Введение. Нередко в современной литературе обсуждается вопрос о вкладе и влиянии антиоксидантов на формирование и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, исходом которых является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Проведенные популяционные исследования демонстрируют связь между низким потреблением антиоксидантов, с одной стороны, и увеличением числа случаев заболеваний системы кровообращения – с другой [1]. Но если роль дислипидемии, эндотелиальной дисфункции в настоящее время определена, то значение оксидативного стресса при свободных радикалах, которые являются продуктом метаболизма кислорода, приводящего к развитию и прогрессированию заболеваний сердечно-сосудистой системы, недостаточно изучено [2, 3]. Среди антиоксидантов на особом месте располагается эссенциальный микроэлемент – селен, обеспечивающий нормальное функционирование митохондрий [4, 5].
В работе авторов [6], посвященной селеновому статусу при ХСН, в том числе у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка независимо ее от этиологии, подчеркивается выявление у больных селенодефицита. Последний сопровождается у больных с ХСН увеличением объема левого желудочка, снижением фракции выброса и ростом давления в легочной артерии. Уровень селена изучался при ХСН как у исследуемых с систолической дисфункцией, обусловленной гипертонической болезнью артериальной и ишемической болезни сердца, так и у пациентов с ХСН неишемической этиологии, в том числе у больных с хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) или кардиомиопатией [7, 8]. При этом подчеркивается, что наличие селенодефицита повышает риск смерти пациентов [9]. И у исследуемых с ХРБС, и у пациентов с неишемической кардиомиопатией отмечалось снижение уровня селена сыворотки крови. Были получены статистически значимые различия по уровню селена сыворотки у исследуемых, страдающих ХСН, независимо от этиологии в сравнении с относительно здоровыми лицами [10]. Исследователи отмечают вероятный вклад антиоксидантов, в том числе селена, в формирование и прогрессирование ХСН и повышение риска смерти [11].
Проводились некоторые исследования, посвященные оценке влияния селеновой поддержки на прогноз при заболеваниях сердца, правда, не всегда демонстрировавшие снижение сердечно-сосудистой смертности [12]. Однако анализ данных, которые были получены в протоколе SETCAP, установил нарастание уровня фермента глутатионпероксидазы-1 в клетках эндотелия in vitro и у исследуемых с установленной ИБС по сравнению с группой пациентов с плацебо, на фоне использования селенметилселеноцистеина и селенита натрия в течение 12 недель [13]. Таким образом, изучение проблем дефицита антиоксидантов при ХСН, в том числе селена, является важной составляющей в оценке больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Оценка селенодефицита у больных с ХРБС, где нет первичного поражения миокарда [14], а ХСН обусловлена клапанной патологией, представляет особый интерес как исследование одной из моделей развития ХСН.
Цель исследования: оценка влияния селенодефицита на показатели эхокардиографии, спирографии и вариабельности сердечного ритма у исследуемых с ХСН, обусловленной ХРБС.
Материал и методы исследования. Проведено исследование 68 больных (женщин 83,8%, мужчин 16,2%) с ХРБС, госпитализированных в областной кардиологический диспансер и подписавших информированное согласие. В исследование включались больные, у которых по данным ультразвукового исследования сердца (ЭхоКГ) определялся митральный стеноз. По поводу имеющейся ХСН все исследуемые принимали β-блокаторы и ингибиторы АПФ. Критериями исключения из исследования являлись: отсутствие признаков митрального стеноза; наличие сахарного диабета; хронические заболевания легких (бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких); выполненная имплантация кардиостимулятора; проведенное оперативное вмешательство на клапанах сердца. Определение функционального класса (ФК) ХСН проводилось с помощью теста шестиминутной ходьбы. Выраженность одышки, которая является частым симптомом ХСН, оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) [15].
ЭхоКГ проводили на аппарате Philips Affinity 50 с оценкой следующих показателей: линейные размеры левого желудочка (ЛЖ) – конечный диастолический размер (КДР) и конечный систолический размер (КСР); фракции выброса (ФВ) ЛЖ; линейные размеры правого (ПП) и левого (ЛП) предсердия; определение площади митрального отверстия (SMo); переднезадний размер (ПЗР) правого желудочка (ПЖ). Оценивались толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ); толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП); по данным допплерографии определяли степень регургитации на клапанах: аортальном (АК), митральном (МК), трикуспидальном (ТК).
Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) изучали с помощью спирометра Spirolab II (MIR Medical, Италия) с анализом показателей: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), максимальная вентиляция легких (МВЛ), резервный объем (РО) вдоха, форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекс Генслара (ОФВ1/ФЖЕЛ), пиковая объемная скорость (ПОС).
С использованием кардиореспираторного монитора «Кардиотехника-04-3Р (М)» (компания «Инкарт») изучали показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) во временной и частотной областях. Продолжительность мониторирования ЭКГ у всех исследуемых сокращалась до 24 часов. В частотной области ВСР оценивались: ультранизкочастотный компонент (VLF); высокочастотный компонент (HF) и низкочастотный компонент (LF). Во временной области у исследуемых изучались значения SDANN, мс (стандартного отклонения величин усредненных интервалов NN); rMSSD, мс (квадратный корень из суммы квадратов разностей величин последовательных пар интервалов NN); SDNN, мс (стандартное отклонение величин интервалов NN) [11].
Определение уровня селена в сыворотке крови выполняли в лаборатории ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» методом флуориметрии, модифицированным в НИИ питания РАМН. За оптимальную была принята концентрация селена в сыворотке крови на уровне 115–130 мкг/л, субоптимальную – 90–114 мкг/л. Легкий дефицит определялся при уровне селена в сыворотке крови 70–90 мкг/л, глубокий дефицит – при уровне менее 70 мкг/л.
Статистический анализ выполняли с помощью программы StatSoft 13.0. (Dell Inc., США). Нормальность распределения количественных показателей определяли при помощи критерия Колмогорова–Смирнова. Рассчитывали среднее (М); 95%-ный доверительный интервал среднего (95% ДИ); достигнутый уровень значимости (р). В случае множественных сравнений использовали ANOVA. Статистически значимыми различия считались при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Групп с оптимальной концентрацией селена сыворотки среди пациентов с ХРБС не было. Остальные исследуемые разделялись на три группы: с субоптимальным уровнем (12 пациентов), легким дефицитом (32 пациента) и глубоким дефицитом (24 пациента). Значения теста 6-минутной ходьбы (р=0,001) были максимальными в группе субоптимального уровня селена – 382,92 (335,13;430,71) метра; 351,43 (322,62;380,23) метра при легком дефиците. Минимальная дистанция 254,09 (213,91;294,26) метра была в группе с глубоким дефицитом. Аналогичная ситуация была при сравнении групп с дефицитом селена по ВАШ одышки – частым субъективным симптомом ХСН. Максимально выраженная одышка – 80,00 (72,85;87,15) мм – была в группе глубокого дефицита селена; средние значения выраженности одышки – 54,33 (50,33;58,34) мм – у пациентов с легким дефицитом, и наименьшие проявления одышки – 39,69 (34,35;45,03) мм – в группе с субоптимальным уровнем селена. Возможно, что большая выраженность ХСН при селенодефиците обусловлена активизацией микроРНК и изменением уровня фосфоинозитид 3-киназы, связанных с апоптозом клеток миокарда [10], но подтверждение данного предположения требует отдельных исследований.
