Около трех последних десятилетий показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) широко изучаются, и их значение в диагностическом плане как предикторов нарушения сердечного ритма не утратило своей актуальности. Значимую роль изменение показателей ВСР играет в оценке риска и в диагностике потенциальной возможности развития аритмий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. Проводится множество исследований по изучению вариабельности ритма сердца на фоне хронических и острых заболеваний.
Нарушение баланса симпатического и парасимпатического компонентов вегетативной регуляции сердечной деятельности неблагоприятно для прогноза и коррелирует со смертностью от сердечно-сосудистых причин [2, 3]. Снижение ВСР играет серьезную прогностическую роль при различных заболеваниях. Так, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких снижение временных показателей ВСР является предиктором ухудшения течения заболевания, а также коррелирует с ухудшением качества жизни [4]. У пациентов с инсультом и с гипертонической болезнью увеличение смертности наблюдается при снижении общей ВСР, а у лиц, перенесших эпизоды фибрилляции желудочков, регистрируются самые низкие показатели ВСР [5, 6].
Патогенез сердечно-сосудистых нарушений при тиреотоксикозе связан не только с активацией обмена, но и с прямым токсическим воздействием избытка тиреоидных гормонов на миокард [7]. Есть мнение, что даже скрытая тиреоидная патология, когда возникает снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальных показателях тиреоидных гормонов Т4 и Т3, может приводить к нарушениям сердечного ритма из-за увеличения плотности бета-рецепторов сердца и нарушения автономной иннервации синусового узла [8, 9].
Синдром дефицита железа также играет значительную роль в течении и прогнозе сердечно-сосудистой патологии. Распространенность анемии увеличивается с возрастанием функционального класса хронической сердечной недостаточности [10] и встречается в 50% случаев среди амбулаторных пациентов с хронической сердечной недостаточностью [11]. Железодефицитная анемия (ЖДА) является одной из наиболее распространенных патологий [12]. Анемия также является часто недооцененным клиническим состоянием, сопровождающим заболевания щитовидной железы. Несмотря на то что анемия и дисфункция щитовидной железы часто возникают одновременно, их связь между собой остается неоднозначной [13].
Таким образом, последовательная связь между ВСР, здоровьем и заболеваемостью поддерживает мнение, что изменение ВСР может быть предвестником разнообразной патологии сердечно-сосудистой системы, а в тяжелых случаях – внезапной сердечной смерти. Однако информации об этом в настоящее время недостаточно, данный вопрос требует дальнейших исследований. Поэтому наше внимание привлекло изучение ВСР при комбинации железодефицитной анемии и тиреотоксикоза, что позволило бы более детально понять процессы, происходящие в сердце при фоновом воздействии данных патологий на вегетативную регуляцию сердечной деятельности. Дополнительно встает вопрос о защите сердечной мышцы в условиях сочетания железодефицитной анемии и тиреотоксикоза, особенностях влияния анаприлина (пропранолола), используемого для купирования тахикардии, на показатели ВСР. Проведение исследований по данным вопросам позволит подойти ближе к решению и найти возможные ответы.
Цель исследования − изучение воздействия анаприлина (пропранолола) и его комбинации с кардиоксипином на некоторые показатели вариабельности сердечного ритма при моделировании тиреотоксикоза и железодефицитной анемии в эксперименте.
Материал и методы исследования. В качестве материала исследования использовались белые лабораторные крысы обоего пола массой 120–150 г (n=50). Животные содержались в условиях вивария МГУ им. Н.П. Огарёва с обеспечением правил работ на экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР № 755 от 12.08.1977 г.). Первая группа крыс интактная (n=15), после записи и оценки ЭКГ животные удалялись из исследования. Оставшимся животным моделировали железодефицитную анемию (ЖДА) подкожным введением десферала 500 мг/кг в течение 10 суток, на 1-й, 5-й, 9-й день исследования (по методике А.М. Дыгай с соавт., 2014) [14]. После этого животные были разделены на несколько групп. Во второй группе (n=10) с 11-е по 20-е сутки эксперимента 1 раз в день животным вводили внутрижелудочно L-тироксин в дозе 50 мкг/кг. На 21-е сутки после записи ЭКГ группа выводилась из эксперимента. В третьей группе (n=15) с 11-е по 20-е сутки эксперимента животным вводили L-тироксин в вышеуказанной дозе и анаприлин внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг. В четвертой группе (n=10) животные с 11-е по 20-е сутки эксперимента получали L-тироксин, анаприлин в вышеуказанных дозах и кардиоксипин (метилэтилпиридинола гидрохлорид) 5 мг/кг внутримышечно 1 раз в день. На 21-е сутки после оценки и регистрации ЭКГ животных удаляли из исследования.
