Введение
В современном мире антибиотикорезистентность относится к глобальным проблемам фармакологии и медицины во всех странах мира. Необоснованное и бесконтрольное применение антибактериальных препаратов, а также нарушения и ошибки в их применении, тактике назначения, режиме дозирования и длительности антибактериальной терапии создали группы микроорганизмов устойчивых не только к ряду препаратов, но и к целым классам антибактериальных средств. Начиная с 1940-х гг. стала появляться информация о наличии нечувствительных штаммов к бензилпенициллину, получившему широкое применение. И ежегодно проблема появления нечувствительной флоры продолжает обостряться. Прогнозируется, что к 2050 г. Число смертей во всем мире от бактериальных инфекций может превысить более 10 млн, что может привести к утрате прогресса эффективной фармакотерапии бактериальных инфекций, кроме того, повысится риск серьезных осложнений и характера протекания уже известных и хорошо поддающихся лечению заболеваний. Проблема правильного и рационального использования антибактериальных препаратов отнесена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к официальным глобальным кампаниям общественного здравоохранения [1].
Цель исследования – изучить современные подходы преодоления антибиотикорезистентности с использованием новых и высокоэффективных фармакологических препаратов, а также соединений, обладающих потенциальным антибактериальным действием.
Материалы и методы исследования
Проведены анализ современной научной литературы и публикаций за последние 10 лет с использованием научной базы знаний Pubmed и систематизация полученной информации. Проанализированы 70 источников литературы. В выборку вошли 38. Ключевые слова поиска: антибиотикорезистентность, антибактериальные препараты, бактерии, современные антибиотики.
Результаты исследования и их обсуждение
Эра антибиотиков, которая началась с 1929 г. После открытия пенициллина Александром Флемингом, сыграла огромную роль в медицине и лечении инфекционных заболеваний. Было синтезировано огромное количество лекарственных препаратов, обладающих антибактериальным действием. Развитие к ним устойчивости в последующие десятилетия привело к необходимости поиска новых антибиотиков, способных справиться с этим опасным явлением. В настоящее время силы и средства многих стран работают в двух приоритетных направлениях – разработке новых лекарственных препаратов, а также модификации уже имеющихся [2]. В основе устойчивости микроорганизмов лежат следующие механизмы: горизонтальный перенос генов между микроорганизмами; появление новых компонентов клетки или рецепторов за счет трансформации ДНК и синтеза белка; приобретение новых генов устойчивости или наследственного материала от других микроорганизмов; а также непосредственно развитие внутренней устойчивости при помощи изменения структурных элементов или компонентов клетки [3]. Среди антибиотикорезистентных бактерий, в настоящее время, наибольшую опасность представляют грамотрицательные (Гр-) бактерии. Согласно данным ВОЗ, опубликованным в 2017 г., к первой группе риска, описываемой как критическая, относятся микроорганизмы данного класса и полностью отсутствуют грамположительные бактерии (Гр+), присутствующие во второй (высокая) и третьей (средняя) группах риска [4]. К наиболее устойчивым Гр- бактериям относятся Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni и Campylobacter coli, Neisseria gonorrhoeae. К устойчивым Гр+ бактериям относятся Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia [5].
Появление новых антибактериальных препаратов – длительный и дорогостоящий процесс, однако в последнее десятилетие были разработаны достаточно эффективные препараты, способные внести значительный вклад в борьбу с антибиотикорезистентностью. Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA), а также Европейским медицинским агентством (EMA) начиная с 2017 г. Было одобрено к медицинскому применению несколько антибиотиков. Одним из таких препаратов является цефидерокол, представляющий собой цефалоспорин нового поколения, применяемый при заболеваниях, ассоциированных с грамотрицательной флорой, устойчивой к карбапенему. Он представляет собой сидерофорный цефалоспорин, близкий по химической структуре к цефепиму и цефтазидиму, но имеющий одно важное отличие – уникальный химический компонент сидерофор. Данное соединение является природным компонентом и синтезируется многими бактериями для хелатирования железа и облегчения его транспорта в бактериальную клетку. За счет этого механизма цефидерокол транспортируется в периплазматическое пространство микробной клетки по специальным каналам переноса железа и в итоге оказывает свой антибактериальный эффект. Данный механизм действия можно сравнить с «троянским конем», который способствует высокоэффективной перфузии бактериальной клетки за счет преодоления внутренних или приобретенных механизмов. Наряду с этими свойствами данный препарат показал устойчивость к действию β-лактамаз, а также высокую активность в исследованиях in vitro (против