Введение
Пандемия COVID-19 стала одним из наиболее значимых глобальных событий в современной медицине, затронув многие аспекты здоровья людей, в том числе оказав влияние на иммунную систему [1]. Накопленные за последние годы данные свидетельствуют о сохраняющихся у части пациентов иммунных и метаболических нарушениях, объединенных под термином «постковидный синдром». Постковидный синдром - состояние, возникающее у пациентов, перенесших COVID-19, и характеризующееся повторным возникновением специфических симптомов спустя 4 недели и более после первоначальной инфекции. Патологические изменения могут затрагивать различные системы органов (дыхательную, сердечно-сосудистую, нервную, эндокринную и т.д.) [2]. Длительное воспаление и дисрегуляция иммунитета могут способствовать развитию вторичных инфекционных осложнений, в том числе активизировать латентные вирусы и грибковые патогены [3].
Одной из ключевых особенностей коронавируса-2 (SARS-CoV-2), вызывающего тяжёлый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), является способность нарушать равновесие в системе «гуморальный - клеточный» иммунный ответ, что подтверждается снижением числа CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов (положительные по кластеру дифференцировки 8 Т-лимфоциты) при тяжёлом течении COVID-19 [4]. Кроме того, у пациентов, перенёсших инфекцию, нередко выявляют стойкие сдвиги цитокинового профиля (повышение интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α) и других провоспалительных цитокинов) [5]. Эти изменения могут приводить к повышенной восприимчивости к оппортунистическим и условно-патогенным микроорганизмам, особенно при наличии дополнительных неблагоприятных факторов (стресс, гормональный дисбаланс и др.) [6].
Вирус папилломы человека (ВПЧ) известен своей способностью длительно персистировать в организме, преимущественно в латентной форме, и типичные проявления возникают у пациента только в условиях нарушения иммунной защиты организма [7]. В настоящее время описано свыше 200 генотипов ВПЧ; они вызывают широкий спектр клинических проявлений: от доброкачественных новообразований кожи (бородавки, папилломы, кондиломы) до предраковых и раковых изменений слизистых оболочек [8]. Согласно современным данным, активизация ВПЧ нередко связана с изменениями в регуляции Т-клеточного звена иммунитета, что может усиливаться на фоне перенесённых вирусных заболеваний, в том числе COVID-19 [9]. Наиболее частыми дерматологическими проявлениями при ВПЧ считаются вульгарные бородавки, а в области слизистых - генитальные кондиломы [10].
Кандидоз, вызываемый грибами рода Candida (чаще всего Candida albicans), также рассматривается как условно-патогенная инфекция, которая способна колонизировать слизистые оболочки и кожу, не вызывая симптомов у здоровых людей [11]. Однако снижение иммунологической клеточной толерантности, нарушение механизмов местной резистентности, изменение pH и сухость слизистых оболочек могут привести к развитию типичной клинической картины кандидозного поражения: урогенитальные, оральные и кожные поражения [12]. В контексте пандемии COVID-19 интерес к кандидозу возрос, поскольку ряд исследователей зафиксировали рост числа эпизодов грибковых инфекций у лиц, перенёсших инфекцию, вызываемую SARS-CoV-2, особенно на фоне применения системных глюкокортикостероидов и антибиотиков [13].
Дополнительным фактором риска выступают постковидные изменения образа жизни и питания, в частности сокращение двигательной активности, психоэмоциональный стресс, возможное несбалансированное питание и приём большого числа лекарственных препаратов [14]. Все эти факторы могут усугублять иммунодефицитное состояние и провоцировать развитие как ВПЧ-ассоциированных, так и кандидозных инфекций.
Суммируя данные многочисленных клинических и экспериментальных исследований, можно сделать вывод, что влияние пандемии COVID-19 являлось критичным периодом для возрастания числа обострений инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (включая ВПЧ и грибы рода Candida) [15]. Механизм этого явления включает несколько компонентов: прямое повреждение иммунокомпетентных клеток SARS-CoV-2, гипервоспаление, вызывающее истощение Т-лимфоцитов, и нарушения в микробиоме при агрессивной антибактериальной и противовирусной терапии [16; 17].
Цель исследования заключалась в оценке риска манифестации папилломавирусной и кандидозной инфекции у пациентов, перенёсших COVID-19.
Материалы и методы исследования
Проведенное исследование является одноцентровым ретроспективным, в него вошли пациенты, госпитализированные в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» в период с декабря 2020 г. по декабрь 2021 г. Критериями включения являлись следующие параметры:
· возраст 18–65 лет;
· подтверждённый диагноз COVID‑19 (по результатам теста с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) или данных исследования компьютерной томографии (КТ));
· отсутствие в анамнезе предшествующих эпизодов ВПЧ-инфекции с кожными проявлениями (бородавки, папилломы, кондиломы) и кандидозной инфекции.