Запись ЭКГ проводили после внутрибрюшинного введения тиопентала натрия (40 мг/кг) и достижения II стадии хирургического наркоза (исчезновение роговичного рефлекса). После записи не менее 100 последовательных сердечных циклов на ЭКГ оценивали RR min и RR max, проводили расчет среднего значения интервалов RR (Mean), стандартного отклонения анализируемых RR интервалов (SDNN) и разности соседних (SDSD) RR интервалов, оценивали квадратный корень средних квадратов разницы между смежными интервалами RR (rMSSD), регистрировали значение RR интервала, наиболее часто встречающегося в анализируемой выборке (Мода); оценивали содержание интервалов с наиболее часто встречающимся значением (амплитуда моды, AMo). Рассчитывали дельта Х (ΔХ =RRmax – RRmin), индекс вегетативного равновесия (ИВР=АМо/ΔХ), индекс напряжения (ИН=Amo/2(Мо·ΔХ)); вегетативный показатель ритма (ВПР=1/Мо·ΔХ).
Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы «Statistica 10.0». Результаты представлены в виде средних арифметических (М) и ошибок средних (±m). Уровень статистической значимости различий (р) между независимыми выборками определяли с помощью непарного t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение. Воспроизведение в эксперименте сочетания ЖДА и тиреотоксикоза привело к значительным изменениям показателей вариабельности сердечного ритма. Во второй опытной группе величина RR max по сравнению с данными первой группы (интактной) достоверно снизилась на 7,8% (с 175,00±4,17 мс до 144,00±5,21 мс, p<0,05). Величина интервала RR min с 148,00±4,01 мс в первой группе уменьшилась до 130,00±5,38 мс (p>0,05).
При этом на фоне моделирования сочетания ЖДА и тиреотоксикоза наблюдалось изменение баланса соотношения симпатического и парасимпатического компонентов вегетативной регуляции сердечного ритма. Величина SDNN во второй опытной группе уменьшилась на 67,6% (p<0,05) по сравнению с соответствующим показателем первой группы. Это свидетельствовало о смещении вегетативного баланса в сторону преобладания симпатикотонии, но не отражало влияние каждого из отделов вегетативной нервной системы на сердечную деятельность. Показатель SDSD уменьшился на 57% (p<0,05) по сравнению с данными первой группы, что также отражало сдвиг баланса регуляции вегетативной нервной системы в сторону симпатического компонента (табл. 1).
Сдвиг соотношения активности симпатического и парасимпатического отделов в сторону преобладания симпатических влияний подтверждался и ростом величины показателя адекватности процессов регуляции ПАПР на 83% по сравнению с данными первой группы (p<0,05).
Причиной смещения баланса вегетативной регуляции сердечного ритма в сторону симпатикотонии могли быть как активация симпатической регуляции, так и угнетение парасимпатической активности или их комплексные изменения. В данной опытной группе об усилении активности симпатической регуляции свидетельствовал рост величины индекса вегетативного равновесия (ИВР) в 3,18 раза по сравнению с соответствующим показателем интактных животных (p<0,001). Кроме того, об активации симпатического компонента на фоне моделирования сочетания ЖДА и тиреотоксикоза в эксперименте свидетельствовало и достоверное снижение величин Моды и Mean на 18,1% и 18,2% (p<0,05) соответственно. Кроме того, амплитуда моды (АМо), также отражающая влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы, во второй опытной группе возрастала на 52,7 % (p<0,05) по сравнению с соответствующим показателем первой группы. ИН, отражающий тонус симпатической нервной системы, также возрос во второй группе в 4 раза (p<0,05).