E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. Aeruginosa) и in vivo (против карбапенеморезистентных P. Aeruginosa и A. Baumannii) на различных моделях животных. Вероятность развития антибиотикорезистентности к данному препарату существенно ниже, чем к цефтазидиму [6, 7]. Также одним из перспективных препаратов является цефтобипрол, который относится к цефалоспоринам пятого поколения расширенного спектра действия, обладающего антибактериальной активностью против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) и пенициллинрезистентных пневмококков, одобрен рядом европейских стран для лечения внутри- и внебольничной пневмонии. В ходе проведения двух рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы была доказана безопасность и эффективность цефтобипрола в сравнении с цефтриаксоном, линезолидом, а также цефтазидимом в сочетании с линезолидом при лечении госпитальной и ИВЛ-ассоциированной пневмонии [8, 9]. Новейшим препаратом из группы тетрациклинов является эравациклин, относящийся к подклассу фторциклиновых антибиотиков. В ходе проведенных исследований in vitro была доказана высокая эффективность данного препарата в отношении мецитиллинрезистентного золотистого стафилококка и ванкомицинрезистентного энтерококка. Также его эффективность была подтверждена в отношении карбопенемрезистентных продуцентов β-лактамаз семейства Enterobacteriaceae и Acinetobacter. В основе механизма действия препарата лежит обратимое связывание 30S-субъединицы рибосомы. Метаанализ и РКИ подтверждают высокоэффективные антибактериальные свойства эравациклина в сравнении с эртапенемом и меропенемом в терапии внутрибрюшных инфекций, а также благоприятный профиль безопасности [10–12]. Другим препаратом из группы тетрациклинов, появившихся в последнее время, является омадоциклин, представляющий собой полусинтетический аминометилциклиновый антибиотик. Особым свойством данного препарата является то, что он не подвержен выработанным механизмам резистентности, свойственным тетрациклиновой группе, за счет модификации тетрациклинового D-кольца. Препарат обладает расширенным спектром активности, в том числе против MRSA, мультирезистентных Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Streptococcus agalactiae, а также резистентных к ванкомицину энтерококков [13]. Кроме того, омадоциклин эффективен в отношении микроорганизмов, вызывающих внебольничные патологии дыхательной системы – хламидий, легионелл, микоплазм, гемофильной палочки. Профиль безопасности данного препарата сравним с другими препаратами данной группы. Омадоциклин представлен двумя лекарственными формами – пероральной и инъекционной, что увеличивает возможности его использования. Стоит отметить, что он не обладает выраженными лекарственными взаимодействиями. Препарат одобрен в США для лечения внебольничной пневмонии и бактериальных кожных инфекций [14, 15]. Интересен еще один новый представитель группы тетрациклинов – сарециклин. Препарат был одобрен в США в 2019 г. Для лечения вульгарных прыщей, обладает мощным узким спектром действия в отношении Cutibacterium acnes и других грамположительных бактерий. Была продемонстрирована низкая способность сарециклина формировать антибактериальную резистентность, в связи с чем данный препарат имеет большие перспективы по применению в дерматологии [16]. Группа аминогликозидов также пополнилась препаратом нового поколения, одобренного к применению в США с 2018 г., – плазомицином. Данный антибиотик эффективен против энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью, в том числе к карбопенемам, при этом он не оказывает действие на энтеробактерий, имеющих в структуре фермент 16S-рибосомальную РНК-метилтрансферазу [17]. В 2021 г. Группа оксазолидинонов пополнилась новым представителем, одобренным Национальным управлением медицинской продукции Китая, – контезолидом, предшественником которого является препарат линезолид, хорошо зарекомендовавший себя против микобактерии туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью, а также MRSA и ванкомицин-резистентного энтерококка. Отличительной особенностью контезолида стала возможность длительной терапии пациентов со значительно сниженным потенциалом миелосупресии, в отличие от линезолида, сохраняя аналогичную антибактериальную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, E. Faecalis и Streptococcus pyogenes, а также S. Aureus [18, 19]. Еще одним новым препаратом данной группы является дельпазолид, разрабатываемый в Южной Корее в качестве нового средства для лечения туберкулеза. Была показана его эффективность в терапии данного заболевания в исследованиях in vivo и in vitro, продемонстрировавшая хороший профиль безопасности препарата, низкую митохондриальную токсичность и риск миелосупрессии, а также высокую активность против грамположительных бактерий, включая микобактерии туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью [20]. В 2019 г. FDA, а в 2020 г. И Европейской комиссией был одобрен к применению антибиотик нового класса – производных плевромутилина. Препарат