Введение
Развитие и прогрессирование системных аутоиммунных ревматических заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ), болезнь Шегрена (БШ), системная склеродермия (СС), воспалительные миопатии – полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ) и другие, непосредственно связаны с высвобождением большого количества аутоантител В-клетками. Анализ на антинуклеарные антитела (ANA) позволяет установить повышенное (ненормальное) количество всей совокупности антител, тропных к элементам клеточного ядра и цитоплазмы. Международный консенсус по паттернам ANA (International Consensus on ANA Patterns, ICAP) описывает современную классификацию типов антиклеточных антител (anticell, АС) – именно данный термин вместо «антинуклеарных» или «антиядерных» применяется в англоязычной научной литературе, что можно объяснить тем, что актуальные лабораторные методики делают возможным идентифицировать аутоантитела к антигенам различных клеточных структур, а не только ядра [1].
Помимо того что выявление ANA признается диагностическим критерием многих аутоиммунных патологий, показатель используется и более широко: для оценки активности заболевания (прямая корреляция с увеличением титра ANA), прогноза (высокий показатель отражает более агрессивное течение и возможное поражение внутренних органов), служит вероятным предиктором развития на доклинической стадии, отражая уже имеющиеся нарушения иммунной толерантности [2, 3]. В связи с этим анализ на наличие ANA в настоящий момент широко применяется в клинической практике.
Цель данного обзора – проанализировать данные, опубликованные в 2000–2023 гг., посвященные выявлению и интерпретации паттерна DFS70 и антител к DFS70 как у здоровых лиц, так и при различных заболеваниях.
Материалы и методы исследования
Поиск публикаций проводился в электронных библиотеках и системах CYBERLENINKA, eLIBRARY, PubMed, Scopus. Включались все типы исследований, описания клинических случаев, обзоры, отобранные по следующим ключевым словам: «DFS70», «anti DFS70», «анти DFS70», «антитела к DFS70». Просмотрены и проанализированы 370 работ, для применения в данном обзоре отобраны 45 как наиболее полноценно отражающие цель исследования. Для данного обзора методология метаанализа была не применима и критерии PRISMA не использовались.
Результаты исследования и их обсуждение
Диагностика ANA и аутоантител в клинической практике. Золотым стандартом определения ANA является непрямой иммунофлуоресцентный анализ (ИФА) с использованием субстрата HEp-2, что было определено в рекомендациях Американского колледжа ревматологии в 2009 г. [4]. Несмотря на данные рекомендации, в клинической практике еще можно столкнуться с результатами, полученными с использованием твердофазного иммуноанализа. В связи с этим, а также с учетом высокой чувствительности HEp-2 ИФА врачам при подтверждении диагноза системного аутоиммунного заболевания следует обращать внимание на то, с использованием какой методики определены ANA.
Профессиональные ревматологические сообщества рекомендуют двухэтапный диагностический поиск: первоначальный скрининг на АNA (HEp-2 ИФА) и последующее за ним выявление специфических аутоантител с помощью иммуноблота и других методик у пациентов с положительными результатами первого этапа. Антитела, специфичные для некоторых системных аутоиммунных заболеваний, представлены в таблице 1 [5, 6].
Таблица 1
Аутоантитела, выявляемые при системных аутоиммунных заболеваниях
|
Заболевание |
Выявляемые аутоантитела |
Аутоантитело – критерий постановки диагноза |
|
Аутоиммунный миозит, ПМ/ДМ |
Anti-ARS, anti-Jo-1, anti-PL-7, anti-PL-12, anti-OJ, anti-EJ, anti-KS, anti-Ha, anti-Zo, Anti-SRP, Anti-Mi2, Anti-MDA5, Anti-TIF1, Anti-NXP2, Anti-HMGCR, Anti-SAE |
anti-Jo-1 [7] |
|
СС |
Anti-centromere, Anti-topoisomerase I, Anti-RNA polymerase, Anti-U3 RNP, Anti-Th/To, Anti-U11/U12 RNP, Anti-PDGFR, Anti-M3R, Anti-ICAM-1, Anti-AT1R, Anti-ETAR |
anti-centromere antibody, anti-scl70 antibody, and anti-RNAP III [8] |
|
СКВ |
Anti-dsDNA, Anti-Nucleosome, Anti-Sm, Anti-RNP, Anti Ro/SSa, Anti La/SSB, Anti-Phospholipid, Anti-C1q, Anti-Ribosomal P, Anti-NMDAR, |
Anti-dsDNA, Anti-Sm [9] |
|
Смешанное заболевание соединительной ткани |
anti-U1-RNP |
anti-U1-RNP [10] |
Однако следует помнить, что обнаружение АNA возможно и при иных состояниях, не всегда напрямую связанных с активацией аутоагрессии (ювенильный артрит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, фибромиалгия, рассеянный̆ склероз, заболевания щитовидной железы, злокачественные новообразования и др.) [11, 12]. Кроме того, установлено, что у пациентов, перенесших SARS-CoV-2 инфекцию (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), ANA обнаруживается до 35% случаев [13, 14].