Показатели вариабельности сердечного ритма в условиях сочетания тиреотоксикоза и железодефицитной анемии (M±m)
|
Показатель |
1-я группа |
2-я группа |
3-я группа |
4-я группа |
|
Мода, мс |
161,00±3,52 |
133,00±3,67* |
157,00±3,67# |
128,00±6,33*∆ |
|
Mean, мс |
159,9±2,76 |
131,76±3,48* |
157,17±3,93# |
122,8±4,5*∆ |
|
АМо, % |
57,50±2,02 |
87,8±1,74* |
79,10±4,10* |
61,00±5,37#∆ |
|
Rmssd, мс |
16,75±0,39 |
4,84±0,40* |
4,53±0,48* |
14,83±1,53#∆ |
|
SDSD, мс |
6,21±0,27 |
2,67±0,31* |
2,45±0,34* |
9,86±0,59*#∆ |
|
SDNN, мс |
10,01±0,50 |
3,24±0,30* |
3,15±0,35* |
12,15±0,93#∆ |
|
ИВР, усл. ед. |
2,22±0,14 |
7,06±0,76* |
5,93±0,77* |
1,53±0,13*#∆ |
|
Дельта Х, мс |
27,00±1,53 |
14,00±1,63* |
15,50±2,17* |
35,00±1,83*#∆ |
|
ИН, усл. ед |
6,83±0,42 |
28,29±2,73* |
18,93±2,36*# |
5,63±0,90#∆ |
|
ВПР, мс |
0,2396± 0,0158 |
0,6019± 0,0673* |
0,4763± 0,0545*# |
0,1976± 0,0082#∆ |
|
ПАПР, усл.ед |
0,3576± 0,0105 |
0,6555± 0,0228* |
0,50534± 0,0258*# |
0,4825± 0,0505*# |
Примечание: * − достоверность различия р<0,05 рассчитана к данным первой группы; # – к данным втрой группы, ∆ – к данным третьей группы.
Показатель дельта Х, характеризующий активность парасимпатического компонента, снижался на 48% (p<0,05). Величина RMSSD, также отражающая активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, во второй опытной группе уменьшалась на 71% (p<0,05). Расчетный индекс ВПР, снижение величины которого связано с ростом парасимпатической активности, напротив, возрастал в 2,5 раза (p<0,05). Таким образом, нарушение баланса вегетативной регуляции в условиях данной модели метаболических нарушений было связано как с активацией симпатической регуляции, так и с угнетением парасимпатической.
Известно, что анаприлин используется для коррекции тахикардии у пациентов с тиреотоксикозом. В данном эксперименте в третьей группе, в условиях применения анаприлина на фоне сочетанного воздействия ЖДА и тиреотоксикоза, показатели RR max (165,50±4,62 мс) и RR min (150,00±4,71 мс) статистически не отличались от данных второй группы.
Применение анаприлина в третьей опытной группе позволило ограничить рост активности симпатического компонента вегетативной регуляции сердечного ритма. Об этом свидетельствовало снижение ИН на 33% по сравнению с данными второй группы (p<0,05), где не проводилась какая-либо фармакологическая коррекция. Однако при этом величина АМо достоверно не менялась. Хотя ИВР и снижался на 26% по сравнению с уровнем второй группы, но изменение не было статистически значимым. И все расчетные показатели сохранялись на статистически более высоком уровне, чем соответствующие данные интактных животных.
Влияние анаприлина в изученной дозе на активность парасимпатического компонента вегетативной регуляции сердечного ритма не было существенным. Так, введение анаприлина, хотя и позволило статистически значимо снизить ВПР на 21% (p<0,05) по сравнению с соответствующими данными второй группы, но не привело к достоверному росту величины дельта Х, не удалось предотвратить и снижения величины Rmssd.
Результирующим эффектом анаприлина явилось определенное ограничение дисбаланса соотношения парасимпатического и симпатического компонентов. Хотя не предотвращалось снижение величин SDSD и SDNN, показатели сохранялись на уровне данных второй группы. Однако введение анаприлина позволило статистически значимо снизить величину ПАПР – на 23% (p<0,05) по сравнению с соответствующими данными второй группы сравнения.
