Преэклампсия – одна из наиболее частых причин неблагоприятных исходов беременности, материнской заболеваемости и смертности, неонатальной заболеваемости и смертности. В развитых странах 10–15 % материнской смертности связано с развитием тяжелой преэклампсии, что обусловлено такими осложнениями преэклампсии, как HELLP-синдром, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, острая почечная недостаточность, острая печеночная недостаточность, ДВС-синдром, задержка роста плода. У новорожденных с задержкой внутриутробного роста высок риск развития в последующем сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета, метаболического синдрома [1].
В тех случаях, когда женщина родилась преждевременно, у нее значительно чаще по сравнению с доношенными возникают различные осложнения беременности; риск развития гестационной гипертензии, преэклампсии, а также ишемической болезни сердца увеличивается в два раза [2].
Цель исследования –на основании анализа отечественной и зарубежной литературы установить патогенетическую предрасположенность к развитию преэклампсии и гестационной гипертензии при беременности, определить возможность использования данных о наличии генетических полиморфизмов для прогнозирования развития ранней и тяжелой преэклампсии, а также плацентарной недостаточности.
Материалы и методы исследования
Обзор подготовлен в соответствии с рекомендациями Preferred Reporting Items for Systematic Reviewsand Meta-Analyses (PRISMA). При выполнении работы авторы руководствовались современными принципами подготовки обзоров [3]. Для анализа использованы источники литературы за последние 25 лет, отобранные по ключевым словам: «преэклампсия», «гестационная гипертензия», «генетические полиморфизмы». Поиск публикаций проведен в базах данных eLibrary, Pubmed и Scopus. Критерием включения в обзор было наличие многоцентровых рандомизированных клинических исследований. Всего было проанализировано 78 работ, из которых в работе использовано 32.
Результаты исследования и их обсуждение
Доминирующими клиническими симптомами преэклампсии являются артериальная гипертензия и протеинурия на фоне формирующейся полиорганной недостаточности, включающей в себя на самых ранних этапах расстройства маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения [4].
Понимание патофизиологии преэклампсии в последние годы значительно расширилось. Патогенез преэклампсии является сложным и многокомпонентным. Одной из основных причин развития преэклампсии является неполноценная плацентация, недостаточность инвазии вневорсинчатого плодового цитотрофобласта в спиральные артерии миометрия. При физиологическом течении гестации изменяется структура спиральных артерий, их просвет значительно увеличивается, сосуды теряют способность реагировать на воздействие вазоконстрикторных субстанций. В результате этих изменений спиральных артерий достигается оптимальное кровоснабжение плаценты, соответствующее потребностям формирующегося плода. Необходимое для нормального течения гестации ремоделирование сосудов плацентарного ложа происходит под воздействием сосудистых эндотелиальных факторов роста. Нарушения процессов инвазии хориона и формирования плаценты возникают в связи с ошибками экспрессии генов, отвечающих за васкуляризацию в процессе имплантации яйцеклетки. Важнейшая роль принадлежит представителям семейства ангиогенных факторов. Это фактор роста эндотелия сосудов VEGF и плацентарный фактор роста PLGF [5].
В случае развития преэклампсии не происходит необходимая для адекватной перфузии плаценты трансформация спиральных артерий, что существенно ограничивает кровоснабжение и оксигенацию плаценты. При развитии гипоксии плацента становится источником циркулирующих в крови беременной вазоактивных агентов, оказывающих системное воздействие на материнский эндотелий [6]. Известно, что фактор роста эндотелия сосудов способствует новообразованию сосудов, плацентарный фактор роста стимулирует процессы пролиферации цитотрофобласта. Таким образом, содружественное действие ангиогенных факторов наиболее важно для новообразования сосудов плаценты на самых ранних этапах и обеспечивает адекватную васкуляризацию и формирование плаценты. Ангиогенные факторы, оказывая воздействие на эндотелиальные клетки сосудов почек, препятствуют потере мелкодисперсных фракций белка через почки [6–8]. При развитии HELLP-синдрома на фоне тяжелой преэклампсии отмечено снижение уровня экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в 13 раз по сравнению с группой женщин с физиологическим течением гестации [7].
Полиморфизмы генов, кодирующих ангиогенные факторы и их рецепторы, могут приводить к аномальной плацентации. Действительно, Л.В. Акуленко и соавт. установили, что гомозиготное носительство аллеля T rs3025039 (C936T) в гене фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A) позволяет прогнозировать развитие преэклампсии [9]. Местом синтеза ангиогенных факторов и ангиогенных факторов являются клетки трофобласта и эндотелиальные клетки сосудов ворсинок, причем уровень их экспрессии изменяется при преэклампсии[8]. Эффективность неоангиогенеза под действием фактора роста эндотелия сосудов во многом определяется его взаимодействием с соответствующим рецептором sFlt-1 [10]. A.C. Eddy и соавт. в своей работе доказали, что у пациенток с ранней преэклампсией наиболее часто выявляется такая изоформа sFlt-1-Fms-подобного рецептора тирозинкиназы-1, как sFlt-1 e15a. Авторами было установлено, что уровень sFlt-1 e15a при преэклампсии в крови был увеличен более чем в 10 раз по сравнению с контрольной группой, нарушались процессы инвазии трофобласта [11].
