Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Вегетативная дисфункция, в частности кардиоваскулярная автономная нейропатия, является одним из наиболее недооцененных осложнений терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Нарушения симпатовагальной регуляции сердечной деятельности встречаются более чем у половины пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД), и ассоциированы с неблагоприятными прогнозами, в том числе с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений [1]. Симпатическая гиперактивность играет важную роль в развитии артериальной гипертензии, а также связана с увеличением частоты сердечных сокращений в состоянии покоя, что приводит к гипертрофии и фиброзу миокарда. Это, в свою очередь, значительно повышает риск внезапной сердечной смерти от фатальных аритмий [2]. Таким образом, оценка как симпатического, так и парасимпатического тонуса может быть клинически значимой у пациентов с ТПН.

В последние годы параметры вариабельности сердечного ритма (ВСР), полученные на основе динамики частоты сердечных сокращений, все чаще используются в качестве маркеров вегетативной модуляции ритма сердца. Некоторые из них стали потенциальными диагностическими инструментами, которые могут поддержать процессы принятия клинических решений и терапевтические стратегии у лиц с заболеваниями почек. Снижение ВСР, измеряемое с помощью 24-часового мониторирования ЭКГ, является независимым предиктором смертности у пациентов, находящихся на хроническом ГД, а терапия диализом улучшает некоторые показатели ВСР [3].

Растущее число исследований подтверждает участие уремических токсинов микробного происхождения (УТМП) в развитии и прогрессировании различных осложнений у больных с ТПН [4]. Наиболее изученными из них считаются индоксил сульфат (ИС), п-крезил сульфат (ПКС) и триметиламин-N-оксид (ТМАО). Эти соединения образуются в результате бактериальной ферментации пищевых белков в толстой кишке при активном участии дисбиотической кишечной микробиоты. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована связь повышения их уровня с атеросклерозом, кальцификацией сосудов, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью и кардиоваскулярной смертностью [5]. Значительно меньше известно о роли УТМП в развитии кардиоваскулярной автономной нейропатии.

Цель исследования – изучить взаимосвязь сывороточного уровня ИС, ПКС и ТМАО с показателями, характеризующими нейровегетативную регуляцию ритма сердца у больных на программном гемодиализе.

Материалы и методы исследования. В исследование включены 80 пациентов с ТПН (40 мужчин и 40 женщин), получающих лечение гемодиализом в режиме 3 раза в неделю по 4 часа, при условии соблюдения предписанного соотношения коэффициента очищения по мочевине eKt/V ≥1,2. От всех участников было получено информированное согласие. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» (протокол № 262 от 26.04.2022 г.). Критерии исключения: клинические признаки острой инфекции; активная онкологическая патология; любой тип аритмии, который препятствует анализу ВСР, или имплантируемый кардиостимулятор, гемодинамически значимые пороки клапанов сердца, сердечно-сосудистые события в течение последних 6 месяцев, декомпенсированная сердечная недостаточность; заболевания, сопровождающиеся дисфункцией вегетативной нервной системы, за исключением сахарного диабета (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амилоидоз, аутоиммунные заболевания, травмы спинного мозга). В качестве контроля также были обследованы 80 лиц с умеренной артериальной гипертензией и/или дислипидемией, но без нарушения функции почек.