На фоне комбинации анаприлина и кардиоксипина в четвертой группе произошло достоверное снижение AMо на 23% по сравнению с данными третьей группы (p<0,05), а величина Mean возросла на 19,3% (p<0,05). RR max и RR min при этом были меньше, чем у интактных животных, на 15% и 30% соответственно (p<0,05) и составили RR max 148,0±3,9 мс, RR min −104,00±3,16 мс.
Комбинированное применение анаприлина и кардиоксипина позволило оптимизировать влияние анаприлина на изученные показатели вариабельности сердечного ритма. Так, показатель дельта Х увеличился в 2,3 раза (p<0,05) по сравнению с данными третьей группы, где применялся анаприлин в виде монотерапии. Кроме того, в четвертой группе на фоне введения анаприлина и кардиоксипина, по сравнению с монотерапией анаприлином, регистрировался достоверный рост Rmssd в 3,3 раза (p<0,001), SDSD – в 4 раза (p<0,001), SDNN – в 3,8 раза (p<0,001). При этом величины Rmssd и SDNN достигали уровня показателей интактной группы, а SDSD превышал соответствующий показатель первой группы на 59% (p<0,05). ВПР на фоне применения анаприлина и кардиоксипина снижался на 58,5% по сравнению с данными 3-й группы (p<0,05), также достигая уровня интактных животных.
Комбинация препаратов позволила уменьшить величину индекса вегетативной регуляции (ИВР) на 74% по сравнению с соответствующим показателем третьей группы (p<0,05), что отражало сдвиг баланса в сторону преобладания парасимпатической активности. Индекс напряжения регуляторных систем (ИН), отражающий активность симпатической регуляции и напряжение адаптационных механизмов, снизился на 70% по сравнению с группой животных, получавших в качестве фармакологической коррекции только анаприлин (p<0,05). При этом показатель сохранялся на уровне данных интактных животных. Только расчетный индекс ПАПР достоверно не менялся, сохраняясь на статистически более высоком уровне, чем соответствующий показатель первой группы (выше на 35%, p<0,05).
Заключение
На фоне моделирования сочетания тиреотоксикоза и железодефицитной анемии в эксперименте регистрируется достоверное изменение показателей вариабельности сердечного ритма, свидетельствующее о выраженном нарушении баланса вегетативной регуляции и смещении в сторону преобладания симпатического влияния на синусовый узел, что подтверждается значительным снижением величин SDNN, SDSD, ростом уровней расчетных показателей ИВР и ПАПР.
С чем же связано такое изменение в условиях сочетанного моделирования ЖДА и тиреотоксикоза: с изменением активности одного из компонентов вегетативной нервной системы или с их сочетанными нарушениями? О росте активности симпатической регуляции свидетельствует значительный рост AMo и ИН. Но, кроме этого, в условиях сочетания железодефицитной анемии и тиреотоксикоза одновременно наблюдается и угнетение активности парасимпатической составляющей вегетативной регуляции сердечного ритма (снижение RMSSD, дельта Х, рост ВПР).
Применение анаприлина в этих условиях позволяет достоверно ограничить развивающееся нарушение баланса регуляции (рост Mean на 19,3%, Moda на 18%, ПАПР на 23%) за счет ограничения симпатической активности (ИН снижается на 33%). Однако применение анаприлина не оказывает существенного влияния на активность парасимпатической иннервации (хотя величина ВПР снижается на 21%, но отсутствует статистически значимый рост показателей дельта Х, Rmssd).
Использование комбинации анаприлина и кардиоксипина усиливает позитивное влияние анаприлина на вариабельность сердечного ритма в условиях сочетания тиреотоксикоза и железодефицитной анемии в эксперименте. Наблюдается восстановление баланса вегетативной регуляции (рост SDNN и снижение вегетативного показателя ритма ВПР до уровня данных интактной группы, снижение индекса вегетативного равновесия ИВР) как за счет активации парасимпатического компонента (рост дельта Х, рост Rmssd), так и за счет дальнейшего ограничения активности симпатических влияний (дальнейшее снижение Amo, ИН).