Диагностика паттерна DFS70. Первое описание паттерна DFS70 и аутоантител к нему дано в 1994 году R.L. Ochs и соавторами, причем его характер был описан у пациентов с интерстициальным циститом. Данный паттерн характеризуется гетерогенным плотным мелкокрапчатым свечением нуклеоплазмы интерфазного ядра клетки и хроматина в зоне митоза [15].
Среди здоровых людей частота выявления изолированных (т.е. в отсутствие других специфических аутоантител) анти-DFS70 составляет в целом от 2 до 21,6%, а у АNA-позитивных доноров она варьирует от 23,8 до 57% [16, 17, 18]. Проводились и проспективные исследования: так, в рамках четырехлетнего наблюдения за 41 здоровым лицом с постоянно высоким уровнем изолированных анти-DFS70 не было зарегистрировано ни одного случая развития аутоиммунного заболевания [19]. В одной из работ в течение 10 лет проводилось наблюдение за 181 пациентом с положительными анти-DFS70 – за это время системная патология также не развилась ни у одного из наблюдаемых [20]. Подобные работы послужили поводом для высказывания предположения, что анти-DFS70 могут являться естественными антителами [16, 18, 21].
По результатам исследований отмечена отрицательная ассоциация изолированных анти-DFS70 с системными аутоиммунными заболеваниями, при которых эти аутоантитела изолированно встречаются менее чем у 1% больных (за исключением данного показателя у детей с СКВ, где он составил 1,8%, но он получен по результатам лишь одного исследования) (табл. 2) [22]. Можно сказать, что установлена более низкая частота встречаемости анти-DFS70 у данной когорты пациентов, чем среди здоровых лиц.
Таблица 2
Частота обнаружения анти-DFS70 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями
|
показатель/ заболевания |
СКВ |
СКВ у детей |
СС |
БШ |
ПМ/ДМ |
СЗСТ |
|
количество исследований |
9 |
1 |
7 |
7 |
4 |
1 |
|
число пациентов |
1434 |
331 |
536 |
144 |
231 |
8 |
|
Частота обнаружения анти-DFS70, Me (min–max) |
2,7% (0–5,7%) |
5,7% |
1,5% (0–5,7%) |
9,7% (0–26,6%) |
3,5% (0–6,4%) |
0 |
|
Частота обнаружения изолированных анти-DFS70, Me (min–max) |
0–7% (0–0,7%) |
1,8% |
0 (0–2,4%) |
1% (0–1,4%) |
0,9% (0–2,5%) |
0 |
СЗСТ – смешанное заболевание соединительной ткани; Me – среднее значение
В связи с увеличившейся частотой проведения теста на выявление ANA увеличивается и количество информации по интерпретации выявленного паттерна анти-DFS70 в разных популяциях, выводы наиболее многочисленных по количеству наблюдений работ представлены в таблице 3.
Таблица 3
Анализ носительства анти-DFS70 у пациентов с различными заболеваниями
|
Автор |
Количество случаев |
Вывод |
|
Santler B. [23] |
150 |
Анти-DFS70 часто выявляется при атопическом дерматитите и может привести к постановке ложного диагноза аутоиммунного заболевания |
|
Consuelo Romero-Sánchez [24] |
530 |
Аутоантитела к ANA / DFS70 присутствовали у колумбийских пациентов с аутоиммунной патологией с небольшой частотой, более распространены у здоровых людей |
|
Mirjam Freudenhammer [25] |
308 |
Среди ANA-позитивных детей моноспецифические анти-DFS70 могут помочь отличить заболевания, связанные с аутоиммунной патологией, от состояний, не связанных с ней |
|
Fulya Ilhan [26] |
876 |
Низкая частота обнаружение анти-DFS70 и наблюдение паттернов типа центриольного окрашивания у пациентов с болезнью Бехчета |
|
Dandan Chen [27] |
955 |
Анти-DFS70 не были связаны с развитием волчаночного нефрита у пациентов с СКВ, но были ассоциированы с антителами к dsDNA, пролиферативным волчаночным нефритом и острой почечной недостаточностью. Это говорит об их потенциале служить негистологическим биомаркером подкласса волчаночного нефрита и статуса активности |
|
Louisa-Marie Mockenhaupt [28] |
460 |
Анти-DFS70, по-видимому, преобладают у пациентов с заболеваниями соединительной ткани по сравнению со здоровыми лицами |
|
Alev Çetin Duran [29] |
5710 |
Анти-DFS70 ассоциированы с ревматическими заболеваниями, не связанными с аутоиммунной патологией, диагностируются при многих заболеваниях (дерматологических, желудочно-кишечной системы, гематологических, щитовидной железы) |
|
Samet Karahan [30] |
1124 |
Можно считать, что анти-DFS70 не предсказывают системного заболевания соединительной ткани или даже исключают его |
|
Claudia A. Seelig [31] |
1243 |
У пациентов, имеющих исключительно анти-DFS70, вероятность отсутствия аутоиммунной патологии приближается к клинически значимому значению |
|
