Введение
В Российской Федерации (РФ) заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ) являются основной причиной смерти. Смертность от ССЗ в РФ в 3 раза выше, чем в странах Европейского союза, при этом 40% умерших – это люди молодого и трудоспособного возраста. Дисфункция эндотелия (ЭД) при недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) возникает вследствие нарушений структуры эластина, коллагена и других компонентов основного вещества соединительной ткани (СТ) и приводит к изменению жесткости артерий. С другой стороны, ЭД рассматривают и как одну из причин НДСТ. Нарушения структуры эластина, коллагена и других компонентов основного вещества СТ при НДСТ определяют особенности работы всей сердечно-сосудистой системы (ССС).
Жесткость артерий – это комплексный показатель, зависящий от строения сосудистой стенки, уровня артериального давления и механизмов регуляции. Лабораторно-инструментальные показатели жесткости артерий и функции эндотелия являются важными факторами, которые могут предсказывать неблагоприятные сердечно-сосудистые события, включая инсульт, острый коронарный синдром, общую и сердечно-сосудистую смертности.
Для больных с НДСТ и ССЗ характерны множественные поражения внутренних органов и систем внутренних органов. Патология ССС сокращает жизнь пациентов с НДСТ примерно в 2 раза. Лица с НДСТ часто умирают в молодом возрасте из-за осложнений ССЗ (фибрилляция желудочков, тромбоэмболия лёгочной артерии, геморрагический шок из-за разрыва аневризмы аорты, кровоизлияние в мозг из-за разрывов артерий головного мозга, профузные кровотечения из-за разрывов мелких артерий внутренних органов) [1].
Дефицит магния является важным фактором развития ЭД и процессов ангиогенеза у пациентов с НДСТ и пролапсом митрального клапана (ПМК). При гипомагниемии нарушается высвобождение оксида азота (NO) в эндотелии коронарных артерий, что приводит к спазму и тромбозу. Считается, что заместительная терапия препаратами магния восстанавливает нарушенный баланс NO-системы и нормализует процессы ангиогенеза. Так, Шодикулова Г.З. и Ташкенбаева Э.Н. показали положительное действие приема магния карбоната на функцию эндотелия у больных с НДСТ и первичным ПМК, которое связали с действием препарата на белковый метаболизм экстрацеллюлярного матрикса митрального клапана за счет улучшения функции NO-системы [2]. Кроме этого, Шодикулова Г.З. показала положительное влияние приема L-аргинина на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) у пациентов с первичным ПМК, которое обосновала действием препарата на восстановление нарушенной активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и индуцибельной NO-синтазы (iNOS) [3].
На уровне клетки ЭД сопряжена с повреждением и ускорением апоптоза клеток эндотелия. Циркулирующие маркеры повреждения эндотелия – это присутствующие в кровотоке фрагменты эндотелиоцитов, которые образовались при повреждении или апоптозе, и целые эндотелиоциты, которые отделились от эндотелиального слоя [4].
Первыми изменениями при атеросклерозе можно считать ЭД и уменьшение эластичности сосудистой стенки, которые рассматриваются как ранние маркеры атеросклероза и независимые предикторы сердечно-сосудистых осложнений [5]. Генные факторы играют ведущую роль в ремоделировании артерий, а открытие роли эндотелия в регуляции тонуса артерий, гемостаза, иммунитета и других важных процессов организма позволяет по-новому взглянуть на причины развития и способы лечения ряда заболеваний, в том числе и ССЗ [6]. На современном этапе специфика течения атеросклероза у пациентов с НДСТ изучена недостаточно.
Известно, при НДСТ имеется повышенный риск внезапной сердечной смерти (ВСС). Главные патогенетические механизмы ВСС при НДСТ – кардиальные и гемодинамические, в частности сосудистый синдром, который выявляется почти у 50% пациентов с НДСТ и представлен расширениями и/или аневризмами артерий эластического типа вследствие слабости их эластического каркаса. Поэтому сосудистые события (поражения аорты, легочной артерии, артерий головного мозга и развитие острой недостаточности кровообращения) у лиц с НДСТ составляют основу структуры ВСС. При гистологическом исследовании у пациентов с НДСТ обнаруживаются изменения в эластических структурах и основном веществе СТ, в tunica adventitia и tunica media артерий эластического и мышечного типов. Длительное и скрытое развитие патологических изменений в ССС у пациентов с НДСТ обуславливает ВСС, а присоединение провоцирующих факторов (психоэмоциональный стресс, интоксикация, инфекция, травма, оперативное вмешательство) является триггером манифестации ВСС. В соответствии с классификацией факторов риска ВСС, неблагоприятным предиктором является удлинение интервала QT [7].
