Бронхиальная астма (БА) – самое распространенное хроническое заболевание в мире, как среди взрослых, так и среди детей [1]. Во всем мире отмечается тенденция к увеличению заболеваемости БА у детей, в том числе у детей раннего возраста. К сожалению, увеличивается и число пациентов с более тяжелым течением этой патологии. В связи с этим в современном мире основное внимание специалистов сосредоточено на поиске новых методов лечения БА [2]. Особую сложность представляют пациенты с тяжелой и среднетяжелой БА, которая не контролируется рекомендуемыми ступенями лечения, требует высоких доз ингаляционных и системных глюкокортикостероидов [1, 2].
Одним из эффективных методов лечения данной группы пациентов является таргетная (патогенетическая) терапия. В настоящее время используется биологическая терапия (омализумаб, дупилумаб, меполизумаб), которая приводит к ослаблению симптомов заболевания, увеличению показателей функции внешнего дыхания, снижению потребности в использовании бронхолитиков, повышению качества жизни, снижает риск развития обострений и госпитализаций [3].
В статье представлены результаты собственного наблюдения детей с тяжелой неконтролируемой БА, получающих биологическую терапию.
Цель исследования: изучить эпидемиологию БА у детей и подростков Удмуртской Республики и оценить эффективность биологической терапии при тяжелом течении заболевания.
Материалы и методы исследования. Были проанализированы эпидемиологические показатели заболеваемости и распространенности БА у детей и подростков в Удмуртской Республике (УР) в период с 2016 по 2022 г. Для этого использовались данные официальных статистических отчетов медицинских организаций (формы федеральных статистических наблюдений № 12, 14, 19), показатели сравнивали с официальными статистическими данными по Российской Федерации.
Основным объектом исследования стали 36 детей в возрасте от 7 до 18 лет с тяжелой БА, получавших генно-инженерную терапию омализумабом, дупилумабом или меполизумабом в условиях пульмонологического отделения БУЗ УР «Республиканская детская клиническая больница МЗ УР» г. Ижевска продолжительностью не менее года. Диагноз БА всем пациентам был поставлен в соответствии с клиническими рекомендациями. Определение степени тяжести и уровня контроля БА проводилось в соответствии с общепринятыми классификациями.
Критерии включения пациентов в исследование были следующими: возраст до 18 лет, атопический вариант и тяжелое течение БА, недостаточный ее контроль на фоне применения высоких доз глюкокортикостероидов в качестве монотерапии или в сочетании с бета-агонистами длительного действия, общий сывороточный IgE в пределах от 30 до 1500 МЕ/мл.
У всех детей были изучены следующие параметры: пол, возраст, сопутствующая атопическая патология, наследственная предрасположенность к атопии, дебют заболевания, длительность заболевания до назначения биологической терапии, показатели дыхательных объемов по спирограмме до лечения и на фоне терапии биологическими препаратами.
Для оценки контроля над БА исследуемым были предложены опросники по контролю над астмой Asthma Control Test (ACT) и Childhood Asthma Control Test (ACQ-5).
Обработка результатов проводилась методами вариационной статистики. Достоверность различий количественных показателей определяли с помощью критерия Стьюдента для сравнения независимых выборок при уровне значимости p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Как известно, эпидемиологические показатели по БА в нашей стране, как и во всем мире, неуклонно растут. Данные исследований, проводимых по единой методике с применением количественных критериев диагностики, свидетельствуют о том, что в России от 5 до 20% детей страдают БА, однако официальные показатели значительно ниже (от 1,1 до 7,3% в разных регионах нашей страны) [4].
Статистический анализ за период с 2016 по 2022 годы показал, что распространенность БА в УР среди детей в возрасте от 0 до 14 лет увеличилась с 1,22% до 1,43%. У подростков от 15 до 18 лет этот показатель также незначительно вырос – с 2,27% до 2,74%. Максимально высокий показатель заболеваемости БА у детей до 14 лет был зарегистрирован в 2016 году, он составил 0,25%, а в 2022 году этот показатель снизился до 0,19%. Среди подростков от 15 до 18 лет показатель заболеваемости БА практически не изменился и к концу 2022 года составил 0,20%.
