Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

Индекс системного иммунного воспаления (Systemic immune-inflammation index, SII) впервые был применен группой авторов в 2014 году как прогностический маркер при гепатоцеллюлярной карциноме, в результате за последние пять лет индекс SII зарекомендовал себя как один из ключевых биомаркеров воспалительной активности и прогноза онкологических заболеваний [1].

Воспаление – это эволюционно сформированная сложная защитная реакция организма на воздействие воспалительных агентов и патогенов [2]. Воспаление играет ключевую роль в прогрессии онкологического заболевания, а индекс SII отражает комплексную местную и системную реакцию иммунной системы как баланс между противовоспалительными и провоспалительными компонентами [3]. Данные научной литературы продемонстрировали, что значение индекса SII является независимым прогностическим маркером у пациентов с различными видами злокачественных новообразований; например, при HER2-позитивном раке молочной железы и немелкоклеточном раке легких высокое значение индекса SII коррелировало с низкой выживаемостью пациентов [4, 5]. Опухолевое микроокружение лимфомы Ходжкина содержит в себе клеточный компонент, участвующий в развитии воспаления: лейкоциты, которые, в свою очередь, делятся на гранулоцитарный и агранулоцитарный ряд, В-, Т- и NK-лимфоциты, антигенпрезентующие клетки и тромбоциты [6]. Многоядерные атипичные гигантские клетки Березовского–Рид–Штернберга активно взаимодействуют с иммунными клетками, продуцируя различные цитокины, хемокины и лиганды, что обеспечивает формирование микроокружения опухолевой ткани [7]. Активация воспалительного звена, на которую, возможно, указывает высокое значение индекса SII, способствует усилению ангиогенеза опухоли, пролиферации, а также возникновению инвазии опухолевых клеток в подлежащие ткани. Так, высокое значение индекса SII у пациентов с колоректальным раком было ассоциировано с коротким периодом безрецидивной выживаемости и повышенным риском развития метастазов [8]. При онкогематологических заболеваниях, таких как лимфома Ходжкина, индекс SII был применен как независимый и эффективный прогностический маркер прогнозирования общей и безрецидивной выживаемости у взрослых [9].

В детской онкологии данный индекс нашел применение как прогностический маркер у детей с медуллобластомой [10]. Также было выявлено, что высокое значение индекса SII связано с продвинутой стадией и неблагоприятным прогнозом у детей с остеосаркомой [11]. Авторы в одном из своих исследованиях утверждают, что индекс SII можно использовать для прогнозирования общей выживаемости пациентов с нейробластомой [12]. Однако упоминания об использовании индекса SII как маркера оценки эффективности терапии у подростков c лимфомой Ходжкина в научной литературе не обнаружено. Авторы данной статьи предполагают, что индекс SII может являться вспомогательным тестом для оценки прогноза эффективности лечения у подростков с лимфомой Ходжкина.

Цель исследования – оценить значимость применения индекса системного иммунного воспаления для оценки эффективности противоопухолевого лечения у подростков с лимфомой Ходжкина.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены подростки (n=40) с морфоиммуногистохимически подтвержденным диагнозом «лимфома Ходжкина» со II по IV стадию, получавшие лечение в отделении детской онкологии № 1 в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России и в Центре детской онкологии и гематологии ГБУ РО «ОДКБ» с 2020 по 2024 годы. Родителями или законными представителями было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Медиана возраста составила 13,65 года (от 11 лет до 17 лет). По классификации ВОЗ 2022 года подростки с лимфомой Ходжкина были разделены следующим образом: нодулярный склероз – 55% (n=22), смешанно-клеточный – 20% (n=8), лимфоидное преобладание – 12,5% (n=5), лимфоидное истощение – 12,5% (n=5). Наличие «В»-симптомов – у 65% (n=26) пациентов, отсутствие – у 35% (n=14).

Первая линия терапии включала в себя курсы OEPA, COPDAC по протоколу Euro-Net PHL, во второй линии использовалась схема ICE препаратами: ифосфамид, карбоплатин, этопозид, в третьей линии применялся иммунологический класс препаратов в моно- и комбинированном режиме (ниволумаб, брентуксимаб ведотин, бендамустин).