Авторам не удалось найти завершенные исследования по диагностической ценности известных маркеров ЭД для выявления и прогнозирования течения ССЗ у лиц с НДСТ. Подробное изучение функций эндотелия у пациентов с НДСТ представляется перспективным для выявления групп с высоким сердечно-сосудистым риском, определения эффективных методов лечения и улучшения прогноза при данной патологии [8].
Цель исследования
Изучить особенности эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации у пациенток репродуктивного возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.
Материал и методы исследования
Функция эндотелия была изучена у 88 пациенток с НДСТ в возрасте репродуктивной способности, средний возраст 23,5±2,6 года. НДСТ выявляли, опираясь на данные физикальной и инструментальной диагностики согласно принятым критериям [9]. Контрольную группу составили 100 практически здоровых женщин в возрасте репродуктивной способности, средний возраст 24,8±2,4 года, без НДСТ.
ЭЗВД оценивали с помощью ультразвуковой системы Esaote MyLab 70 (Esaote Group, Итальянская Республика) по классической методике Celermajer D.S. [10]. С помощью линейного датчика с частотой 7-10 МГц исходно измеряли диаметр ПА в B-режиме, датчик располагали на 3-4 см выше локтевой ямки, изображение ПА синхронизировали с зубцом R на ЭКГ. Далее проводили 2 пробы: 1) пробу с реактивной гиперемией (ПРГ) для оценки ЭЗВД; 2) пробу с нитроглицерином (ПНГ) для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД).
Стимулом, который вызывал расширение ПА во время первой пробы, была реактивная гиперемия, во время второй пробы – прямое миотропное действие нитроглицерина.
Последовательность действий во время ПРГ: исходно измеряли диаметр ПА (Дисх); на плечо, проксимальнее места исследования, накладывали манжету от механического сфигмоманометра; нагнетали воздух в манжету сфигмоманометра, чтобы давление в ней было на 40-50 мм рт. ст. выше систолического артериального давления, время компрессии 5 минут; проводили декомпрессию; через 1 минуту после декомпрессии измеряли диаметр ПА (Дпрг). ЭЗВД ПА рассчитывали по формуле: ЭЗВД,%=[(Дпрг–Дисх)/Дисх]х100%; ЭЗВД ПА считали нормальной при ≥ 10%, нарушенной при < 10% или при появлении вазоконстрикции.
Последовательность действий во время ПНГ: через 5 минут после ПРГ под язык давали 0,5 мг нитроглицерина; через 5 минут измеряли диаметр ПА (Дпнг).
ЭНВД ПА рассчитывали по формуле: ЭНВД,%=[(Дпнг–Дисх)/Дисх]х100%. Далее рассчитывали индекс вазодилатации (ИВД) по формуле: ИВД=ЭНВД/ЭЗВД; ИВД считали нормальным при 1,5-2,0 [11].
Всем пациенткам проведено суточное мониторирование ЭКГ (СмЭКГ) с помощью цифрового холтеровского рекордера «RZ 153+» и программы «Holter for Windows2+» (Rozinn Electronics, США); регистрировали среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС), количество наджелудочковых (НЖЭС) и желудочковых (ЖЭС) экстрасистол в сутки.
Статистическую обработку данных провели с помощью программ Numbers (Apple Inc., США) и StatPlus:mac (AnalystSoft Inc., США). Нормальность распределения выборок проверяли с помощью критерия Колмогорова А.Н.
Данные представлены в виде M (среднее значение) ± SD (стандартное отклонение). Для оценки различия между группами по количественным показателям использовали критерий Манна-Уитни; для исследования взаимосвязи нормально распределенных переменных использовали коэффициент корреляции Пирсона (r). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В таблице приведены показатели ПА (исходные, а также их динамика во время проведения проб) у женщин в возрасте репродуктивной способности с НДСТ в сравнении с контрольной группой.
Показатели функции эндотелия у женщин репродуктивного возраста с НДСТ и контрольной группы (M±SD)
|
Показатель |
НДСТ (n = 88) |
Контроль (n = 100) |
p |
|
Дисх, мм |
3,59 ± 0,42 |
3,54 ± 0,44 |
0,54 |
|
Дпрг, мм |
4,02 ± 0,34 |
4,32 ± 0,36 |
0,001* |
|
Дпнг, мм |
4,14 ± 0,36 |
4,52 ± 0,29 |
0,22 |
|
ЭЗВД, % |
11,98 ± 0,06 |
18,06 ± 0,05 |
0,001* |
|
ЭНВД,% |
15,32 ± 1,86 |
27,68 ± 1,62 |
0,001* |
|
ИВД |
1,28 ± 0,12 |
1,53 ± 0,14 |
0,003* |
|
Примечание: Дисх – исходный диаметр ПА (в покое); Дпрг – диаметр ПА через 5 минут после наложения манжеты на плечо (проба с реактивной гиперемией); Дпнг – диаметр ПА через 5 минут после сублингвального приема нитроглицерина (проба с нитроглицерином); ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация ПА; ЭНВД – эндотелийнезависимая вазодилатация ПА; ИВД – индекс вазодилатации ПА; * – статистически значимые различия (p < 0,05). |
|||
Как следует из данных таблицы, исходный диаметр ПА в группе НДСТ и контрольной группе значимо не отличался (p = 0,54).