При нарушении процессов новообразования сосудов, необходимого для нормальной плацентации, возникают ее грубые нарушения, сопровождающиеся гипоксией тканей плаценты и плода, развитием дисфункции эндотелия и в дальнейшем системной вазоконстрикцией, тромбообразованием, развитием клиники преэклампсии, а также гестационной гипертензии. Дисбаланс про- и антиангиогенных факторов сопровождается нарушением процесса трансформации спиральных артерий. В многоцентровом исследовании выявили тесную взаимосвязь между наличием полиморфизмов фактора роста эндотелия сосудов и частотой преэклампсии. В работе авторов было показано, что развитие тяжелой преэклампсии имеет место на фоне снижения уровня таких ангиогенных факторов, как сосудисто-эндотелиальный фактор роста и плацентарный фактор роста [12]. А также в работе W. Duan и соавт. в многоцентровом исследовании была выявлена тесная взаимосвязь между наличием полиморфизмов VEGF и частотой преэклампсии [13].
Результаты секвенирования геномов пациенток при ранней и поздней преэклампсии позволили установить, что число негативных генетических полиморфизмов при раннем развитии преэклампсии (до 34 недель) было существенно больше, чем при развитии преэклампсии после 34 недель гестации, что позволяет установить фундаментальные различия этих форм патологии как в отношении сроков развития и тяжести клинических проявлений, так и в отношении генетической предрасположенности к развитию указанной акушерской патологии [14–16].
Непосредственное отношение к регуляции сосудистого тонуса и электролитного баланса как на начальном этапе развития преэклампсии, так и в поддержании симптомов развившейся гестационной гипертензии и преэклампсии имеет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) [17–19].
Л.В. Акуленко и соавт. при изучении полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы установили прямую взаимосвязь между наличием в генотипе гомозиготного носительства аллеля C rs11091046 в гене рецептора ангиотензина II (AGTR2) и развитием гестационной гипертензии и преэклампсии [9]. Также в одном из исследований было показано, что при полиморфизме гена альдостеронсинтазы CYP11B2-344T происходит усиление продукции альдостерона и, соответственно, задержка в организме беременной натрия и воды [18].
Превращение ренина в ангиотензин 1 происходит под действием ангиотензиногена. Существует несколько десятков полиморфных вариантов ангиотензиногена. Существует взаимосвязь полиморфизма M235T данного гена с развитием гестационной гипертензии и преэклампсии различной степени тяжести [17]. М.Г. Николаева и соавт. в своем исследовании указывают на ассоциацию с преэклампсией полиморфизма одного из генов, имеющих отношение к регуляции работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, – гена CYP11B2 G-344A [6].
При одновременном присутствии в генотипе женщины нескольких полиморфизмов генов РААС типичным является развитие гипертензии, нарушения водно-электролитного баланса, прогрессирования почечных и сосудистых осложнений при преэклампсии [17–19].
Как известно, к важнейшим регуляторам тонуса сосудов и тромбообразования относится оксид азота, продуцируемый клетками эндотелия. Редукция синтеза оксида азота наблюдается при уменьшении образования фактора роста эндотелия сосудов [20, 21]. Было установлено, что большое значение имеет ряд полиморфизмов синтазы оксида азота (4VNTR, G894T, C786T) в развитии аномальной плацентации и возникновении плацента-ассоциированных осложнений беременности, к которым относят преэклампсию и гестационную гипертензию [22].
Результатом проведения многоцентровых проспективных когортных исследований было обнаружение генетической предрасположенности к развитию преэклампсии и хронической артериальной гипертензии [23]. К настоящему моменту у пациенток с преэклампсией различной степени тяжести установлено несколько сотен генетических полиморфизмов генов системы гемостаза и фибринолитической системы, генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, генов регуляции функции эндотелия, ангиогенных факторов, иммунной и эндокринной систем, генов активации липопероксидации [4, 13, 16].
Известно, что имплантация оплодотворенной яйцеклетки сопровождается процессом «стерильного» воспаления, инициация которого обеспечивается эффектами ряда провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α). Иммунные нарушения способны приводить к изменению воспалительного ответа организма беременной. Чрезмерное усиление воспалительной реакции может сопровождаться развитием гестационной гипертензии и преэклампсии [16].