Подросткам с лимфомой Ходжкина до лечения и после каждого курса полихимиотерапии определяли общие показатели крови с последующим вычислением индекса системного иммунного воспаления по формуле: количество нейтрофилов делили на количество лимфоцитов и умножали на количество тромбоцитов.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 10. Полученные данные подвергали анализу на соответствие нормальному закону распределения с использованием критерия Шапиро–Уилка. Сравнение количественных данных в группах проводили с применением критерия Манна–Уитни. Данные таблиц представлены в виде M±m, где M – среднее арифметическое значение, m – стандартная ошибка среднего, за уровень статистической значимости принимали р<0,05.

В контрольную группу включены результаты общего анализа крови условно здоровых подростков (n=40), медиана возраста составила 15,25 года (от 11 до 17 лет) при равном половом соотношении.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ значений индекса SII контрольной группы показал, что среднее значение индекса SII у мальчиков составило 403,8±32,8 у.е. (от 276,4 до 661,6), а у девочек – 429,4±39,4 у.е. (от 238 до 650). Данные приняты как референсные значения нормы.

Анализ значений индекса SII в зависимости от степени распространенности лимфомы Ходжкина у подростков представлен в таблице 1.

Таблица 1

Средние значения индекса SII у подростков с лимфомой Ходжкина до лечения в зависимости от стадии заболевания

Стадия	Пациенты, абс. число (%)	SII (у.е.)
II	18 (45)	1872±167,341
III	8 (20)	2216,8±187,31
IV	14 (35)	2546,9±257,61
Норма	40 (100)	416,6±36,1

Примечание: значимые отличия по сравнению: 1 – с нормой.

Оказалось, что на всех стадиях среднее значение индекса SII значимо превышало показатели нормы от 4,5 раза до 6,1 раза. Наличие или отсутствие «В»-симптомов статистически значимо не изменяло среднее значение индекса SII.

Подростков (n=40) разделили на две группы: 1-я группа – подростки (n=33) с достигнутой ремиссией за счет первой линии терапии, 2-я группа – подростки (n=7) с рефрактерным или прогрессирующим течением онкологического заболевания.

Анализ значений индекса SII, полученных из результатов общего анализа крови подростков с лимфомой Ходжкина с достигнутой ремиссией за счет первой линии терапии (1-я группа) до лечения и после каждого последующего курса полихимиотерапии, представлен в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения индекса SII (у.е) при достижении ремиссии за счет первой линии терапии (1-я группа) (M±m)

	Мальчики (n=18)	Девочки (n=15)
Группы	SII	SII
Условно здоровые дети (норма)	403,88±32,8	429,49±39,4
	Мальчики с ЛХ	Девочки с ЛХ
До лечения	2710±439,61	2795±629,41
После 1-го курса (OEPA)	432±59,22	317±45,52
После 2-го курса (OEPA)	403±382	408±81,22
После 3-го курса (COPDAC)	361±46,82	351±482
После 4-го курса (COPDAC)	304±29,22	404±39,62
После 5-го курса (COPDAC)	539±45,52	343±79,82
После 6-го курса (COPDAC)	375±43,92	576±77,72

Примечание: значимые отличия по сравнению: 1 – с нормой; 2 – с показателями до лечения, р˂0,05.

В ходе исследования выяснилось, что значения индекса SII у всех подростков 1-й группы до лечения в среднем в 6,6 раза выше нормы. На протяжении 6 курсов химиотерапии выявлено статистически значимое снижение значений индекса SII по сравнению со значениями до лечения в среднем в 6,8 раза со средним значением 400,9 у.е. (от 304 у.е. до 576), следовательно, разброс не превышал нормы.

Анализ значений индекса SII, полученных из результатов общего анализа крови подростков с рефрактерным или прогрессирующим течением лимфомы Ходжкина (2-я группа), представлен в таблице 3.

