Введение
Наличие сопутствующей патологии затрудняет дифференциальную диагностику тяжелой бронхиальной астмы (ТБА), часто изменяет ее типичную клиническую картину, делает более сложным достижение контроля и вносит существенный вклад в развитие обострений. Для взрослых пациентов одним из таких заболеваний является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [1]. Частота сопутствующей ХОБЛ при астме составляет от 15 до 32%. Наличие такого сочетания, по сравнению с изолированной БА, сопровождается более выраженными симптомами и частым возникновением обострений, более высоким риском летального исхода и скоростью снижения показателей функции дыхания; такие пациенты имеют низкое качество жизни (КЖ) и более высокую потребность в ресурсах здравоохранения [2–4]. Перекрест ХОБЛ и астмы не является новой концепцией; в 1961 г. D. Orie была предложена «Голландская гипотеза», в которой признается одновременное наличие биологических, физиологических и клинических характеристик астмы и ХОБЛ у некоторых пациентов. Согласно отечественным и международным рекомендациям последних лет, посвященным БА, предлагается выделять больных с сочетанием БА и ХОБЛ [3, 5]. Большинство черт, включая симптомы и выявляемое ограничение воздушного потока, не позволяют четко дифференцировать эти два заболевания, что, тем не менее, является очень важной задачей, поскольку подходы к лечению могут отличаться. Для терапии пациентов с неконтролируемой высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов (ИГКС) ТБА в настоящее время предлагается использовать 6 препаратов генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Три препарата из этой группы (меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб) показаны при тяжелой астме с эозинофильным фенотипом. Однако и при ХОБЛ у ряда пациентов выявляется эозинофильное воспаление дыхательных путей, которое ассоциировано с высоким риском обострений [6]. Данных об эффективности препаратов ГИБТ у больных ТБА при наличии сопутствующей ХОБЛ относительно немного.
Цель исследования. Оценить эффективность лечения пациентов с ТБА препаратами биологической терапии при наличии сопутствующей ХОБЛ
Материал и методы исследования. Одноцентровое проспективное 12-месячное исследование было проведено в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации. Всеми пациентами подписано добровольное информированное согласие на участие и использование полученных медицинских данных, которое было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Были обследованы взрослые пациенты с изолированной ТБА (n=52, мужчин 35%, средний возраст 51 год) и имевшие сочетание тяжелой астмы с ХОБЛ (n=18, мужчин 72%, средний возраст 57 лет). В течение 12 месяцев дополнительно к стандартному лечению все больные ТБА получали один из препаратов ГИБТ против основных цитокинов Т2-воспаления (табл. 1).
Таблица 1
Исходная характеристика пациентов с ТБА, получавших в течение 12 месяцев биологическую терапию
|
Признак |
Изолированная ТБА (n=52) |
ТБА с сопутствующей ХОБЛ (n=18) |
р |
|
Пол, мужчины, % |
35 |
72 |
0,007 |
|
Возраст, годы |
51±2,0 |
57±2,4 |
0,380 |
|
ИМТ, кг/м2 |
27,6±1,05 |
26,9±1,19 |
0,759 |
|
Длительность астмы, годы |
22±1,9 |
18±2,8 |
0,576 |
|
Возраст дебюта БА, годы |
30±2,6 |
40±4,6 |
0,054 |
|
Возраст, когда астма стала тяжелой, годы |
42±2,5 |
52±3,1 |
0,136 |
|
Высшее образование, % |
58 |
33 |
0,067 |
|
Атопия, % |
67 |
44 |
0,085 |
|
Аспириновая астма, % |
21 |
17 |
0,715 |
|
Гормонозависимая астма, % |
31 |
33 |
0,875 |
|
Курение активное когда-либо, % |
35 |
100 |
<0,001 |
|
ИКЧ, пачко-лет |
15±3,8 |
38±4,8 |
<0,001 |
|
Курение пассивное, % |
23 |
76 |
<0,001 |
|
Наличие вредных условий труда, % |
12 |
53 |
0,007 |
|
Стойкая утрата трудоспособности, % |
40 |
50 |
0,460 |
|
ОФВ1, % должного |
60±2,9 |
43±3,2 |
<0,001 |
|
ГИБТ, использованные препараты, n (%) – омализумаб – меполизумаб – бенрализумаб – дупилумаб |
10 (19) 14 (27) 14 (27) 14 (27) |
1 (5) 5 (28) 3 (17) 9 (50) |
0,173 0,935 0,395 0,074 |
В таблицах 1, 2 и 3 количественные показатели представлены в виде М±m, качественные показатели – в виде частот. Т-тест использовали для определения статистических различий средних при сравнениях в двух группах. Для сравнения категориальных переменных применяли критерий χ2 Пирсона.
