Введение. Розацеа (от лат. acne rosacea – «розовые угри») является одним из наиболее распространенных дерматозов с преимущественным поражением кожи лица, отличается волнообразным течением с чередованием периодов обострений и ремиссий [1, 2]. Распространенность розацеа составляет в среднем около 5,5% взрослого населения, причем в разных популяциях распространенность варьирует от 1 до 22%. На данный показатель, вероятно, влияют различия в дизайне исследования, методологии, численности населения, географическом положении, а также культурные и социальные различия. Розацеа чаще встречается у светлокожих людей в возрасте 35–50 лет, однако может возникнуть в любом возрасте. У лиц с более темными фототипами кожи розацеа не диагностируется, поскольку эритему и телеангиэктазии труднее распознать [3, 4, 5].
К факторам риска развития розацеа относятся анамнестические указания на заболеваемость у кровных родственников, первый и второй тип фоточувствительности кожи по Фитцпатрику, для которых характерно наличие признаков фотоповреждения кожи [6, 7].
Триггеры розацеа – ультрафиолетовое облучение, стресс, тепло, острая пища, которые непосредственно влияют на активность toll-рецепторов и активируют нейро- и антимикробные пептиды [8, 9, 10].
Противоречивы данные об участии Demodex folliculorum (мелкий тромбидиформный клещ, обитающий в коже человека) в патогенезе розацеа, которого в 70% случаев обнаруживают при микроскопическом исследовании соскоба с кожи лица [11, 12].
Многочисленные способы лечения розацеа определяются многообразием этиологических и патогенетических факторов заболевания, его стадией и клинической формой. В настоящее время существует обширный арсенал лекарственных средств для лечения розацеа. Для местной терапии розацеа применяют азелаиновую кислоту, метронидазол и сульфацетамид/серу [13, 14, 15]. Также используют системные препараты, криодеструкцию, электрокоагуляцию, дермабразию, лазеры и фототерапию [16, 17]. Базисными системными препаратами в лечении заболевания на основе доказательной медицины являются пероральные антибиотики (чаще тетрациклины) и ретиноиды, используемые по отдельности, но чаще в комбинации [18].
Существующие в настоящее время методы лечения розацеа не всегда дают положительный результат, а именно стойкую ремиссию. Нередко отмечаются торпидность патологического процесса, побочные эффекты (рецидивы, послеоперационные рубцовые изменения, вторичная инфекция) [19]. Поэтому патогенетически обоснованный подход в использовании уже существующих и поиск новых эффективных методов и средств лечения розацеа чрезвычайно актуальны.
Цель исследования – изучить современные аспекты этиологии и патогенеза розацеа, проанализировать исследования по поиску новых терапевтических мишеней данной патологии и современные подходы к таргетной терапии.
Материалы и методы исследования. Для подготовки обзорной статьи был проведен систематический анализ литературы, касающейся розацеа, ее этиопатогенеза, механизмов воспаления и иммунных реакций. В качестве основных баз данных использовались e-library и PubMed. Поиск литературы охватывал временной промежуток с 2015 по 2024 годы, что соответствует современным требованиям к актуальности источников.
В ходе поиска были использованы следующие ключевые слова: «воспаление», «розацеа», «иммунитет», «кателицидин», «фармакотерапия», «этиопатогенез», «toll-рецепторы». Общее количество проанализированных источников составило 150. Из них в список литературы было включено 44 наиболее значимые и актуальные работы, что соответствует принципам подготовки современных обзоров, изложенным в протоколе Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [20].
Результаты исследования и их обсуждение. Розацеа – мультифакторное заболевание. Согласно современным исследованиям, в патогенезе розацеа ведущая роль принадлежит нейроваскулярным изменениям и развитию воспаления, формирующегося на фоне активизации врожденного иммунитета: антимикробного пептида кателицидина и его активатора калликреина 5, toll-рецепторов 2-го типа, тучных клеток, сосудистой и нервно-психической систем. Отличительной чертой патогенеза розацеа является ее связь с нарушением кожного барьера и проницаемости, включая изменения гидратации кожи, рН, микробиома и различных компонентов молекулярной структуры кожи.