Значения индекса SII 2-й группы до лечения были выше нормы: у мальчиков – в 3,6 раза, а у девочек – в 6,8 раза. При сравнении значений индекса SII данной группы с 1-й группой различия не значимы.

В связи с особенностью течения (рефрактерное течение или прогрессия) заболевания подростки были рассмотрены индивидуально.

До лечения значение индекса SII у девочки (D1) составляло 3390 у.е., что выше нормы в 7,9 раза. После 1-го курса первой линии терапии значение индекса снизилось в 3,2 раза по сравнению со значением до лечения и составило 1050 у.е., сохранялось выше нормы в 2,4 раза. При осмотре обращали на себя внимание увеличенные, плотные, конгломератного типа шейные и надключичные лимфоузлы с двух сторон и общие симптомы интоксикации, инфекционный очаг исключен. С целью оценки эффективности проведенной противоопухолевой терапии выполнены компьютерная томография (КТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ) – определено рефрактерное течение заболевания. Согласно федеральным клиническим рекомендациям, стандартам лечения и решению консилиума врачей ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, ребенка перевели на вторую линию терапии. После завершения 1-го курса ICE значение индекса SII впервые снизилось до нормы – 469 у.е., в 7,2 раза по сравнению со значением до лечения. Отмечалась положительная динамика в виде уменьшения в размерах шейных, надключичных лимфоузлов и отсутствия «В»-симптомов. После 2-го курса ICE значение индекса SII превысило показатель нормы в 5,2 раза и составило 2244 у.е. По данным ПЭТ-КТ исследования выявлена прогрессия лимфопролиферативного заболевания. По решению консилиума врачей ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России ребенка перевели на третью линию терапии. После 1-го введения ниволумаба значение индекса SII снизилось в 6 раз по сравнению с прошлым значением и составило 368 у.е., что соответствовало норме. Мониторинг индекса SII после каждого курса иммунотерапии выявил стойкое значение в пределах нормы (от 333 до 523 у.е.). После завершения всех 6 курсов иммунотерапии по данным ПЭТ-КТ отмечался полный метаболический ответ.

У второй девочки (D2) до лечения значение индекса SII было выше нормы в 6,9 раза и составляло 2986 у.е. После завершения 1-го курса OEPA значение индекса SII снизилось в 5,5 раза в сравнении со значением до лечения – 534 у.е. На протяжении 5 курсов противоопухолевой терапии значение индекса SII было в диапазоне нормы (от 360 до 506 у.е.). Однако после завершения химиотерапевтического этапа значение индекса SII увеличилось в 3,6 раза по сравнению с нормой и составило 1584 у.е. По данным ПЭТ-КТ всего тела зафиксирована жизнеспособная опухолевая ткань (по шкале Deauville 5 баллов) в первично пораженных лимфоузлах. Установлено рефрактерное течение, консилиум врачей ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России перевел ребенка на вторую линию. После завершения 1-го курса химиотерапии значение индекса SII снизилось в 4,3 раза до 364 у.е. После 2-го курса по схеме ICE значение индекса составило 404 у.е. После завершения 2 курсов ICE по данным ПЭТ-КТ отмечалась полная метаболическая ремиссия.

Таблица 3

Значения индекса SII (у.е.) при рефрактерном течении (2-я группа)

		Первая линия терапии						Вторая линия терапии			Третья линия терапии
	До лечения	OEPA	OEPA	COPDAC	COPDAC	COPDAC	COPDAC	ICE	ICE	Ниволумаб		Ниволумаб	Ниволумаб + бендомустин (брентуксимаб ведотин)	Ниволумаб + бендомустин (брентуксимаб ведотин)
Мальчики с лимфомой Ходжкина
M1	1102	271	1142	Ø 2-я линия терапии				945	1428	828		280
M2	2301	284	654	Ø 2-я линия терапии				257	406
M3	1345	217	263	368	419	373	1016	1078	1201	260		369	379	504
M4	1152	367	473	290	490	535	2151	254	306
Девочки с лимфомой Ходжкина
D1	3390	1050	Ø 2-я линия терапии					469	2244	368		333
D2	2986	534	435	360	506	504	1584	364	404
D3	2454	549	1365	Ø 2-я линия терапии				464	487

Примечание: M – мальчики; D – девочки.