Показатели полостей сердца и гипертрофии миокарда ЛЖ значимо не различались (табл. 1), кроме КСР, который был наибольшим в группе с глубоким дефицитом селена (3,94 (3,81;4,06) см). Большим был и КДР (5,65 (5,48;5,82) см), но разница с другими группами была не значима, что совпадает с данными литературы [8]. Отмечалось нарастание полости ПЖ у больных с дефицитом селена, но оно тоже не достигало статистической значимости. Показатели ТЗСЛЖ и ТЗСЛЖ значимо не различались. Не получено значимой разницы по SMo, хотя она была наибольшей в группе с субоптимальным уровнем селена – 2,03 (1,60;2,45) см2. Зато по мере углубления дефицита селена увеличивалась степень регургитации на клапанах, с максимальной недостаточностью ТК, АК и МК в группе с глубоким дефицитом селена [7]. Вопрос о том, связано ли это с селенодефицитом или большей выраженностью ХСН и дилатацией полостей ЛЖ и ПЖ в этих группах, требует отдельного изучения. Поскольку SMo имеют сопоставимые размеры, свою роль в ХСН может играть семейство глутатионпероксидаз (цитозольной, внеклеточной, фосфолипидной), в состав которых входит селен. А снижение уровня глутатионпероксидаз и селена приводит к уменьшению выработки простагландинов и лейкотриенов макрофагами, тем самым влияя на процесс воспаления [12]. Однако на выраженность ХСН и увеличение полостей сердца у пациентов с селенодефицитом способно влиять и снижение ферментов – тиоредоксинредуктаз, связанных с оксидативным стрессом в миокарде [12]. Но уровень указанных выше ферментов в данной работе не оценивался.
Таблица 1
Некоторые показатели ЭхоКГ при селенодефиците
|
Показатели ЭхоКГ |
Субоптимальный уровень, M (95% ДИ) |
Легкий дефицит, M (95% ДИ) |
Глубокий дефицит, M (95% ДИ) |
р |
|
Левое предсердие, см |
4,95 (4,55;5,35) |
5,10 (4,90;5,30) |
5,04 (4,74;5,34) |
0,880 |
|
Фракция выброса ЛЖ, % |
61,3 (56,9;65,8) |
61,46 (59,5;63,4) |
58,4 (56,6;60,2) |
0,062 |
|
Конечный диастолический размер ЛЖ, см |
5,40 (5,12;5,68) |
5,50 (5,30;5,69) |
5,65 (5,48;5,82) |
0,374 |
|
Конечный систолический размер ЛЖ, см |
3,53 (3,50;3,56) |
3,70 (3,51;3,89) |
3,94 (3,81;4,06) |
0,024 |
|
SMo, см2 |
2,03 (1,60;2,45) |
1,57 (1,44;1,69) |
1,68 (1,50;1,87) |
0,088 |
|
Правое предсердие, см |
4,23 (3,96;4,49) |
4,72 (4,50;4,96) |
5,23 (5,10;5,35) |
0,207 |
|
Переднезадний размер ПЖ, см |
2,79 (2,65;2,92) |
2,85 (2,76;2,95) |
2,92 (2,76;3,11) |
0,303 |
|
МК регургитация, степень |
1,67 (1,35;1,98) |
2,16 1,99;2,32) |
2,35 2,06;2,32) |
0,013 |
|
АК регургитация, степень |
1,00 (1,00;1,00) |
2,14 (2,00;2,28) |
2,45 (2,33;2,58) |
0,001 |
|
ТК регургитация, степень |
1,33 (1,02;1,64) |
1,97 (1,81;2,13) |
2,09 (1,86;2,33) |
0,004 |
Выполненное сравнение показателей ФВД в группах в зависимости от уровня селена в крови (табл. 2), при отсутствии значимых изменений по рестриктивным показателям, демонстрировало значимо меньшие значения обструктивных показателей в группах с дефицитом селена, с минимальными значениями при легком дефиците: ФЖЕЛ 67,60 (63,40;71,79)%, ОФВ1 71,46 (66,61;76,30)%. Возможно, обструктивные изменения обусловлены большей выраженностью ХСН и развитием перибронхиального отека, а рестриктивные изменения, развивающиеся при ХСН позднее, еще не проявились [6].