Критериями исключения служили:
· иммунодефицитные состояния (ВИЧ-инфекция и другие формы иммунодефицита, длительный приём иммуносупрессивных препаратов);
· онкологические заболевания в активной стадии;
· тяжёлые сопутствующие патологии в стадии декомпенсации (системные заболевания соединительной ткани, сахарный диабет с недостигнутыми целевыми уровнями гликемии и др.);
· наличие поведенческих факторов, повышающих риск ВПЧ-инфекции (например, частая смена половых партнёров);
· индекс массы тела (ИМТ) > 30 (метаболический синдром).
В исследование были включены 96 пациентов (средний возраст 37,44 ± 7,05, min 25, max 52), госпитализированных в отделение дерматологии по поводу основного кожного заболевания, с подтверждённым в анамнезе диагнозом COVID-19. В исследование вошли 50 больных женского пола, 46 мужского пола. Средний возраст мужской группы составил 35,8 ± 8,7 года, женской - 37,2 ± 9,1 года.
Во время госпитализации пациентов по поводу основного кожного заболевания проводилось анкетирование, в ходе которого пациенты указывали сведения о дате и характере перенесённой новой коронавирусной инфекции, используемых методах лечения (в амбулаторных условиях или в условиях стационарной помощи). Если у пациента в анамнезе была лабораторно верифицированная новая коронавирусная инфекция, его приглашали к участию в исследовании. После получения согласия проводился клинический осмотр кожных покровов, при необходимости - дерматоскопическое исследование, и подробный сбор анамнеза. В процессе выяснили, беспокоили ли пациентов появление бородавок, папиллом, эритематозных пятен в области кожных складок и т.п. после выздоровления от COVID-19. Также осуществляли сбор данных о наличии сопутствующих заболеваний, вредных привычках, образе жизни, индексе массы тела.
Установление диагноза ВПЧ-инфекции основывалось на клинической картине (наличие вульгарных бородавок, папиллом, остроконечных кондилом). Также учитывались имеющиеся у пациента данные результаты анализов ПЦР-методом качественной оценки ВПЧ-инфекции и результаты кожных соскобов, культурального или ПЦР-исследования на наличие грибковой флоры. Кандидоз кожи и слизистых регистрировался при наличии характерной клинической картины (эритематозные, эрозивные очаги на коже или слизистых) и подтверждении грибковой этиологии (микроскопия, культуральный метод), значимым считался титр Candida spp. выше 10³ КОЕ/мл.
Сбор и анализ данных. Клинические, лабораторные и анамнестические сведения вносились в единый реестр исследования. Первичная статистическая обработка данных включала методы описательной статистики (средние значения, медиана, стандартные отклонения). Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.7.3 (разработчик - ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывались границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1 – Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера-Пирсона.
Результаты исследования и их обсуждение
По итогам клинического и лабораторного обследования:
- у 42 (43,8%) пациентов впервые зафиксированы дерматологические проявления, характерные для ВПЧ (группа A);
- у 31 (32,3%) - признаки кандидозной инфекции кожи (группа B);
- в 23 (23,9%) случаях отмечено сочетанное поражение ВПЧ и кандидозом (группа C).
Средний срок появления первых кожных симптомов после выздоровления от COVID‑19 составил 3,8 ± 1,2 месяца. Пациенты групп A и B в большинстве случаев жаловались на локальные поражения (бородавки, папилломы на кистях и стопах, эритематозные очаги в кожных складках и т.д.), в то время как в группе C нередко наблюдалось более распространённое поражение.
Сопоставление групп по возрасту и полу статистически значимых различий не выявило (p = 0,21). При этом в группе A чаще были мужчины (58%), тогда как в группе B преобладали женщины (55%). В группе C половой состав оказался примерно равным. Сравнительный анализ индекса массы тела среди групп не показал существенных различий (p = 0,38).
В таблице представлены сводные данные о распространённости кожных проявлений и их локализации в каждой группе. Наиболее частые локализации при ВПЧ - тыльная поверхность кистей, подошвы; при кандидозе - кожные складки (паховые, подмышечные), межпальцевые промежутки, реже - периоральная зона.
Частота встречаемости папилломавирусной и кандидозной инфекции у пациентов, перенёсших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19)
|
Пациенты, перенёсшие COVID-19 |
Абс. |
% |
95% ДИ |
|
|
Вид инфекционного процесса |
Вирус папилломы человека |
42 |
43,8 |
33,6 – 54,3 |
|
Кандидоз |
31 |
32,3 |
23,1 – 42,6 |
|
|
Сочетанное поражение |
23 |
24,0 |
15,8 – 33,7 |
|
|
Локализация очагов поражений |
Кисти |
24 |
25,0 |
16,7 – 34,9 |
|
Стопы |
32 |
33,3 |
24,0 – 43,7 |
|
|
Складки |
30 |
31,2 |
22,2 – 41,5 |
|
|
Прочие локализации |
10 |
10,4 |
5,1 – 18,3 |
|
Примечание: составлено авторами.
Таким образом, у пациентов, перенёсших COVID‑19, отмечается повышенный риск дебюта ВПЧ-ассоциированных и кандидозных поражений кожи. При этом часть случаев (23,9%) характеризуется сочетанной инфекцией, что может указывать на общие патогенетические механизмы, связанные с нарушением постковидной иммунной регуляции.