 

У третьей девочки (D3) до лечения значение индекса SII было выше нормы в 5,7 раза и составляло 2454 у.е. После завершения 1-го курса химиотерапии значение индекса снизилось в 4,4 раза. Общее самочувствие значительно улучшилось, доступные пальпации лимфоузлы уменьшились в размерах. Однако после 2-го курса первой линии терапии значение индекса SII увеличилось в 4,4 раза в сравнении с прошлым значением и превышало показатели нормы в 3,1 раза. По данным ПЭТ-КТ всего тела выявлены метаболически активная опухолевая ткань в лимфоузлах выше и ниже диафрагмы, а также накапливающий 18F-ФДГ очаг в селезенке. Консилиум врачей ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России перевел ребенка на вторую линию терапии. После завершения 1-го курса второй линии терапии значение индекса SII резко снизилось в 2,9 раза в сравнении с прошлым значением и составило 464 у.е. После 2-го курса ICE значение индекса SII составило 487 у.е., что свидетельствовало о положительном эффекте от проводимой противоопухолевой терапии. По данным ПЭТ-КТ зафиксирован полный метаболический ответ.

Среднее значение индекса SII у мальчиков с рефрактерным течением или прогрессией лимфомы Ходжкина было в 3,4 раза ниже среднего значения у девочек в данной группе.

До лечения значение индекса SII у мальчика (M1) составляло 1102 у.е., что в 2,7 раза выше показателя нормы. После завершения 1-го курса противоопухолевой терапии значение индекса SII составило 271 у.е., что было в 4 раза ниже значения до лечения и входило в диапазон нормы. Инициальный этап (OEPA № 2) мальчик завершил со значением индекса SII 1142 у.е., что превышало норму в 4,2 раза. По данным ПЭТ-КТ выявлены новый очаг жизнеспособной опухолевой ткани (Deauville 5 баллов) в паренхиме правого легкого и метаболически активные первично пораженные лимфоузлы. Согласно решению консилиума врачей ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, ребенка перевели на вторую линию терапии. Выявлено незначительное снижение значения индекса SII до 945 у.е. после 1-го курса ICE, оно оставалось выше нормы в 2,3 раза. После завершения 2-го курса значение индекса SII составило 1428 у.е., что было выше нормы в 3,5 раза. По данным ПЭТ-КТ всего тела выявлены высокая метаболическая активность и сохранение размеров в ранее описанных локализациях. Ребенка перевели на третью линию терапии. После 1-го введения ниволумаба значение индекса SII снизилось в 1,7 раза (до 828 у.е.) и сохранялось выше нормы в 2 раза. Объективно – отмечался положительный эффект от проведенной иммунотерапии: уменьшение в размерах доступных пальпации лимфатических узлов. Ребенок продолжил терапию в прежнем режиме, и уже после 2-го введения ниволумаба значение индекса SII достигло показателей нормы. По данным ПЭТ-КТ исследования установлена полная метаболическая ремиссия.

До лечения у второго мальчика (M2) значение индекса SII было выше нормы в 5,7 раза и составляло 2301 у.е. После завершения 1-го курса значение индекса SII снизилось до 284 у.е. и достигло показателей нормы. Объективно – шейно-надключичные лимфоузлы при пальпации меньших размеров, температура тела в пределах нормы. После 2-го курса первой линии терапии значение индекса SII увеличилось в 2,3 раза и составило 654 у.е. По данным ПЭТ-КТ отмечалась прогрессия лимфомы Ходжкина. Консилиум врачей ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России перевел ребенка на вторую линию терапии. После 1-го курса второй линии противоопухолевой терапии значение индекса SII снизилось в 2,5 раза в сравнении с прошлым значением и составило 257 у.е. После 2-го курса ICE значение индекса держалось в пределах нормы. По данным ПЭТ-КТ исследования установлена полная метаболическая ремиссия.