Среди 36 обследуемых детей с тяжелым течением БА, получавших генно-инженерные препараты, было 19 (53%) девочек, 17 (47%) мальчиков, что указывает на равноценность гендерного состава пациентов, причем наибольшую долю среди них составили дети школьного возраста – от 7 до 14 лет (21 человек (58,3%)).
У 16 детей БА дебютировала в возрасте до 4 лет, что соответствует 44,4%. У 13 пациентов (36,1%) БА впервые была выявлена в возрастном интервале от 5 до 9 лет. У 7 детей (19,4%) начало БА было зарегистрировано в возрасте старше 9 лет.
26 детей (72%) имели отягощенный семейный анамнез по аллергическим заболеваниям среди близких родственников. Среди атопической патологии у родственников обследуемых детей встречались: аллергический ринит, поллиноз, пищевая и лекарственная аллергия, дерматит, БА.
Авторы провели анализ сопутствующей атопической патологии у этих пациентов: круглогодичный и сезонный аллергический ринит наблюдался у 18 исследуемых (50,0%), атопический дерматит – у 14 детей (38,8%), у 12 пациентов (33,3%) имелась аллергия на лекарственные препараты и пищевые продукты, эпидермальная и клещевая аллергия была диагностирована у 11 человек (30,5%), аллергия на бытовые аллергены – у 8 (22,2%).
У большинства детей (28 человек (77,7%)) основным провоцирующим фактором, инициирующим обострение БА, являлись различные респираторные инфекции дыхательных путей; контакт с аллергеном был триггером у 15 детей (41,6%), а физическая нагрузка провоцировала обострение БА у 5 детей (13,8%). Лишь 2 детей (5,5%) связывали возникновение обострений с нерегулярным приемом препаратов для базисного лечения.
Все обследованные дети имели поливалентную сенсибилизацию, что подтверждалось лабораторными исследованиями (специфические IgЕ и скарификационные пробы). У всех исследуемых детей было зарегистрировано повышение уровня общего IgE в сыворотке крови, что являлось условием, обязательным для проведения биологической терапии. Средний уровень сывороточного IgE у детей составил 649 МЕ/мл.
Всем детям были проведены клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи. В полном анализе крови у детей с тяжелой БА отмечалась эозинофилия, средний показатель у всех исследуемых детей составил 8%, в других анализах отклонений выявлено не было.
В терапию БА генно-инженерные препараты детям были включены в различные временные периоды после диагностики заболевания: у 19,4% (7 человек) омализумаб был применен в лечении через 1–3 года после дебюта БА, у 61,1% (22 ребенка) – через 4–7 лет, у 19,4% (7 детей) – более чем через 7 лет.
Помимо таргетной терапии, наши пациенты получали базисное лечение, соответствующее возрасту и тяжести заболевания. Это были препараты, наиболее часто применяемые при БА: пульмикорт в виде суспензии для использования через небулайзер, его применяли 3 детей до 6 лет (8,3%), для 21 пациента (58,3%) более старшего возраста базисная терапия включала в себя использование симбикорта-турбухайлера, серетид использовали 12 человек (33,3%).
В протокол лечения тяжелой неконтролируемой БА пациентам были включены следующие биологические препараты: омализумаб – 25 человек (69,4%), 4 ребенка (11,2%) получали дупилумаб, 5 пациентам (13,8%) провели смену препарата омализумаб на дупилумаб, и 2 детям (5,6%) – на меполизумаб. Смена препарата омализумаб на дупилумаб была произведена детям после 6 месяцев применения с недостаточным эффектом, а на препарат меполизумаб – через 12 месяцев.
Оценка контроля БА у пациентов осуществлялась при условии их высокой приверженности терапии и правильной технике ингаляций.