Во время проведения ПРГ средние значения ЭЗВД в контрольной группе были значимо выше, чем у пациенток с НДСТ: 18,06 ± 0,05% vs 11,98 ± 0,06% (p = 0,001), что свидетельствовало о наличии ЭД у пациенток с НДСТ.
Показатель ЭНВД в контрольной группе также был значимо выше, чем у пациенток с НДСТ: 27,68 ± 1,62% vs 15,32 ± 1,86% (p = 0,001). Соответственно и ИВД в контрольной группе был значимо выше, чем у пациенток с НДСТ: 1,53 ± 0,14 vs 1,28 ± 0,12 (p = 0,003).
Установлены корреляции между значениями ЭЗВД и ЭНВД со средней ЧСС, количеством НЖЭС и ЖЭС, выявленных при СмЭКГ: ЭЗВД-средняя ЧСС (r = -0,43, p < 0,001), ЭЗВД-НЖЭС (r = -0,40, p < 0,001), ЭЗВД-ЖЭС (r = -0,41, p < 0,001); ЭНВД-средняя ЧСС (r = -0,22, p < 0,05), ЭНВД-НЖЭС (r = -0,27, p < 0,01), ЭНВД-ЖЭС (r = -0,31, p < 0,001).
Таким образом, авторами проведена сравнительная оценка эндотелиальной функции у женщин в возрасте репродуктивной способности с и без НДСТ: пациентки с НДСТ имеют значимо более низкие ЭЗВД, ЭНВД и ИВД в отличие от здоровых женщин; у пациенток с НДСТ происходит существенное нарушение регуляции тонуса артерий как в отношении эндотелийзависимых, так и эндотелийнезависимых механизмов; при НДСТ происходят существенные изменения в формировании тонуса артерий, особенно в эндотелийзависимых механизмах. Для пациенток с НДСТ уже в молодом возрасте (средний возраст 23,5±2,6 года) характерны признаки ЭД, которые могут быть предикторами развития ССЗ в будущем [12].
Наличие СТ во всех органах и в системах органов приводит к полиорганности и полисистемности поражения, отсюда – многообразие и сложность клинических, лабораторных и инструментальных симптомов у пациенток с НДСТ [13]. Так, выявленные отрицательные корреляции ЭЗВД и ЭНВД со средней ЧСС, количеством НЖЭС и ЖЭС могут быть связаны с неравномерными гипертрофией и атрофией отдельных кардиомиоцитов и периваскулярным фиброзом, которые являются морфологическими основами электрической нестабильности миокарда и приводят к аритмогенной ВСС у пациентов с НДСТ [14].
Заключение
В данном исследовании продемонстрировано значимое снижение ЭЗВД и ЭНВД, а также ИВД в группе молодых пациенток с НДСТ в сравнении с практически здоровыми женщинами. С учетом того, что ЭД считается предиктором возникновения и прогрессирования атеросклеротического поражения артерий и неспецифическим звеном в развитии ССЗ, представляется важным определять ЭЗВД, ЭНВД и ИВД у пациенток с НДСТ в возрасте репродуктивной способности с целью профилактики значимых сердечно-сосудистых событий. Известно, что медикаментозная и немедикаментозная коррекция ЭД имеет важное значение для профилактики многих ССЗ, в том числе ишемической болезни сердца [15].
Несмотря на значительные успехи в инструментальной диагностике ЭД, не вызывает сомнений необходимость ее дальнейшего совершенствования. Для понимания механизмов развития ЭД у пациенток с НДСТ требуются системные исследования на больших выборках, позволяющих добиться максимальной сопоставимости клинических, лабораторных и инструментальных данных. Новые маркеры ЭД могут стать ключом к пониманию патогенеза НДСТ, индикаторами начальных патологических изменений, предикторами прогрессирования заболевания и прогноза, основой разработки новых лечебно-диагностических стратегий.
Клиническое наблюдение
Пациентка С., 1997 г.р. (25 лет), обратилась в поликлинику с жалобами на общую слабость, снижение АД до 95/60 мм рт. ст., быструю утомляемость, сонливость, эпизоды учащенного сердцебиения, чувство неудовлетворенности вдохом, периодические головные боли, ноющие боли в коленных и локтевых суставах и по ходу шейно-грудного отдела позвоночника.