У третьего мальчика (M3) до лечения значение индекса SII составляло 1345 у.е. и превышало норму в 3,3 раза. После завершения 1-го курса химиотерапевтического лечения значение индекса SII снизилось в 4,5 раза до 217 у.е. и достигло показателей нормы. Объективно – положительная динамика в виде уменьшения размеров лимфатических узлов. Ребенок завершил первую линию терапии со значением индекса SII 1016 у.е., что превышало показатели нормы в 2,6 раза. По данным ПЭТ-КТ всего тела выявлены жизнеспособная опухолевая ткань (по шкале Deauville 5 баллов) в увеличенных шейно-надключичных, внутригрудных, внутрибрюшных лимфоузлах, а также опухолевый очаг в тазовых костях. На второй линии терапии значения индекса SII превышали показатели нормы в среднем в 2,8 раза. По данным ПЭТ-КТ было выявлено рефрактерное течение. Ребенок переведен на третью линию терапии. После 1-го введения ниволумаба выявлено снижение значения индекса SII в 4,6 раза в сравнении с прошлым значением. При дальнейшем мониторинге значений индекса SII выявлен стабильный уровень в пределах нормы. После завершения третьей линии терапии (ниволумаб № 3, ниволумаб + брентуксимаб ведотин № 3) по данным ПЭТ-КТ отмечалась полная метаболическая ремиссия.

До лечения у четвертого мальчика (M4) значение индекса SII составляло 1152 у.е., что в 2,8 раза выше показателей нормы. После 1-го курса первой линии терапии значение индекса SII достигло нормы. Ребенок продолжил первую линию терапии по протоколу Euro-Net PHL. Значения индекса SII стабильно держались в пределах показателей нормы последующие 5 курсов. Однако после 6-го курса первой линии терапии значение индекса SII было выше нормы в 5,3 раза. По данным ПЭТ-КТ исследования выявлены новый опухолевый очаг в ткани левого легкого и увеличенный в размерах надключичный лимфатический узел справа. Выполнена биопсия новообразования, морфологическая и иммуногистохимическая картина соответствовала лимфоме Ходжкина (нодулярный склероз). Консилиум врачей ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России перевел ребенка на вторую линию терапии по схеме ICE. После 1-го курса второй линии терапии значение индекса SII достигло нормы. После 2-го курса значение индекса SII составило 306 у.е. По данным ПЭТ-КТ отмечалась полная метаболическая ремиссия.

В настоящее время повышенный интерес вызывают микроокружение опухоли и его значение в патогенезе и течении злокачественного процесса. Лимфома Ходжкина отличается от большинства других новообразований тем, что злокачественные клетки Ходжкина и Березовского–Рид–Штернберга значительно уступают по численности реактивным, неопухолевым клеткам [13]. Так, клетки Ходжкина и Березовского–Рид–Штернберга составляют менее 1–5% объема опухолевой ткани, а остальное представляет собой микроокружение, включающее клетки стромы, форменные элементы крови и белки внеклеточного матрикса, поэтому исследование патофизиологических механизмов, обеспечивающих взаимосвязь опухоли и ее микроокружения, может позволить понять пути прогрессирования злокачественного новообразования и обеспечить развитие персонифицированной лечебной тактики [14]. Исследования показывают, что состав микроокружения опухоли при лимфоме Ходжкина может различаться у детей и взрослых [15]. В связи с этим требуются дополнительные исследования с учетом возрастных и половых особенностей пациентов.

Нейтрофилы – это группа эффекторных белых гранулоцитарных клеток, основной функцией которых является фагоцитоз, но также они играют важную роль в патогенезе злокачественного новообразования за счет воздействия при помощи микроокружения опухоли. Нейтрофилы высвобождают такие биологически активные вещества, как активные формы кислорода (АФК) и азота, матриксные металлопротеиназы (ММР), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и различные цитокины, которые поддерживают рост и ангиогенез опухолевой ткани. Кроме того, сама опухолевая ткань привлекает в свое микроокружение нейтрофилы за счет выработки IL-8, что, в свою очередь, усугубляет воспаление и создает благоприятную среду для прогрессии новообразования [16, 17, 18]. Также многие злокачественные новообразования секретируют миелоидные факторы роста, такие как G-CSF и GM-CSF, которые стимулируют продукцию и дифференцировку нейтрофилов, что приводит к увеличению их популяции в микроокружении опухоли.