К основным фенотипическим типам розацеа относятся эритематотелангиэктатическая, папуло-пустулезная, глазная и угревая. Сосудистые проявления, наблюдаемые при эритематотелангиэктатическом фенотипе, возникают из-за нарушения нейроваскулярной регуляции, повышения уровня пептида кателицидина и сериновых протеаз. Папулы, наблюдаемые при папуло-пустулезной и актинической форме розацеа, характеризуются повышенным количеством плазматических клеток, тучных клеток, макрофагов, Th1 (хелперы или CD4+Т-клетки, регулируют работу цитотоксических Т-клеток, B-лимфоцитов, макрофагов, натуральных киллеров, которые распознают антигены и запускают или останавливают механизмы приобретенного клеточного иммунного ответа) и Th17 (хелперы, продуцируют цитокины IL-17A и F и участвуют в борьбе с внеклеточными паразитами). Пустулы, наблюдаемые при папуло-пустулезном фенотипе розацеа, сопровождаются повышенной продукцией хемокинов, рекрутирующих нейтрофилы [21]. В целом, литературные данные указывают на значительное повышение плотности тучных клеток как общий фактор всех основных проявлений розацеа через врожденные иммунные реакции, нейрогенетическое воспаление, ангиогенез и фиброз [22].
Дисфункция кожного барьера
Доказано, что поврежденный кожный барьер способствует колонизации кожи бактериями, а сочетание поврежденной и колонизированной бактериями кожи с антимикробными пептидами может вызывать и активировать розацеа [23]. Такие количественные показатели поврежденного кожного барьера, как трансэпидермальная потеря воды, снижение гидратации и повышение рН кожи, указывают на роль барьерной дисфункции в патогенезе розацеа. Ряд исследований свидетельствуют о наличии серьезных барьерных изменений в коже лица при папуло-пустулезной форме розацеа, что позволило предположить высокую эффективность методов лечения, восстанавливающих кожный барьер, и они должны быть включены в комплекс лечения розацеа. Недавно было доказано, что экспрессия сигнального белка и активатора транскрипции из семейства белков STAT (внутриклеточные белки – преобразователи сигналов и активаторов транскрипции, опосредуют развитие и функционирование иммунной системы, поддержание иммунной толерантности и надзор за опухолями, пролиферацию, апоптоз и дифференцировки), который у человека кодируется геном STAT3 (белок-посредник, обеспечивающий ответ клетки на сигналы, поступающие через рецепторы интерлейкинов и факторов роста), в кератиноцитах эпидермиса была значительно повышена у пациентов с розацеа [24].
Кателицидин
Кателицидин (LL-37) – антимикробный пептид, участвующий в развитии эритематозного и папуло-пустулезного фенотипов розацеа. Индуцируется toll-рецепторами (клеточные рецепторы, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ), которые являются датчиками молекулярных паттернов (устойчивая комбинация результатов исследований или симптомов), ассоциированных с патогеном (PAMPs) и с повреждением (DAMPs). Молекулы PAMPs позволяют врожденной иммунной системе распознавать патогены и запускать стимуляцию интерферонов или других цитокинов, а молекулы системы DAMPs находятся в клеточном ядре и цитоплазме, способны инициировать неинфекционный воспалительный ответ.
Повышенный уровень toll-рецепторов 2 (распознают молекулярные структуры грамположительных бактерий, участвуют в функционировании врожденного иммунитета) индуцирует сериновую протеазу калликреин-5, которая расщепляет LL-37 на провоспалительные фрагменты, а они, в свою очередь, включают активацию тучных клеток, высвобождение ангиогенных хемокинов и активацию инфламмасомы NLRP3 (белковый комплекс, отвечающий за созревание и секрецию провоспалительных интерлейкинов1β и 18, что будет вызывать пироптоз) [25].
Mas-связанный с G-белком рецептор-X2 (MRGPRX2 – мультилигандный рецептор, реагирующий на различные экзогенные и эндогенные стимулы, активация которого на тучных клетках приводит к IgE-независимым симптомам, подобным гиперчувствительности 1-го типа, также известным как псевдоаллергические реакции, их также много в сенсорных нейронах и кератиноцитах) активируется LL-37 и может приводить к аберрантной активации тучных клеток кожи у пациентов с розацеа [26].
