиолярный фиброз с пигментированными макрофагами и холестериновыми трещинами. Энергодисперсионный рентгеновский анализ определил, что эти ткани легких содержат некоторые металлы, включая индий.
Низкая концентрация индия в сыворотке крови может вызывать воспалительные реакции, которые являются адаптивной реакцией, или приводить к развитию заболеваний легких. Уровни гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), интерлейкина-4, интерлейкина-5, фактора некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-TNF-α) и фактора некроза опухоли-β (TNF-β) в сыворотке крови были значительно повышены, в то время как интерлейкина-16 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1) были снижены у работников, обрабатывающих ITO [36]. Y. Tabei и соавт. [37] обнаружили, что уровни матричной рибонуклеиновой кислоты и белка, маркера воспаления, интерлейкина-8 (IL-8) увеличились после воздействия ITO, высвобождающего индий. Также выявили, что накопление ионного индия, но не ионного олова из наночастиц ITO во внутриклеточном матриксе оказывает значительное влияние на клетки. Результаты исследования специалистов показали, что генотоксичность, опосредованная наночастицами ITO, вызвана ионами индия, которые растворяются в кислой среде лизосом и накапливаются в ядре, где они повреждают дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), без участия активных форм кислорода [38]. W.-T. Wu и соавт. [39] на Тайване установили, что воздействие частиц индия может вызвать воспаление легких и окислительное повреждение ДНК. Средние уровни Clara cell protein (CC16; сывороточный клеточный белок Клара) в сыворотке крови и показатель 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в моче и плазме крови у рабочих с высоким воздействием индия были значительно выше, чем у работников с низким уровнем. Соединения индия индуцируют опосредованное воспалением повреждение ДНК в эпителиальных клетках легких по пути HMGB1 (high-mobility group box 1, блок 1 группы высокой подвижности), RAGE (receptor for advanced glycation end products, рецептор к конечным продуктам гликирования) и TLR9 ( Toll-like receptor 9, толл-подобный рецептор 9) [40]. Согласно ряду исследований, HMGB1, RAGE и TLR9 участвуют в активации плазматикоидных дендритных клеток и В-клеток в ответ на ДНК и могут способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.
M. Hirata и соавт. [41] в течение 15-летнего наблюдения за пятью японскими мужчинами, работающими в контакте с ITO и/или с триоксидом индия, установили, что они подверглись хирургическим вмешательствам для лечения заболеваний легких или подтверждения диагноза респираторных нарушений. В результате исследования у пациентов № 1 и № 3 был выявлен рак легких, у пациента № 2 – рецидивирующий пневмоторакс, у пациента № 4 – интерстициальная пневмония с легкой эмфиземой, у пациента № 5 – тяжелая эмфизема с легочной гипертензией, с последующим проведением двусторонней трансплантации легких. Специалисты рекомендовали определять содержание индия в сыворотке крови, что является хорошим параметром для оценки накопленной концентрации индия в легких у работников, подвергшихся воздействию ITO и/или триоксида индия. Также в Японии у 47-летнего мужчины, никогда не курившего, с 8-летним стажем работы на производстве ITO, при медицинском обследовании была выявлена эмфизема легких и обнаружен индий в легких. Он дважды перенес частичную резекцию легких по поводу пневмоторакса, и с годами нарушения ФВД по обструктивному типу прогрессировали. Через 20 лет после воздействия ITO ему была проведена трансплантация единственного правого легкого. Были обнаружены тяжелая дистальная ацинарная эмфизема и сотовое легкое. Фиброз и деструкция легочной ткани значительно прогрессировали по сравнению с предыдущими частичными резекциями. Сканирующая электронная микроскопия в сочетании с энергодисперсионной спектроскопией показали, что осажденные частицы содержали индий и олово. После трансплантации ФВД улучшилась. Индий находился в легочной ткани в течение 20 лет и прогрессивно разрушал ее [42]. Еще в Японии рабочий-мужчина с пневмокониозом, вызванным ITO, перенес двустороннюю трансплантацию легких. При исследованиях изолированных легких и верхнечелюстных лимфатических узлов после трансплантации отслежена концентрация индия и KL-6 в сыворотке крови в течение 122 недель. Выживаемость составила более двух лет. Основными гистопатологическими характеристиками были панлобулярные эмфизематозные изменения, интерстициальный фиброз и лимфоцитарная инфильтрация в перибронхиолярных/периваскулярно-сосудистых отделах, а также многочисленные холестериновые трещины и гигантские клетки, содержащие коричневые частицы. Анализ металлических элементов и содержания индия в изолированных легких показал, что вдыхаемые человеком частицы ITO мигрируют в лимфатические узлы. Уровень индия в сыворотке крови оставался на высоком уровне (≥ 30 нг/мл), но уровень KL-6 оставался в пределах нормы. Результаты свидетельствуют о том, что индий, оставшийся в тканях реципиента, не оказал негативного влияния на легкие донора трансплантата. Двусторонняя трансплантация легких является эффективным методом лечения тяжелых форм «индиевого легкого» [43]. Y. Sekine и соавт. [44] отмечают, что пембролизумаб использовался в качестве терапии второй линии аденокарциномы легких после интерстициальной пневмонии от воздействия индия.
Замена мишени работником на заводах по производству дисплейных панелей заключается в открытии распылителя и удалении несвязанных частиц ITO или оксида индия-цинка (IZO) или замещении их новыми, что снижает риск развития «индиевого легкого» [45]. Усиление технического контроля и использование средств индивидуальной защиты органов дыхания может привести к снижению показателей содержания вдыхаемого индия, а также его в плазме крови и биомаркеров интерстициальных заболеваний легких у рабочих предприятий по производству и утилизации ITO [46].
Заключение
В настоящее время ITO является главным соединением, широко используемым в производстве современных сенсорных экранов для мобильной электроники, оптоэлектронных устройств и фотоэлектрических элементов. Ранее наблюдалось небольшое количество случаев заболеваний «индиевого легкого», сейчас в связи с развитием промышленности и растущим применением ITO отмечается рост заболеваемости данной патологией за рубежом. Все чаще регистрируются сообщения о случаях «индиевого легкого», проводятся эпидемиологические исследования на предприятиях, где трудятся рабочие, подвергающиеся воздействию частиц ITO, попадающих на них в результате спекания гранул, разбрызгивания, измельчения в порошок, резки и шлифования. В результате контакта с соединениями индия у работников формируется «индиевое легкое» в виде различных заболеваний легких: интерстициальной пневмонии, эмфиземы, интерстициального фиброза, альвеолярного протеиноза, интерстициального пневмонита, пневмоторакса, рака легкого. В современной промышленности с годами ожидается использование ITO в наибольших объемах, следовательно, количество случаев заболеваний «индиевым легким», возможно, будет увеличиваться.