Исследование ВСР проводили по данным 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ на аппарате «Кардиотехника-07» (ИНКАРТ, Санкт-Петербург) в междиализный день. Пациентов просили избегать напитков с кофеином и других стимуляторов за 24 часа до и в течение всего периода записи. Результаты анализировались опытным специалистом. Артефакты и эктопические ритмы были заменены интерполированными нормальными синусовыми ритмами. Оценивали временные (VAR – вариационный размах как разность между максимальным и минимальным значениями интервалов NN; avNN50 – средняя продолжительность интервала NN; SDNN – стандартное отклонение величин интервалов NN за весь рассматриваемый период; pNN50 – отношение NN-интервалов, отличающихся более чем на 50 мс, ко всем NN-интервалам; rMSSD – квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов NN; SDNN index – среднее значение стандартных отклонений по всем 5-минутным участкам, на которые поделен период наблюдения; SDANN – стандартное отклонение величин усредненных интервалов NN, полученных за все 5-минутные участки, на которые поделен период регистрации) и спектральные (VLF – очень низкочастотный компонент, LF – низкочастотный компонент, HF – высокочастотный компонент, нормированный показатель nHF, рассчитанный как HF/(HF+LF), CBBP – средневзвешенная вариация ритмограммы, индекс вагосимпатического взаимодействия LF/HF) параметры ВРС. Кроме того, анализировали среднее значение циркадного индекса (ЦИ) и корригированного интервала QT (QTc).

Всем пациентам было выполнено стандартное клинико-лабораторное обследование. Сывороточную концентрацию ИС, ПКС и ТМАО определяли по ранее описанной методике [6].

Статистический анализ проводили с использованием SPSS Statistics (Version 26.0, IBM Corp, Armonk, NY). В зависимости от характера распределения непрерывные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение или медианы (межквартильный диапазон). Различия между группами соответственно анализировали с помощью t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна–Уитни. Показатели, распределение которых отличалось от нормального, были логарифмически преобразованы. Корреляция Пирсона была использована для анализа связи уровня ИС, ПКС и ТМАО с параметрами нейровегетативной регуляции сердечного ритма. Переменные, которые показали значимую ассоциацию, были включены в многофакторный регрессионный анализ. Значения р менее 0,05 считались статистически значимыми во всех тестах.

Результаты исследования и их обсуждение. Медиана возраста больных ТПН составила 62,5 (51,3–69,8) года, продолжительность заместительной почечной терапии – 52 (21,5–120) месяца, 30 (37,5%) больных имели сахарный диабет, 70 (87,5%) – артериальную гипертензию, 33 (41,3%) принимали по этому поводу бета-блокаторы, 13 (16,3%) – злоупотребляли курением. Уровень систолического артериального давления (САД) у них составил 145 (135–150) мм рт. ст., диастолического (ДАД) – 80 (75–90) мм рт. ст., ИМТ – 27,5±5,7 кг/м2, уровень гемоглобина – 113,4±15,6 г/л, альбумина – 37,1±3,9 г/л, С-реактивного белка (CРБ) – 6,9 (2,7–13,8) мг/л, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – 2,8±1,0 ммоль/л, калия (К+) – 5,8±0,8 ммоль/л, натрия (Na+) – 138,5±3,3 ммоль/л, магния (Mg++) – 0,9±0,1 ммоль/л, ионизированного кальция (Са++) – 1,15 (1,1–1,3) ммоль/л, паратгормона (ПТГ) – 303 (162,2–492,8) пг/мл, бикарбоната (HCO3-) – 23,6±3,1 ммоль/л. Сывороточные концентрации ИС, ПКС и ТМАО соответственно составили 2,1 (1,4–3,0) мкмоль/л, 33,6 (19,1–50,6) нг/мл и 5223,3 (3389,3–9445,7) нг/мл.

У здоровых лиц контрольной группы в анамнезе не было известных заболеваний почек, а лабораторные показатели не выходили за пределы референсных значений. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ, статусу курения, встречаемости сахарного диабета, уровню ДАД и проценту больных, принимающих бета-блокаторы.

Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ показал значимое снижение временных и частотных параметров ВРС, а также ЦИ в группе ТПН (табл. 1). При этом возраст, пол, ИМТ, уровень САД, ДАД, ЛПНП, статус курения, наличие сахарного диабета и терапия бета-блокаторами не оказывали существенного влияния на исследованные показатели нейровегетативной регуляции сердечного ритма.