При оценке аллергологического статуса пациентов наличие сенсибилизации подтверждалось наличием положительного теста уколом (размер волдыря ≥3 мм) либо при обнаружении повышенного специфического иммуноглобулина Е (IgE) (>0,35 КЕ/л) по меньшей мере на один из ингаляционный аллерген. При помощи метода иммунофлюоресценции в сыворотке крови определяли уровень общего IgE. Функцию легких исследовали методом спирометрии (спирограф 2120 Vitalograph, Великобритания). Количество эозинофилов (ЭОЗ) в периферической крови определяли на автоматическом гемоанализаторе. Уровень оксида азота выдыхаемого воздуха (FeNO) измеряли на хемилюминисцентном газоанализаторе Logan 4100, Великобритания. Контроль астмы ACQ-5 [7] и качество жизни SGRQ [8] пациентов оценивали при помощи русскоязычных версий соответствующих вопросников. Клинически значимой разницей, согласно рекомендациям EAACI, считали уменьшение обострений ТБА на ≥50%, улучшение ACQ-5 на ≥0,5 балла, снижение общего балла SGRQ на ≥4 балла, повышение ОФВ1 на ≥200 мл, снижение суточной дозы системных кортикостероидов на ≥50% [9]. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием стандартных параметрических и непараметрических методов. Нулевая гипотеза (ошибка первого рода) отвергалась при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В группе больных с ТБА и ХОБЛ по сравнению с изолированной ТБА (табл. 1) выявлены преобладание мужчин, большая частота активного и пассивного курения, наличие профессиональных вредностей, более плохой контроль астмы, а также более низкие спирометрические показатели. Уровни маркеров Т2-воспаления, доли пациентов с повышенными маркерами (табл. 2), частота атопии и гормонозависимой астмы не различались. У пациентов с ТБА и сопутствующей ХОБЛ отмечалось повышение одного или более маркеров Т2-воспаления, кроме FeNO. Вероятно, это можно объяснить большей частотой активного курения, которое, как известно, понижает уровень FeNO. Самыми частыми повышенными маркерами при сочетании ТБА и ХОБЛ были ЭОЗ крови ≥150 кл/мкл и наличие сенсибилизации к ингаляционным аллергенам. Соответственно, значительная часть пациентов с ТБА и сопутствующей ХОБЛ имели формальные показания к назначению ГИБТ. Вместе с тем, вопрос об их использовании решался в первую очередь на основании клинической характеристики обследованных.
Таблица 2
Исходные значения маркеров воспаления дыхательных путей у пациентов с ТБА
|
Признак |
Изолированная ТБА (n=52) |
ТБА с сопутствующей ХОБЛ (n=18) |
р |
|
IgE общий, МЕ/мл |
552±211 |
409±132 |
0,327 |
|
IgE общий ≥100 МЕ/мл, % |
67 |
73 |
0,660 |
|
ЭОЗ крови, кл/мкл |
513±68 |
368±58 |
0,278 |
|
ЭОЗ крови ≥150 кл/мкл, % |
87 |
83 |
0,693 |
|
FeNO, ppb |
23±4,1 |
23±6,5 |
0,354 |
|
FeNO ≥ 20 ppb, % |
24 |
27 |
0,812 |
Через один год лечения препаратами ГИБТ доля больных с достигнутой КЗР по уменьшению частоты обострений была значимо выше среди пациентов с изолированной ТБА (69%), чем при одновременном наличии тяжелой астмы и ХОБЛ (39%, р=0,024) (табл. 3). Вместе с тем, эти две группы не различались по ряду важных исходов (улучшение контроля астмы и качества жизни, снижение дозы СГКС, улучшение функции легких), а также по частоте НЯ. Соответственно, выявление сопутствующей ХОБЛ у больных ТБА при наличии критериев Т2-воспаления не является поводом отказываться от проведения ГИБТ.