Полученные результаты показали, что у 43,8% пациентов, перенёсших COVID‑19, впервые зафиксированы кожные проявления, характерные для ВПЧ‑инфекции, а у 32,3% - кандидозные поражения кожи. Интересно, что в 23,9% случаев отмечено сочетанное поражение, что может указывать на многофакторное снижение противоинфекционного иммунитета в постковидном периоде. При этом у всех пациентов в анамнезе отсутствовали эпизоды ВПЧ и кандидозной инфекции до перенесённой коронавирусной инфекции. Сходная тенденция повышенной чувствительности к условно‑патогенным микроорганизмам после COVID‑19 отмечалась и в других исследованиях [4; 5], где у переболевших наблюдались более частые рецидивы или первичная манифестация латентных инфекций.
Хотя в настоящем исследовании не оценивались конкретные иммунологические параметры (уровни CD4+, CD8+ Т‑лимфоцитов, цитокинов и др.), ряд авторов указывает на то, что при тяжёлом или среднетяжёлом течении COVID‑19 возможно истощение Т‑клеточного пула и дисбаланс провоспалительных цитокинов [4; 5]. По‑видимому, именно постковидная перестройка иммунной системы у некоторых пациентов создаёт «окно возможностей» для активизации скрытых (ранее латентных) патогенов, включая ВПЧ и грибы рода Candida. Так, по данным Chen и соавт. [3], существенное снижение лимфоцитарного звена иммунитета приводит к увеличению риска вторичных и оппортунистических инфекций. Отмеченные наблюдения (особенно высокий процент сочетанной патологии), согласуются с этой гипотезой, указывая на возможную кумулятивную роль различных патогенов при снижении иммунного «надзора».
Сравнивая данные с результатами других исследований, можно отметить, что встречаемость первичного кандидоза в период реконвалесценции после COVID‑19 возрастает в среднем на 10–15% по сравнению с доковидными показателями [13; 14]. Авторы получили более высокие цифры (32,3%), что, вероятно, объясняется особенностями выборки пациентов (все больные - из дерматологического стационара) и отсутствием тяжёлых иммунодефицитных состояний. Кроме того, факт, что почти четверть обследованных страдала сочетанной инфекцией (ВПЧ и кандидоз), косвенно подтверждает мнение ряда авторов о том, что постковидный синдром может сопровождаться множественными нарушениями местного и системного иммунитета [6; 9; 12].
Отечественные исследователи из Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова представили результаты собственного исследования, посвящённого проблеме рецидивирующего вульвовагинального кандидоза в условиях пандемии COVID-19 [18]. В работе подчёркивается, что перенесённая коронавирусная инфекция приводит к нарушению локального иммунитета слизистых оболочек и дисбалансу микробиома, что существенно повышает риск развития кандидозной инфекции. Полученные нами данные о повышенной частоте кандидозных кожных поражений после COVID-19 согласуются с выводами российских коллег, дополнительно подтверждая значение постковидной иммунной дисрегуляции как фактора манифестации оппортунистических инфекций.
В то же время важно подчеркнуть, что авторы не проводили детальный иммунологический анализ (например, не измеряли уровни IL‑6, TNF‑α или субпопуляции Т‑клеток), поэтому не можем окончательно доказать связь выявленных дерматологических поражений именно с этими механизмами. Данная работа ограничивается клиническим наблюдением за пациентами, перенёсшими COVID‑19, и регистрацией новых или рецидивирующих дерматозов. В будущих исследованиях необходимо включать оценку иммунных маркеров, чтобы более объективно подтвердить (или опровергнуть) роль цитокинового дисбаланса и изменений Т‑клеточного звена в формировании дерматологических осложнений после коронавирусной инфекции.
Таким образом, проведённое авторами исследование позволило изучить многофакторное влияние пандемии COVID-19 на ключевые звенья иммунной системы, в частности противовирусную защиту и неспецифическую резистентность врождённого иммунитета, рассматривая кандидозную и папилломавирусную инфекции в качестве типичных моделей для анализа подобных процессов. Помимо этого, актуальность исследования роли COVID-19 как фонового фактора в развитии ВПЧ и кандидозной инфекции обуславливается необходимостью своевременного выявления и лечения пациентов с новыми эпизодами данных заболеваний, а также разработки профилактических рекомендаций для пациентов, перенёсших новую коронавирусную инфекцию. В настоящее время вопрос о масштабах и механизмах этой проблемы остаётся открытым и требует дальнейшего научного изучения.
Заключение
В ходе настоящего исследования установлено, что у иммунокомпетентных пациентов, перенёсших COVID-19, в течение первого года отмечается тенденция манифестации ВПЧ-инфекции и кандидозной инфекции, причём нередки случаи их сочетанного течения. Предполагаемым механизмом служит комплексное нарушение иммунной регуляции, обусловленное постковидными изменениями, а также факторами, связанными с пандемией COVID-19. Полученные результаты подчёркивают важность систематического дерматологического наблюдения за пациентами после выздоровления от COVID-19, своевременной диагностики и профилактики инфекций, которые могут рецидивировать или впервые манифестировать на фоне постковидного иммунодефицита.