Средние значения QTс у больных на диализе, напротив, были значительно выше по сравнению с контролем и значимо коррелировали с avNN (r=–0,351; p=0,001), SDNN (r=–0,327; p=0,003), log-rMSSD (r=–0,288; p=0,01), SDNN index (r=–0,387; p˂0,001), SDANN (r=–0,303; p=0,006), log-VLF (r=–0,323; p=0,003), log-LF (r=–0,290; p=0,009), log-HF (r=–0,355; p=0,001).

Для проверки гипотезы о наличии потенциальной связи между повышенным уровнем УТМП и тяжестью кардиоваскулярной автономной нейропатии на первом этапе был проведен корреляционный анализ. Установлено, что log-ИС значимо коррелировал с SDNN (r=–0,594; p˂0,001), log- rMSSD (r=–0,348; p=0,002), SDNN index (r=–0,519; p˂0,001), SDANN (r=–0,587; p˂0,001), log-VLF (r=–0,488; p˂0,001), log-LF (r=–0,427; p˂0,001), log-HF (r=–0,433; p˂0,001), ЦИ (r=–0,496; p˂0,001) и QTс (r=0,282; p=0,011).

Аналогичным образом была обнаружена значимая ассоциация log-ПКС c log-VAR (r=0,281; p=0,01), SDNN (r=–0,323; p=0,003), log-rMSSD (r=–0,449; p˂0,001), SDNN index (r=–0,382; p˂0,001), SDANN (r=–0,292; p=0,009), log-VLF (r=–0,286; p=0,01), log-LF (r=–0,372; p=0,001), log-HF (r=–0,496; p˂0,001) и ЦИ (r=–0,263; p=0,018).

Log-ТМАО, в свою очередь, значимо коррелировал только с log-HF (r=–0,222; p=0,049) и QTс (r=0,24; p=0,032).

Таблица 1

Сравнительная характеристика показателей нейровегетативной регуляции сердечного ритма в исследуемых группах

Наличие независимой ассоциации между изученными параметрами было проверено с помощью многомерной линейной регрессии. Модели были скорректированы с учетом всех факторов, имевших линейную зависимость с переменной отклика. Проведенный таким образом анализ показал, что у больных с ТПН сывороточный уровень ИС являлся независимым предиктором снижения SDNN, служащего интегральным показателем, характеризующим ВСР в целом за период записи, и зависящим от воздействия как симпатического, так и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (табл. 2). В то же время концентрация ПКС значимо предсказывала снижение HF (табл. 3). Мощность в этом частотном диапазоне в основном опосредуется парасимпатическим отделом и обусловлена дыхательной синусовой аритмией.

Таблица 2

Факторы, ассоциированные с SDNN у больных, получающих лечение гемодиализом

Предикторы	Корреляция Пирсона		Множественная линейная регрессия
	r	p	β	p
log-длительность ЗПТ	–0,248	0,026	0,099	0,326
гемоглобин	0,225	0,045	0,032	0,693
альбумин	0,3	0,007	0,187	0,021
log-СРБ	–0,538	р˂0,001	–0,269	0,024
log-Са++	–0,318	0,004	–0,068	0,498
log-ПТГ	–0,282	0,011	0,053	0,552
Mg++	0,482	р˂0,001	0,273	0,001
K+	–0,442	р˂0,001	–0,268	0,001
log-ИС	–0,594	р˂0,001	–0,275	0,008

Таблица 3

Факторы, ассоциированные с log-HF у больных, получающих лечение гемодиализом

Предикторы	Корреляция Пирсона		Множественная линейная регрессия
	r	p	β	p
log-длительность ЗПТ	–0,252	0,024	–0,032	0,777
гемоглобин	0,409	р˂0,001	0,198	0,037
альбумин	0,222	0,047	0,038	0,672
log-СРБ	–0,433	р˂0,001	–0,052	0,707
log-Са++	–0,291	0,009	0,013	0,912
log-ПТГ	–0,301	0,007	–0,014	0,894
Na+	0,261	0,018	0,163	0,082
Mg++	0,335	0,002	0,266	0,005
HCO3-	–0,421	р˂0,001	–0,242	0,017
log-ИС	–0,433	р˂0,001	–0,107	0,353
log-ПКС	–0,496	р˂0,001	–0,230	0,025