лефамулин создавался как средство для борьбы с внебольничной пневмонией, патогены которой продолжают стремительное формирование антибиотикорезистентности. Лефамулин обладает уникальным механизмом действия – он ингибирует синтез белка за счет связывания с пептидилтрансферазным центром 50S – субъединицы рибосомы, что нарушает правильное расположение тРНК и образование пептидных связей. За счет появления данного механизма не наблюдается перекрестной устойчивости к другим классам антибиотиков, ингибирующих синтез белка. Препарат обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении грамположительных микроорганизмов, включая MRSA, стрептококков и энтерококков с множественной лекарственной устойчивостью, атипичной флоры (хламидий, микоплазм, легионелл), а также ряда грамотрицательных микроорганизмов (Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae) и анаэробов (Cutibacterium acnes и Clostridium perfringens). Однако данный препарат не проявил эффективного действия в отношении E. Faecalis, Clostridiodes difficile, Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii. Лефамулин представлен двумя биоэквивалентными лекарственными формами – пероральной и инъекционной. В результате проведения клинических исследований II и III фазы были продемонстрированы данные о его безопасности и эффективности [21–23]. Также в 2019 и 2020 гг. соответственно был одобрен FDA и Европейской комиссией еще один антибактериальный препарат из группы нитроимидазолов – претоманид, эффективный в терапии туберкулеза с широкой и множественной лекарственной устойчивостью. В основе механизма действия претоманида лежит ингибирование синтеза миколевой кислоты, в результате чего происходит ингибирование синтеза клеточной стенки. В проведенных клинических исследованиях была показана высокая эффективность препарата в отношении микобактерии туберкулеза с различными видами устойчивости в сочетании с бедаквилином и линезолидом. К неблагоприятным эффектам терапии стоит отнести обратимую гепатотоксичность. В серии экспериментов на крысах-самцах отмечалось нарушение фертильности и атрофия яичек. Выраженного кардиотоксического действия препарат не проявлял. В связи с чем необходимо дальнейшее его исследование [24, 25]. Среди группы макролидов стоит отметить препарат четвертого поколения – солитромицин, который находится в III фазе клинических исследований на пациентах. Он обладает выраженным противомикробным действием, в том числе против типичной и атипичной резистентной флоры. Особенностью данного препарата является его способность связываться с тремя различными сайтами 50S-субъединицы рибосом, за счет чего он способен проявлять свои выраженные антимикробные свойства. В ходе проведенных исследований энтеральной и внутривенной форм данного препарата в сравнении с моксифлоксацином было обнаружено повышение уровня трансаминаз в печени, а также инфузионные реакции. В связи с чем было решено продолжить клинические испытания данного препарата [26]. Одним из современных препаратов из группы нефторированных хинолонов является немоноксацин, который появился на фармацевтическом рынке ряда стран в 2016 г. Данный препарат показал высокую эффективность в отношении Гр+ и Гр- микроорганизмов, а также MRSA и ванкомицинрезистентных штаммов. В основе механизма действия данного препарата лежит селективное ингибирование бактериальной ДНК-топоизомеразы. In vitro активность немоноксацина в 4 раза превышала таковую у ципрофлоксацина и моксифлоксацина, однако он обладал низкой активностью против микобактерий туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Также данный препарат продемонстрировал высокую эффективность в лечении внебольничной пневмонии и у пациентов с диабетической стопой [27, 28]. Интересным и перспективным препаратом из группы фторхинолонов является делафлоксацин. Данный препарат был одобрен к применению в США в 2017 г. Для лечения бактериальных инфекций кожи и внебольничной пневмонии. Обладает хорошим профилем безопасности и не вызывал тяжелых нежелательных реакций у пациентов, в том числе удлинения интервала QT и фотосенсибилизации. В ходе проведенных исследований в сравнении с моксифлоксацином показал большую эффективность в отношении пациентов с астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Широкий спектр действия в отношении Гр+ и Гр- бактерий, а также левофлоксацин-, эритромицин- и пенициллинрезистентных штаммов делают этот препарат перспективным средством в борьбе с внебольничной пневмонией, вызванной резистентной флорой [29, 30]. В настоящее время большую опасность представляют бактерии, способные продуцировать β-лактамазы и разрушать различные группы антибактериальных препаратов, в том числе и карбапенемы. Имеются данные, что наличие у пациента карбапенемрезистентных энтеробактерий приводит к увеличению смертности, что стало глобальной проблемой с начала 2000-х гг. во всем мире [31]. Особую роль в преодолении антибиотикорезистентности играет применение ингибиторов β-лактамаз. К современным соединениям, полученным в последнее время, относят релебактам