Таблица 2
Разница в основных показателях спирометрии при селенодефиците
|
Показатели ФВД |
Субоптимальный уровень, M (95% ДИ) |
Легкий дефицит M (95% ДИ) |
Глубокий дефицит M (95% ДИ) |
р |
|
ФЖЕЛ, % |
84,72 (80,11;89,33) |
67,60 (63,40;71,79) |
72,00 (67,20;76,79) |
0,005 |
|
ОФВ1, % |
93,92 (88,90;98,95) |
71,46 (66,61;76,30) |
83,05 (77,50;88,60) |
0,001 |
|
ОФВ1/ ФЖЭЛ |
119,39 (117,21;121,58) |
113,93 (110,33;117,54) |
123,35 (122,34;124,35) |
0,001 |
|
ПОС, % |
86,28 (75,71;96,85) |
93,78 (86,63;100,92) |
106,84 (100,18;113,49) |
0,007 |
|
РО вдоха, % |
79,22 (65,21;93,23) |
80,15 (75,00;85,30) |
76,84 (67,71;85,98) |
0,794 |
|
ЖЕЛ, % |
79,22 (65,21;93,23) |
78,67 (74,24;83,11) |
76,57 (69,59;83,54) |
0,850 |
|
МВЛ, % |
59,27 (49,10;69,45) |
51,52 (45,32;57,73) |
62,23 (55,74;68,72) |
0,050 |
Заслуживающими внимания оказались изменения ВСР в зависимости от уровня селена в крови. Так, по показателям временной области при глубоком дефиците селена значимо снижалась активность как парасимпатического отдела ВНС – rMSSD 26,33 (23,13;29,54) мc (р=0,034) и симпатического отдела ВНС – SDANN 91,17 (83,00;99,33) мc (р=0,036), так и общего тонуса ВНС – SDNN 101,33 (93,32;109,35) мc (р=0,014). В группах пациентов с субоптимальным уровнем и легким дефицитом селена показатели временной области соответственно были значимо выше: rMSSD 41,50 (24,97;58,03) мс и 30,14 (23,94;36,35) мс; SDANN 96,50 (81,75;111,25) мc и 114,29 (97,95;130,62) мс; SDNN 115,50 (102,54;128,46) мс и 131,86 (112,86;150,85) мc. Аналогичные изменения были и по частотным показателям, которые максимально снижались при глубоком дефиците селена (табл. 3). Возможной причиной снижения активности вегетативной нервной системы могут быть как проявление селенодефицита, так и большая выраженность ХСН в группе пациентов с глубоким дефицитом [10]. Для уточнения этого вопроса необходимо выполнение исследования на большей группе пациентов с ХРБС. Нельзя исключить и роль в изменении показателей ВСР группы селенопротеинов, поскольку последние могут влиять на устойчивость клеток к апоптозу при оксидативном стрессе, зависимом от метаболизма глутатиона [12], а восстановление уровня селена приводит к нормализации имеющегося напряжения регуляторных систем, в том числе отражающих оксидативный стресс, у кардиологических больных и нормализации показателей ВСР как во временной, так и в частотной области [3]. Поэтому перспективным представляется проведение работ как по оценке уровня селенопротеина, так и по коррекции имеющегося дефицита у пациентов кардиологического профиля, особенно с ХСН различной этиологии.
Таблица 3
Показатели частотной области ВСР в зависимости от уровня селена крови
|
Показатели ВСР |
Субоптимальный уровень, M (95% ДИ) |
Легкий дефицит, M (95% ДИ) |
Глубокий дефицит, M (95% ДИ) |
p |
|
Низкочастотный компонент, мc2 |
1021,50 (682,32;1360,68) |
1117,00 (713,16;1520,84) |
252,83 (179,34;326,33) |
0,001 |
|
Высокочастотный компонент, мc2 |
735,00 (222,88;1247,12) |
281,29 (199,44;363,13) |
204,83 (132,20;277,47) |
0,001 |
|
Ультранизкочастотный компонент, мc2 |
1406,00 (1052,97;1759,03) |
2706,14 (1594,06;3818,23) |
709,00 (553,14;864,86) |
0,003 |
Заключение. Таким образом, у исследуемых с ХРБС отмечается селенодефицит, сопровождающийся более выраженной ХСН; расширением полости левого желудочка; изменением ВСР в виде уменьшения частотных и временных показателей; снижением ФВД по обструктивному типу. Перспективными представляются проведение исследований в направлении коррекции селенодефицита у больных с РБС; изучение уровня ферментов, связанных с метаболизмом селена в организме, и оценка роли селенодефицита в функционировании микроРНК.