Микробная инфекция, ультрафиолетовое излучение и травмы являются известными стимулами, которые приводят к активации LL-37 и связанным с ней эффектам [27]. Кателицидин увеличивает выработку IL-1β, индуцированного ультрафиолетом путем воздействия на пуринорецептор кератиноцитов P2X7 (обнаружен в центральной и периферической нервной системе, в микроглии, макрофагах, эндометрии матки и сетчатке, регулирует дегрануляцию тучных клеток и воспаление в миелоидных клетках, приводит к высвобождению интерлейкина-1β), расположенного на нескольких типах клеток и, как известно, модулирующего многие последующие эффекты, включая высвобождение воспалительных молекул [28]. Таким образом, LL-37 модулирует провоспалительные и проангиогенные эффекты УФ-излучения и способствует повышению чувствительности к солнечному свету при розацеа. Еще одним свойством LL-37 является его способность действовать как мощный хемоаттрактант для тучных клеток [29]. Также кателицидин активирует аутофагию в кератиноцитах человека посредством механистической мишени рапамицина (иммунодепрессант, предотвращает активацию T и B клеток, подавляя их ответ на интерлейкин-2) и путей митогенактивируемой протеинкиназы [30].
Каналы переменного рецепторного потенциала
Каналы переменного рецепторного потенциала TRP (трансмембранные белки, которые преобразуют химические и/или физические сигналы внешней среды в изменение потенциала клеточной мембраны, а затем концентрацию ионизированного внутриклеточного Ca++) необходимы для модулирования движущей силы проникновения ионов через клеточные мембраны. Каналы включают семь семейств, участвующих в различных заболеваниях. Ваниллоидные рецепторы переменного потенциала TRPV, которых существует шесть видов, играют ключевую роль в ноцицепции, воспалении, являются терапевтической «мишенью» для лечения боли, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и диабета. Они вовлечены в проявления сенсорных нейропатии, способствуя серотонинергическим и гистаминергическим реакциям на зуд при розацеа [31]. Так, повышение активности TRPV4 (участвует в регуляции осмотического давления головного мозга, функции сосудов, печени, легких, кишечника, почек, мочевого пузыря, суставов, сетчатки и внутреннего уха, в реакции кожи на ультрафиолетовое излучение, болевых проявлений) была вовлечена в фенотипы покраснения и жжения при розацеа. А другой – аникириновый – вид семейства белков каналов переменного рецепторного потенциала действует на ноцицептивные сенсоры и может усиливать воспалительные реакции, аналогичные тем, которые наблюдаются при розацеа [30]. В целом, ваниллоидные и аникириновые каналы переменного рецепторного потенциала являются потенциальными терапевтическими мишенями.
Активация и дегрануляция тучных клеток
При розацеа тучные клетки способствуют развитию заболевания и его хронизации. Они реагируют на лиганды toll-рецепторов, секретируя цитокины, хемокины и липидные медиаторы, что приводит к характерным гистопатологическим признакам заболевания [31].
Путь инфламмасомы NLRP3
Инфламмасома (NLRP3, или криопирин, белковый комплекс, отвечает за созревание и секрецию провоспалительных интерлейкинов 1β и 18, что будет вызывать пироптоз), активируемая NOD-подобными рецепторами, – класс цитоплазматических клеточных распознающих рецепторов, которые обнаруживают широкий спектр факторов, включая микробные, эндогенные сигналы опасности и раздражители окружающей среды, вместе с Толл-подобными рецепторами играют важную роль во врожденном иммунитете [32]. В сформированном состоянии NLRP3 представляет собой мультибелковый комплекс, играющий ключевую роль в передаче сигналов при воспалении [33]. Аберрантная активация инфламмасомы связана с широким спектром воспалительных заболеваний [34]. Белок кателицидин включает активацию пути инфламмасомы. Впоследствии мультипротеиновый комплекс способствует секреции воспалительных цитокинов IL-1β и IL-18, опосредуемый активацией каспазы-1. IL-1β обладает множеством функций, включая повышенную экспрессию IL-8, TNF и циклооксигеназы, все из которых повышены при розацеа, в особенности при папуло-пустулезном фенотипе [35].
Таргетная терапия розацеа
Недавно с помощью РНК-секвенирования было установлено, что экспрессия сигнального белка и активатора транскрипции 3 в кератиноцитах эпидермиса была значительно повышена у пациентов с розацеа по сравнению с нормальным контролем. Учитывая данный факт, ингибиторы янус-киназы (протеинкиназы, проводящие в клетку сигналы некоторых гормонов и цитокинов) и активатора транскрипции, в частности тофацитиниб (селективный иммунодепрессант), значительно уменьшают выраженность эритемы у 72,4% включенных в исследование пациентов [36].