и ваборбактам. Ваборбактам представляет собой соединение, получаемое из борной кислоты, наиболее зарекомендовавшее себя в комбинации с антибиотиком группы карбапенемов – меропенемом, защищая его от разрушения β-лактамазами классов А и С. Так, в исследовании TANGO-II была доказана высокая эффективность данной комбинации, проявляющаяся в высоких показателях клинического излечения и более низкой 28-дневной смертности [32]. Релебактам также активен в отношении β-лактамаз классов А и С, а наиболее эффективная комбинация данного ингибитора доказана в сочетании с имипенемом. В 2017 г. В ходе мониторинга SMART была доказана высокая чувствительность к данной комбинации (более 96 %) различных групп энтеробактерий, включая E. Coli, K. Pneumoniae, Enterobacter cloacae, P. Aeruginosa, устойчивых к имипенему. Также безопасность и эффективность данной комбинации была изучена в исследованиях RESTORE-IMI-1 и RESTORE-IMI-2, в ходе которых имипенем-релебактам проявил высокую эффективность у 71 % пациентов с различными вариантами осложненных инфекций, в том числе снижая смертность на 28-й день [33, 34]. В настоящее время широко рассматривается не только поиск новых антибактериальных препаратов, способных преодолеть лекарственную устойчивость микроорганизмов, но и альтернативные решения данной проблемы. Одним из методов борьбы с резистентностью служит разработка новых способов доставки антибактериальных препаратов. Одним из перспективных методов является их упаковка в наносистемы – липосомы, которые способны защищать препарат от внешних воздействий, уменьшать токсические эффекты, а также увеличивать концентрацию препарата в очаге инфекции и сливаться с бактериальными клетками, что может существенно повысить эффективность противомикробной терапии с использованием препаратов различных классов, в том числе и при лечении инфекций с множественной лекарственной устойчивостью. Кроме того, вариации с различными липидными структурами и классами антибиотиков способны существенно повысить фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препаратов. Кроме того, данным способом можно обходить такие механизмы защиты бактерий, как непроницаемая внешняя мембрана и ферментативное разрушение антибиотика [35, 36]. Также большой интерес в качестве потенциальных соединений, способных преодолеть антибиотикорезистентность, представляют антимикробные пептиды (АМП). Данный класс соединений обладает широким спектром антибактериального действия, а также уникальными механизмами, способными воздействовать на резистентную флору. АМП являются гидрофобными веществами, что дает им возможность разрушать мембранную структуру бактериальной клетки, вызывая ее гибель. Однако экономические затраты, связанные с исследованиями, разработкой и внедрением данных соединений, не позволяют массово использовать АМП в качестве препаратов, для борьбы с устойчивой бактериальной флорой [37, 38].
Заключение
Таким образом, в настоящее время проблема антибиотикорезистентности остается актуальной для ученых и клиницистов всех стран мира. Причин нечувствительности к антибиотикам множество, и для борьбы с ней необходимы новые молекулы антибактериальных препаратов или современные подходы к их доставке в организм пациента. Синтез новых антибиотиков – длительный и дорогостоящий процесс, однако в последнее десятилетие были разработаны достаточно эффективные препараты, способные внести значительный вклад в борьбу с антибиотикорезистентностью. Так, среди группы цефалоспоринов появился цефидерокол, применяемый при заболеваниях, ассоциированных с грамотрицательной флорой, устойчивой к карбапенему. Из группы тетрациклинов заслуживают внимания новые препараты – эравациклин, омадоциклин и сарециклин, показавшие свою эффективность в отношении внутрибрюшных инфекций, внебольничных пневмоний и кожных заболеваний. В 2021 г. Группа оксазолидинонов пополнилась новыми представителями – контезолидом и дельпазолидом, которые были изучены как противотуберкулезные препараты. Новый класс антибактериальных препаратов – производные плевромутилина, лефамулин был создан как средство для борьбы с внебольничной пневмонией. Из группы нитроимидазолов появился претоманид, эффективный в терапии туберкулеза с широкой и множественной лекарственной устойчивостью. Среди группы макролидов препарат четвертого поколения – солитромицин, который находится в III фазе клинических исследований на пациентах. Одними из современных препаратов из группы хинолонов являются немоноксацин и делафлоксацин для борьбы с внебольничной пневмонией, вызванной резистентной флорой. Особую роль в преодолении антибиотикорезистентности играет применение ингибиторов β-лактамаз. К современным соединениям, полученным в последнее время, относят релебактам и ваборбактам и их комбинации с карбапенемами. На основании полученных результатов работы можно сделать вывод, что открытие новых молекул антибактериальных средств может решить задачу антибиотикорезистентности, однако необходимы дополнительные исследования по применению и побочным эффектам указанных препаратов.