На фоне применения биологической терапии у наблюдаемых авторами детей значительно уменьшились проявления заболевания: отсутствие симптомов отметили 10 пациентов (27,7%), дневные симптомы (одышка, затрудненное дыхание) не более 2 раз в неделю беспокоили 21 пациента (58,3%), более 2 раз в неделю, но не более раза в день – 5 детей (13,8%). У 13 детей (36,1%) исчезли ночные симптомы. Ночные симптомы не более 2 раз в месяц остались у 19 детей (52,7%), более 2 раз в неделю, но не более раза в день – у 4 пациентов (11,1%). До инициации биологической терапии исследуемые пациенты с обострением БА поступали в стационар в среднем 6 раз в году. После начала таргетного лечения дети из изучаемой группы госпитализируются с обострениями не чаще 2 раз за год.
На фоне лечения биологическими препаратами у наших пациентов отмечалось исчезновение клинических проявлений сопутствующей аллергической патологии. Так, полное отсутствие аллергического ринита констатировано у 15 детей (83,3%), проявления атопического дерматита исчезли у 10 детей (71,4%).
Частично субъективная оценка контроля симптомов у пациентов 12–17 лет проводилась с использованием АСТ-теста. Шкала ACT включает в себя 5 пунктов для самостоятельного заполнения пациентом, каждому пункту присваивается значение от 1 до 5 баллов, которые затем суммируются (общее значение шкалы – 5–25 баллов). Согласно опроснику AСТ, наличие 25 баллов свидетельствует о полном контроле БА, 20–24 балла – частично контролируемая БА, менее 20 баллов – отсутствие контроля. У детей в возрасте от 4 до 11 лет анкетирование проводилось в соответствии с опросником с-АСТ. Тест состоит из 7 вопросов, причем вопросы с 1-го по 4-й предназначены для ребенка (4-балльная оценочная шкала ответов: от 0 до 3 баллов), а вопросы 5–7 – для родителей (6–балльная шкала: от 0 до 5 баллов). Оценка 20 баллов и выше соответствует контролируемой астме, 19 баллов и ниже означает, что астма контролируется недостаточно эффективно [1, 5].
По результатам частично субъективной оценки контроля БА с использованием АСТ-теста и опросника ACQ-5 детей, получавших биологическую терапию, были получены следующие данные: АСТ-тест показал, что у 47,2% (17 детей) был достигнут полный контроль над БА, 33,3% (12 пациентов) имели частичный контроль над заболеванием, и лишь у 19,4% (7 пациентов) контроля не было достигнуто. По результатам опросника ACQ-5 за последнюю неделю полный контроль над БА имели 50% (18 детей), 33,3% (12 пациентов) имели частичный контроль над заболеванием, и 16,7% (6 человек) не достигли уровня контроля над БА. Сравнивая данные АСТ-теста и опросника ACQ-5, можно отметить, что большинство детей показали полный контроль над БА по результатам обоих методов оценки. Однако есть некоторые расхождения в процентном соотношении между категориями контроля заболевания, что может быть обусловлено различиями в методологии и особенностях каждого из инструментов оценки.
Наиболее информативным и объективным методом контроля за течением БА является оценка функции внешнего дыхания пациентов. До начала и спустя 6 и 12 месяцев после начала лечения биологическими препаратами всем пациентам была выполнена спирометрия. Для бронхообструкции, присущей БА, наиболее показательны изменения следующих дыхательных объемов: снижение показателей объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV 1), пиковой скорости выдоха (PEF), скорости экспираторного потока на уровне 50% выдоха (MEF 50) и на уровне 25% выдоха (MEF 25), а также форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ).
Для оценки выраженности вентиляционных нарушений используются следующие значения: нормальными и хорошими показателями считаются те, что более 80% от возрастной нормы; умеренной степенью нарушения считаются показатели от 60 до 80% от возрастной нормы, а показатели менее 60% – тяжелой степенью вентиляционных нарушений [3, 4].
Эффективность терапии биологическими препаратами подтвердилась достоверным увеличением у пациентов дыхательных объемов по данным спирометрии. Так, на фоне лечения биологическими препаратами улучшились показатели FEV1. По данным спирометрии число детей с показателями FEV1 более 80% от возрастной нормы увеличилось с 20 (56%) до 28 человек (80%), p<0,05. Число пациентов с умеренными вентиляционными нарушениями по FEV1 уменьшилось с13 до 7 человек (с 36% до 20%), p <0,05. Наблюдаемых с тяжелыми нарушениями по FEV 1 до терапии было 3 человека (8%), на фоне терапии все эти пациенты показали хорошие результаты.