Тромбоциты не только участвуют в гемостазе, но и активно вовлечены в формирование опухолевого микроокружения. Они способствуют активации эндотелия и посредством P-селектина (CD62P) обеспечивают экстравазацию лейкоцитов к опухолевому узлу, что создает благоприятное условие в микроокружении. Кроме того, тромбоциты высвобождают проангиогенные и пролиферативные факторы, такие как VEGF и PDGF, что усиливает рост опухоли [19, 20]. Так, в эксперименте на мышиных моделях солидных опухолей было показано, что тромбоциты способствуют гематогенному метастазированию и защищают сосудистую сеть опухоли. Была описана зависимость между высоким количеством тромбоцитов и более коротким периодом общей выживаемости пациентов с солидными новообразованиями [21]. Фармакологическое ингибирование функции тромбоцитов и преходящее истощение тромбоцитов значительно снижали риск развития метастазирования в эксперименте с мышами, а у людей долгосрочный ретроспективный анализ показал снижение запущенности и смертности при различных солидных новообразованиях за счет ежедневного приема низких доз аспирина [22]. Экспериментальные исследования показали, что тромбоциты могут служить носителями химиотерапевтических молекул, применяемых для лечения лимфомы, что подчеркивает тесное взаимодействие тромбоцитов и опухолевых клеток. В процессе опухолевой эволюции микроокружение играет ключевую роль в формировании устойчивости к проводимой противоопухолевой терапии, поддерживая выживание и пролиферацию злокачественных клеток за счет иммуносупрессивных механизмов и проангиогенной активности [2, 23].

Лимфоциты играют важную роль в клеточно-опосредованных противоопухолевых механизмах, индуцируют гибель цитотоксических клеток для защиты от опухолевых клеток и ингибируют прогрессирование опухоли путем продукции ИФН-γ [17]. Т-клеточные лимфоциты являются важной клеточной субстанцией опухолевого микроокружения, ведь они участвуют в регуляции пролиферации злокачественных клеток [24, 25, 26]. Каждый лимфоцит имеет уникальные Т-клеточные рецепторы на своей поверхности, что позволяет им избирательно реагировать на чужеродные пептиды, тем самым уничтожать опухолевые клетки посредством выработки цитокинов, факторов некроза опухоли, интерферонов и эффекторных молекул, такие как перфорин и гранзим [27].

Исследование значения индекса SII у подростков с лимфомой Ходжкина до лечения выявило статистически значимое повышение значения индекса SII, не зависящее от стадии заболевания, пола пациента и наличия «В»-симптомов. В то же время анализ продемонстрировал значимость индекса SII как маркера эффективности лечения, так как у детей были отмечены его высокие значения при рефрактерном течении или прогрессии заболевания, что подтверждено клиническими проявлениями и проведенными визуализирующими методами диагностики (ПЭТ-КТ, КТ, ультразвуковым исследованием).

Исследование показало, что использование индекса SII не позволяет выявить пациентов с рефрактерным течением или прогнозировать прогрессирование заболевания на этапе до лечения. Однако авторами было продемонстрировано, что эффективное химиотерапевтическое лечение восстанавливало показатель индекса SII до референсного разброса нормы у детей обоего пола. При исследовании реакции группы детей с рефрактерным или прогрессирующим течением заболевания на проводимую противоопухолевую терапию была выявлена закономерность повышения значения индекса SII в сравнении с нормой в момент развития прогрессии или рефрактерного течения лимфомы Ходжкина.

Заключение

Таким образом, в качестве дополнительного теста для оценки эффективности противоопухолевой терапии у подростков с лимфомой Ходжкина возможно применение индекса системного иммунного воспаления по результатам общего анализа крови, который позволяет своевременно выявить рефрактерное течение или прогрессирование заболевания.