При розацеа проявляются дефекты экспрессии, функции и процессинга кателицидина, который участвует в патогенезе заболевания, а именно влияет на тучные клетки, активирует NF-kβ (универсальный ядерный фактор транскрипции, изменения которого вызывают воспаление, аутоиммунные заболевания, развитие вирусных инфекций и рака, активируется цитокинами, T- и B-клетками, продуктами жизнедеятельности бактерий и вирусов, реактивными формами кислорода и ультрафиолетом) и стимулирует воспалительные клетки, опосредованной инфламмасомой. Мишень рапамицинового комплекса, который функционирует как датчик питательных веществ / энергии / окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка (mTORC1), регулирует кателицидин посредством петли обратной связи, а его гиперактивация усугубляет симптомы и ангиогенез при развитии розацеа [37]. Рапамицин (сиролимус) является модулятором mTORC1, который исследуется в качестве потенциального терапевтического средства. Местное применение рапамицина значительно ослабляет симптомы розацеа благодаря своим антиангиогенным и антипролиферативным свойствам, что было показано в кератиноцитах на модели мышей с розацеа [38].
Целастрол – это тритерпен растительного происхождения, обладающий противовоспалительной и антиоксидантной активностью, который может служить потенциальным лекарственным средством для регуляции воспаления и ангиогенеза путем ингибирования Ca2+-кальмодулин-зависимой протеинкиназы II опосредованного сигнального пути mTOR-NF-kβ [39].
В настоящее время проводится исследование эффективности применения при лечении розацеа препаратов, обладающих терапевтическим потенциалом в отношении кателицидинового пути. Этим препаратом является супрамолекулярная салициловая кислота, обладающая кератолитическими, антибактериальными и противовоспалительными свойствами. Предполагается, что эффект оказывается за счет подавления ядерного фактора транскрипции и ингибирования сборки инфламмасомы [40].
Тучные клетки играют важную роль в патогенезе розацеа, поэтому методы лечения, направленные на их активацию, дегрануляцию и последующие эффекты, могут смягчить симптомы. Недавние клинические испытания на людях показали, что гидроксихлорохин может способствовать улучшению состояния при розацеа [41].
Гидроксихлорохин и артемизинин – противомалярийные препараты с доказанной эффективностью на мышиных моделях розацеа, предположительно действующие через активацию тучных клеток, в осуществлении которой играет роль Mas-связанный рецептор 2, который активируется кателицидином. Высвобождение хемокинов нейропептидами через Mas-связанный рецептор 2 способствует воспалению и активации тучных клеток при розацеа, а β-аррестин-2 модулирует эти рецепторы, стимулируя дефосфорилирование кофилина, хемотаксис тучных клеток и генерацию хемокинов/цитокинов. Открытие роли рецепторов, сопряженных с G-белком, в развитии розацеа может стать лекарственной мишенью [42].
Микровезикулы представляют собой мембранные пузырьки, полученные из клеток, подвергающихся стрессу. Они опосредуют клеточные коммуникации путем переноса частиц, таких как мембранные белки, фосфолипиды и РНК, из родительских клеток. Поврежденные УФ-излучением клетки кератиноцитов генерируют микровезикулы, при этом фактор активации тромбоцитов играет важную сигнальную роль в данном процессе. Доказано, что микровезикулы вызывают местные и системные эффекты и участвуют в развитии эритемы, способствуют транспорту белковых цитокинов. Сфингомиелиназа является важным ферментом – медиатором высвобождения микровезикул из кератиноцитов.
Местные ингибиторы кислой сфингомиелиназы включают средства, такие как трициклические антидепрессанты, и, как было показано, опосредуют выработку микровезикул, блокируя их высвобождение из кератиноцитов [43]. Пароксетин, применяемый в качестве селективного ингибитора обратного захвата серотонина, продемонстрировал доказанную эффективность в рандомизированном контролируемом исследовании для лечения рефрактерной эритемы у пациентов с розацеа [44]. Предполагается, что механизм его действия связан с вазорегуляцией, опосредованной модуляцией серотонина. Пароксетин, имипрамин и амитриптилин обладают доказанной активностью сфингомиелиназы, поэтому можно предположить, что они также модулируют активность микровезикул. Соответственно, блокирование и ингибирование высвобождения микровезикул из кератиноцитов могут смягчить эритему при розацеа.
Заключение
Наблюдается растущая тенденция к исследованиям по открытию молекулярно-клеточных механизмов патогенеза розацеа, соответственно, появляются новые мишени для перспективных лекарственных препаратов. В данной обзорной статье освещены основные направления в терапии розацеа, основанные на патофизиологических механизмах и на активации рецепторов, ферментов и сигнальных путей.