Анамнез: формирование деформации позвоночника началось в 6 лет, пациентка отмечала периодические ноющие боли в коленных и локтевых суставах; в 11 лет впервые появились редкие ощущения дискомфорта в грудной клетке, чувство неудовлетворенности вдохом, особенно в душных помещениях, учащенное сердцебиение в покое, снижение АД до 90/60 мм рт. ст., ощущение похолодания и зябкости в ногах; в подростковом возрасте на физкультуре занималась в подготовительной группе, поскольку отмечала плохую переносимость физических и психоэмоциональных нагрузок; с 11 лет состояла на учете у детского кардиолога с диагнозом «Пролапс митрального клапана», у нефролога – «Правосторонний нефроптоз», у офтальмолога – «Миопия средней степени обоих глаз»; пациентка не курит и не употребляет алкоголь, старается вести здоровый образ жизни; оперативные вмешательства, травмы и переливание крови отрицает; у родителей клинических проявлений НДСТ не выявлено.
Объективный осмотр: рост 168 см, вес 46 кг, индекс массы тела 16,3 кг/м2 (дефицит массы тела), индекс Варге 1,37, температура тела 36,5 °C; состояние удовлетворительное, астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки, долихостеномелия (отношение верхнего сегмента тела к нижнему < 0,86), левосторонний сколиоз 2-й степени (отклонение грудного отдела позвоночника влево от оси на 14°), гипермобильность суставов (4 балла по шкале Бейтона – пассивное разгибание мизинцев кистей > 90°, пассивное прижатие больших пальцев кистей к внутренней стороне предплечья); кожные покровы физиологической окраски, кожа тонкая и сухая, подкожно-жировая клетчатка развита недостаточно; дыхание в легких везикулярное, хрипов нет, частота дыхательных движений 18 в минуту; АД на обеих руках 100/60 мм рт. ст., ЧСС 88 в минуту, тоны сердца ритмичные; язык влажный, обложен белым налетом, ретрогнатия, неправильный прикус, живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена; симптом сотрясения отрицательный с обеих сторон; периферических отеков нет; при осмотре стоп определяется продольное плоскостопие; выраженная форма НДСТ – 32,04 балла, системное вовлечение соединительной ткани – 4 балла.
Лабораторно-инструментальные исследования: полный анализ крови с формулой, биохимический анализ крови, полный анализ мочи – без отклонений; анализ крови на витамин Д – 18 нг/мл; ЭКГ – синусовая аритмия с ЧСС 88-92 в минуту, положение электрической оси сердца нормальное, синдром ранней реполяризации желудочков сердца; СмЭКГ– синусовый ритм с ЧСС 82 в минуту, синусовая аритмия, 62 наджелудочковые экстрасистолы, 5 эпизодов преходящей атриовентрикулярной блокады 1-й степени, преобладание тонуса симпатической нервной системы; эхокардиография – фракция выброса левого желудочка 71% (по Тейхольц), диаметр восходящей аорты 29 мм, ПМК 1-й степени со створчатой регургитацией, ложные хорды в области верхушки левого желудочка; speckle tracking эхокардиография – снижение показателей продольной систолической деформации левого желудочка в сегментах 7-10 (срединный передне-перегородочный, срединный передний, срединный боковой, срединный задний) и во всех верхушечных сегментах (13-17: апикальный передний, апикальный боковой, апикальный нижний, апикальный перегородочный); ультразвуковое исследование внутренних органов – перегиб и перетяжка желчного пузыря, правосторонний нефроптоз; ультразвуковое исследование ПА – Дисх 3,3 мм, Дпрг 3,7 мм, Дпнг 3,8 мм, ЭЗВД 12,1%, ЭНВД 15,2%, ИВД 1,25.
Диагноз: недифференцированная дисплазия соединительной ткани (M35.8). Кардиомиопатия неуточненная (I42.9). Наджелудочковая экстрасистолия. Транзиторная атриовентрикулярная блокада 1-й степени. Синусовая аритмия. ПМК 1-й степени. Долихостеномелия. Сколиоз 2-й степени (M41.8). Гипермобильность суставов. Деформация желчного пузыря (K82.8). Дискинезия желчевыводящих путей. Спазм сфинктера Одди по панкреатическому типу (K83.4). Правосторонний нефроптоз (N28.8). Белково-энергетическая недостаточность (E44.1). Синдром вегетативной дисфункции (G90.8). Расстройство адаптации (F43.2). Астения (R53). Дефицит витамина D (E55.9).
Резюме клинического наблюдения: диагностический коэффициент фенотипических признаков НДСТ у пациентки составил 32 балла, что говорит о выраженной форме НДСТ и повышенном риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий; в 25 лет у пациентки выявлены доклинические маркеры (предикторы) патологии ССС – снижение ИВД и снижение локальной продольной деформации левого желудочка; именно кардиоваскулярные синдромы будут определять жизненный и трудовой прогноз данной пациентки с НДСТ.