В этом исследовании авторы обнаружили, что временные показатели ВСР и ЦИ были значительно снижены у лиц на диализе по сравнению с контрольной группой. Снижение высокочастотного компонента (HF) и соотношения LF/HF также свидетельствовало о наличии у них вагосимпатического дисбаланса, а более низкие значения низкочастотного компонента (LF) косвенно указывали на нарушения барорецепторного компенсаторного ответа. Полученные авторами результаты согласуются с данными других аналогичных зарубежных [7] и отечественных работ [8, 9, 10].

Предыдущие исследования в популяции гемодиализных больных показали сильную связь между нарушенной ВСР и неблагоприятными исходами, включая эпизоды интрадиализной гипотензии, госпитализацию и смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов, находящихся на лечении перитонеальным диализом, сниженная ВРС также являлась независимым предиктором как кардиоваскулярной, так и общей смертности [3, 11]. Между тем, патофизиологические механизмы, лежащие в основе кардиоваскулярной автономной нейропатии при ХБП, в настоящее время до конца не известны. Традиционные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как пожилой возраст, гипертония и диабет, по всей видимости, лишь частично объясняют эти нарушения. В то же время факторы, включающие уремическую среду, связанные с ТПН дисбаланс жидкости и электролитов, а у пациентов на диализе – прерывистый характер терапии, могут спровоцировать значительные изменения в эндоневринальном пространстве, приводящие к повреждению нервных волокон периферической и центральной нервной системы и вызывающие дисфункцию барорецепторов [11]. Кроме того, нарушению функции барорецепторов способствуют ремоделирование сосудов и повышенная жесткость артерий, тогда как гипертрофия миокарда притупляет кардиопульмональный и хемочувствительный рецепторный контроль [12]. Дополнительные механизмы, включая гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эндотелиальную дисфункцию, воспаление, метаболический ацидоз, анемию и инсулинорезистентность, также могут приводить к дисбалансу между симпатическими и парасимпатическими реакциями [7, 11, 12].

Все больше данных свидетельствуют о том, что УТМП могут играть важную роль в дисфункции вегетативной нервной системы у пациентов с ТПН. Так, исследование N. Oshima и соавторов показало, что уремические токсины, включая ИС, действуют на бульбоспинальные нейроны в рострально-вентролатеральном отделе продолговатого мозга, который является важным центром вегетативной регуляции [13]. В работе B. Cheng и соавторов более низкая концентрация ИС была связана с более высоким соотношением LF/HF, а снижение уровня ИС на фоне процедур перитонеального диализа хоть и не значимо, но положительно коррелировало с изменением уровня чувствительности барорефлекса [14]. По данным исследования W. Tang и соавторов, повышенный уровень ИС также связан с аномально увеличенным интервалом QTc, который является независимым фактором риска внезапной сердечной смерти и часто наблюдается у пациентов с нарушением функции почек [15]. В проведенном авторами статьи исследовании были обнаружены схожие ассоциации. Отсутствие взаимосвязи ТМАО с параметрами ВСР может быть связано с особенностями кинетики его молекулы, которая, в отличие от ИС и ПКС, не связана с белками плазмы и легче удаляется при гемодиализе.

Заключение. Результаты настоящего исследования дают основание рассматривать ИС и ПКС в качестве факторов риска нарушений нейровегетативной регуляции ритма сердца у лиц на программном гемодиализе. Дисбаланс между симпатическими и парасимпатическими реакциями может способствовать развитию у них аритмогенного фона. Вполне вероятно, что терапевтические вмешательства, нормализующие уровень УТМП, в ближайшем будущем станут эффективным инструментом улучшения прогноза больных ТПН.