Teck Choon Tan [32] |
645 |
Анти-DFS70 не был связан с отсутствием аутоиммунной патологии |
|
Verónica Romero-Álvarez [33] |
240 |
Наличие ANA / DFS70 было подтверждено только у здоровых людей |
|
Ora Shovman [34] |
228 |
Распространенность моноспецифических анти-DFS70 была значительно выше у здоровых субъектов, чем у пациентов с ревматическими заболеваниями |
|
Michael Mahler [22]
|
3263 |
Распространенность анти-DFS70 была значительно выше у здоровых людей по сравнению с пациентами с аутоиммунной патологией |
|
Zeki Yumuk [35] |
3432 |
Паттерн DFS70 не может исключить наличие аутоиммунной патологии, но вероятность этого ниже, чем при других паттернах |
|
John B. Carter [36] |
6511 |
Распознавание изолированного анти-DFS70 позволяет заверить пациентов в том, что диагноз аутоиммунной патологии маловероятен |
|
D. Kiefer [37] |
270 |
Анти-DFS70 редко присутствуют у пациентов с заболеванием соединительной ткани |
|
Maria Infantino [38] |
768 |
Моноспецифические антитела к DFS70 могут быть полезным биомаркером для отличия лиц с аутоиммунной патологией |
|
M. Y. Choi [39] |
1137 |
Моноспецифические аутоантитела к DFS70 могут быть полезны для различения между ANA-позитивными здоровыми людьми и пациентами с СКВ |
|
Simón Gundín [20] |
181 |
Ни у одного пациента с положительным результатом моноспецифических анти-DFS70 в течение периода наблюдения в 10 лет не развилась аутоиммунная патология |
|
Makoto Miyara [40] |
100 |
Хотя анти-DFS70 не могут исключить наличие аутоиммунной патологии, вероятность ее развития низка |
|
Y. Muro [41] |
500 |
У пациентов, имеющих только анти-DFS70, редко диагностируется аутоиммунное ревматическое заболевание |
|
So Young Kang [42] |
2654 |
Частота паттерна анти-DFS70 была выше при себорейном дерматите, опоясывающем герпесе, ревматоидном артрите, СКВ и БШ. Высокая частота паттерна анти-DFS наблюдалась при аутоиммунных заболеваниях |
Таким образом, большинство авторов делают вывод о том, что выявление анти-DFS70 снижает вероятность наличия у пациента аутоиммунной патологии, но при этом есть и работы, где устанавливаются некоторые связи между показателем и воспалением, в том числе и системным. На данный момент не по всем системным аутоиммунным ревматическим заболеваниям имеется значимое количество работ, где были бы проанализированы большие выборки пациентов с выявленными антителами к DFS70. Пожалуй, наибольшее количество подобных исследований касается СКВ. Так, в многонациональной когорте пациентов из 11 стран (n=1137) анти-DFS70 определялись в 7,1% случаев, при этом изолированные анти-DFS70 при отсутствии иных аутоантител обнаружены в 1,1% случаев, а многофакторный анализ показал ассоциацию анти-DFS70 со скелетно-мышечными проявлениями СКВ и концентрацией антител к β2-гликопротеиду-1, а также обратную связь с уровнем Anti-dsDNA и антителами к La/SSB [39]. В одной из работ авторы, напротив, не выявили ассоциации анти-DFS70 с клиническими и иммунологическими проявлениями СКВ [16]. Таким образом, обнаружение исключительно анти-DFS70-антител можно рассматривать как критерий исключения для диагностики СКВ у АNА-положительных пациентов с неспецифическими симптомами, такими как артралгии, слабость или сыпь [17].
Также установлено, что анти-DFS70 могут выявляться в крови и у пациентов с неаутоиммунной патологией, например при заболеваниях глаз (в данной ситуации предполагается защитная роль анти-DFS70 по отношению к структурам глаза в ответ на стресс или повреждение [17]), у пациентов с интерстициальным циститом, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, гнездной алопецией, синдромом хронической усталости, раком простаты и др. [43–45]. Тем не менее, анализ на анти-DFS70 не является диагностическим тестом при данных видах патологий, а его выявление скорее является случайной находкой.
Заключение
Таким образом, на настоящий момент можно придерживаться следующего алгоритма применения теста анти-DFS70 в диагностике системных аутоиммунных заболеваний (рис.).
Алгоритм ведения пациентов в зависимости от результатов обследования
Окончательную точку в решении данного вопроса могут поставить масштабные проспективные исследования по выявлению анти-DFS70 как в когорте здоровых лиц, так и в когортах пациентов с разными, в том числе и аутоиммунными, заболеваниями, что, в свою очередь, позволит в будущем полноценно использовать данный показатель как достоверный инструмент диагностического поиска.