При проведении когортного проспективного исследования В.И. Щербаковым и соавт. было выявлено возрастание уровня интерлейкина-8 и интерлейкина-6 в крови пациенток с преэклампсией и гестационной гипертензией, при этом содержание растворимого рецептора интерлейкина-6 соответствовало таковому при физиологически протекающей беременности [24]. В то же время активация клеток моноцитарно-макрофагальной системы провоспалительными цитокинами способствует ремоделированию артерий плацентарного ложа [25].
Патологические изменения в плаценте, характерные для всех плацента-ассоциированных осложнений беременности, к которым относится и преэклампсия, чрезвычайно часто выявляются у пациенток с наследственными тромбофилиями. К таким изменениям относят диссоциированное созревание плаценты – обнаружение наряду со зрелыми незрелых ворсин, персистенцию эмбриональных ворсин, ангиоматоз плаценты, возникновение псевдоинфарктов [25].
Коагуляционный потенциал крови и ее реологические свойства оказывают существенное влияние на формирование и кровоснабжение ветвистого хориона и в последующем плаценты. Дисбаланс между процессами коагуляции и фибринолиза может быть связан с дефектами в генах системы свертывания крови. Наибольшая роль отводится генетическим полиморфизмам, способствующим гиперкоагуляции и провоцирующим развитие таких осложнений беременности, как невынашивание и недонашивание беременности, плацентарная недостаточность, преэклампсия, гестационная гипертензия.
В многочисленных исследованиях подтверждено наличие ассоциативной связи между такими полиморфизмами, как мутация Лейдена (1691G>A ) в гене 5 фактора свертывания крови (F5), мутация в гене протромбина (F2) и развитием преэклампсии [26, 27]. При этом популяционная частота указанных мутаций достигает 3–6 %.
Важная роль в возникновении нарушений коагуляционного потенциала крови и ее фибринолитической активности, формировании гестационной гипертензии и преэклампсии принадлежит активатору плазминогена 1-го типа (PAI-1), также ингибитору активатора плазминогена 1-го типа. Активность PAI-1 во многом обусловлена наличием генетического полиморфизма, способствующего реализации клинической картины преэклампсии [28].
О высокой значимости уровня активатора PAI-1 типа для развития преэклампсии, гестационной гипертензии и невынашивания беременности сообщают K. Minor, Н. Leftwich [29]. Сходные данные были получены и K. Giannkou с соавт., которые при проведении масштабного когортного ретроспективного исследования установили, что гомозиготный полиморфизм активатора PAI-1 способствует развитию преэклампсии [4].
Полиморфизмы генов фолатного цикла нередко сопровождаются развитием гипергомоцистеинемии, являющейся фактором риска гипертензивных нарушений, в том числе и преэклампсии. Установлена тесная взаимосвязь между полиморфизмом генов фолатного цикла (MTHFR C677T) и развитием преэклампсии, а также гестационной гипертензии [30, 31].
Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, А.Э. Каспарова и соавт. пришли к заключению, что сочетанное носительство негативных аллелей генов системы гемостаза и фолатного цикла приводит к дисфункции эндотелия, повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, тромбообразованию в межворсинчатом пространстве, нарушению инвазии трофобласта и процессов нормальной плацентации. Авторы данной работы указывают на возможность использования полученных результатов для скрининга развития ранней преэклампсии и первичной плацентарной недостаточности [30].
Одним из факторов, способствующих формированию плацентарной недостаточности и преэклампсии, является нарушение работы системы детоксикации организма. M. Habdous и соавт. выявили снижение активности плацентарной глютатион-S-трансферазы, обусловленное полиморфизмом гена GSTP1, что способствует задержке вредных метаболитов в плаценте и развитию преэклампсии [32]. Значительная роль в возможности коррекции эндогенной интоксикации отводится и другим ферментам антиоксидантной системы организма. Так, носительство аллеля «C» rs4880 (А16V) в гене митохондриальной супероксиддисмутазы способствует развитию гестационной гипертензии и преэклампсии [9].
Заключение
Таким образом, нарушение процессов ремоделирования спиральных артерий матки, закономерно ведущее к нарушению морфологии и функции плаценты и развитию тяжелой преэклампсии, обусловлено генетически детерминированным снижением в организме беременной уровня ангиогенных факторов, их неполноценным взаимодействием с соответствующими рецепторами, а также наличием гиперкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза, полиморфизмом генов, регулирующих функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой и иммунной систем организма.
Выявление указанных генетических полиморфизмов на прегравидарном этапе и в первом триместре беременности позволит сформировать группу риска по развитию тяжелой преэклампсии, плацентарной недостаточности, замедления роста плода для проведения активного мониторинга состояния беременной, плода и своевременного родоразрешения.