Увеличение пиковой скорости выдоха (PEF) у детей после терапии биологическими препаратами также свидетельствовало о положительной динамике в течении болезни. Доля пациентов с хорошими значениями PEF увеличилась с 50% (18 детей) до 77,7% (28 детей), p<0,05. Число детей с умеренными вентиляционными нарушениями по PEF уменьшилось наполовину – с 41,6% (15 детей) до 22,2% (8 детей), p<0,05. Пациентов с низкими показателями PEF до лечения было 8,3% (4 ребенка), на фоне лечения биологическими препаратами все дети перешли в группу с хорошим показателем.
После терапии наблюдались следующие изменения показателей дыхательных объемов на уровне бронхов среднего калибра (MEF 50%). Число детей с нормальными значениями MEF 50% увеличилось с 28% (10 детей) до 50% (18 детей), p<0,05. У детей с умеренными вентиляционными нарушениями данный показатель снизился с 44% (16 детей) до 34% (12 детей). Число детей с тяжелыми вентиляционными нарушениями по показателю MEF 50% также снизилось с 28% (10 детей) до 16% (6 детей), p<0,05.
Доля детей с нормальными значениями дыхательного объема MEF 25% увеличилась с 22% (8 детей) до 48% (17 детей), p<0,05. Число детей с умеренными вентиляционными нарушениями снизилось на 9% (3 детей). Число обследуемых с тяжелыми вентиляционными нарушениями по MEF 25% уменьшилось с 39% (14 детей) до 22% (8 пациентов), p<0,05.
Заключение
По данным статистического анализа за период с 2016 по 2022 годы распространенность и заболеваемость БА среди детей и подростков в УР остаются на высоком уровне, что сопоставимо с общероссийскими показателями. В последние годы наблюдается незначительное снижение заболеваемости БА в УР по обращаемости в медицинские учреждения.
Наибольшую долю детей, получающих биологическую терапию из-за тяжелого течения БА, составляют дети от 7 до 14 лет, причем соотношение детей по полу равнозначно. Почти у половины пациентов, находящихся на данной терапии, БА дебютировала в возрасте до 4 лет. Практически у всех детей отмечается высокий процент отягощенного семейного анамнеза по аллергическим заболеваниям. Большая доля детей, вынужденных применять биологические препараты, имеет сопутствующую аллергическую патологию: круглогодичный и сезонный аллергический ринит (50,0%), атопический дерматит (38,8%), аллергия на лекарственные препараты и пищевые продукты (33,3%), эпидермальная и клещевая аллергия (30,5%), аллергия на бытовые аллергены у 8 (22,2%).
В качестве триггерных факторов обострения БА у детей отмечались респираторные инфекции дыхательных путей, контакт с аллергеном, физическая нагрузка, нерегулярный прием препаратов для базисного лечения. Все дети, получающие биологическую терапию, имели поливалентную сенсибилизацию, что подтверждалось лабораторными исследованиями (специфические IgЕ и скарификационные пробы).
Сравнивая данные АСТ-теста и опросника ACQ-5, можно отметить, что большинство детей, получавших биологическую терапию, показали полный контроль над БА по результатам обоих методов оценки.
У детей, получавших биологическую терапию, наблюдается значительное улучшение показателей дыхательных объемов, отражающих бронхообструкцию. Лучшие результаты достигнуты по показателям FEV1, PEF; показатели MEF 50% и MEF 25% у них также значительно улучшились.
Таким образом, полученные авторами данные свидетельствуют, что добавление биологических препаратов к базисной терапии при тяжелой БА существенно улучшает самочувствие и физические возможности пациентов, позволяет снизить объем базисной терапии, осуществлять контроль над заболеванием и уменьшает риск обострений и более тяжелого течения заболевания.