Таблица 3
Клинико-функциональные показатели исходно и через 1 год лечения ГИБТ у больных изолированной ТБА и ТБА в сочетании с ХОБЛ
|
Признак |
Изолированная ТБА (n=52) |
ТБА с сопутствующей ХОБЛ (n=18) |
р |
|
Обострения |
|||
|
Обострения астмы в течение предшествующего года до назначения ГИБТ, n |
2,3±0,24 |
2,3±0,42 |
0,995 |
|
Обострения астмы в течение года на фоне ГИБТ, n |
1,1±0,21 |
1,3±0,21 |
0,216 |
|
Достигнутая КЗР по обострениям (снижение количества обострений на ≥50 %), % |
69 |
39 |
0,024 |
|
Контроль астмы |
|||
|
Контроль астмы, средний балл ACQ-5 исходно |
2,7±0,13 |
3,4±0,29 |
0,048 |
|
Контроль астмы, средний балл ACQ-5 через 1 год |
1,7±0,16 |
2,1±0,28 |
0,128 |
|
Достигнутая КЗР по улучшению контроля астмы (уменьшение среднего балла ACQ-5 на ≥0,5 балла), % |
65 |
72 |
0,587 |
|
Качество жизни |
|||
|
Качество жизни, общий балл SGRQ исходно |
53±2,5 |
53±4,6 |
0,981 |
|
Качество жизни, общий балл SGRQ через 1 год |
40±2,8 |
42±4,5 |
0,644 |
|
Достигнутая КЗР по улучшению качества жизни (уменьшение общего балла SGRQ на ≥4 балла), % |
84 |
63 |
0,061 |
|
Снижение суточной дозы СГКС |
|||
|
СГКС, суточная доза исходно, мг преднизолона |
11±2,7 |
15±4,2 |
0,353 |
|
СГКС, суточная доза через 1 год, мг преднизолона |
6±2,2 |
6±4,0 |
0,841 |
|
Достигнутая КЗР по снижению дозы СГКС (снижение дозы на ≥50%), % |
64 |
83 |
0,547 |
|
Функция легких |
|||
|
ОФВ1 предбронходилятационный, исходно, л |
1,77±0,11 |
1,39±0,10 |
0,041 |
|
ОФВ1 предбронходилятационный, через 1 год, л |
1,99±0,11 |
1,58±0,16 |
0,009 |
|
Достигнутая КЗР по улучшению функции легких (прирост ОФВ1≥200 мл), % |
50 |
33 |
0,282 |
|
Нежелательные явления (НЯ) |
|||
|
Частота НЯ, связанных с проводимой терапией, исходно, % |
36 |
44 |
0,547 |
|
Частота НЯ, связанных с проводимой терапией, через 1 год, % |
30 |
39 |
0,482 |
Лечение препаратами ГИБТ больных с сочетанием ТБА и ХОБЛ представляет особый интерес, поскольку такие пациенты в подавляющем большинстве случаев не включались в базовые клинические исследования (КИ). При стабильном течении ХОБЛ до 30% пациентов демонстрировали ЭОЗ≥300 кл/мкл в разные периоды, что позволяет предполагать значимость эозинофильного воспаления в их заболевании, хотя имеются и публикации, опровергающие роль повышенных ЭОЗ и FeNO в развитии обострений ХОБЛ [10, 11]. До настоящего времени многочисленные попытки лечения больных изолированной ХОБЛ препаратами биологической терапии, как правило, были неуспешными. В 2023–2024 гг. у пациентов с эозинофильной (ЭОЗ≥300 кл/мкл) ХОБЛ получены положительные результаты КИ 3-й фазы BOREAS и NOTUS по применению дупилумаба, в которых были продемонстрированы снижение числа обострений, улучшение функции легких, качества жизни и уменьшение выраженности симптомов [12, 13].
В отношении эффективности лечения пациентов с ТБА при наличии сопутствующей ХОБЛ интересны данные австралийского регистра: из получавших омализумаб в течение 6 месяцев в условиях реальной клинической практики 177 больных тяжелой астмой у 17 пациентов была диагностирована ХОБЛ [14]. Омализумаб значительно улучшал КЖ и контроль астмы как у больных астмой, так и при сочетании астмы и ХОБЛ, но показатели функции легких при наличии ХОБЛ не повышались. В другой работе в течение 6 месяцев проводилось ретроспективное исследование пациентов с изолированной эозинофильной ТБА и в сочетании с ХОБЛ (по 42 пациента в каждой группе), которые получали меполизумаб или бенрализумаб [15]. Не выявлено различий по улучшению функции легких: так, ОФВ1 повысился на 11% при одновременном наличии двух болезней и на 15% – у больных только тяжелой астмой (р=0,637). Снижение суточной дозы СГКС составило 3 мг при сочетании ТБА и ХОБЛ, 5 мг – при астме (р=0,070). Соответственно, биологическая терапия против ИЛ-5 и его рецептора продемонстрировала клиническую эффективность и при изолированной ТБА, и при одновременном наличии ХОБЛ. К ограничениям данных исследований можно отнести их короткий срок (6 месяцев), отсутствие строгого подтверждения диагноза ХОБЛ согласно данным КТ или диффузионной способности легких, и не было получено данных о воздействии на обострения заболевания – один из самых важных критериев эффективности ГИБТ [14, 15].
Заключение
В настоящей работе рассматривались пациенты с сочетанием тяжелой астмы и ХОБЛ, имеющие критерии Т2-воспаления дыхательных путей. Было получено, что доля достигших КЗР по многим из основных исходов (за исключением влияния на частоту обострений ТБА) в течение года лечения препаратами ГИБТ не отличалась от больных ТБА без ХОБЛ. Представляется практически важным, что наличие сопутствующей ХОБЛ у пациентов с тяжелой астмой не является основанием для отказа от лечения при помощи ГИБТ.
При использовании ГИБТ при ТБА и сопутствующей ХОБЛ частота обострений снижается в меньшей степени, чем при изолированной ТБА. Другие клинически значимые исходы в обеих группах не отличались друг от друга.