Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Возрастающая актуальность метаболического синдрома (МС) в настоящее время обусловлена высокой социальной значимостью, влиянием на заболеваемость и смертность населения от сердечно-сосудистых осложнений, сахарного диабета (СД), онкологических заболеваний. Все компоненты МС взаимосвязаны и являются следствиями гиперинсулинемии (ГИ) и инсулинорезистентности (ИР). Экзогенные факторы ИР и МС связаны с малоподвижным образом жизни, высококалорийным питанием, стрессовыми ситуациями, снижением иммунитета [1]. Негативное влияние «климатотехногенного стресса» северных территорий, и в частности на территории Ханты-Мансийского автономного округа – Югры (ХМАО-Югра), способствует снижению иммунитета организма и приводит к увеличению заболеваемости среди населения округа. Несмотря на то, что за последние 9 лет не наблюдалось роста первичной заболеваемости СД среди взрослого населения на территории округа, смертность от эндокринных нарушений за этот период (2014-2022 гг.) возросла в 2,8 раза [2, с. 62].

Поиск генов и определение их роли в развитии ИР и МС в настоящее время остается предметом исследований [1]. Известно, что ген ADRA2B участвует в регуляции углеводного обмена, положительно коррелируя с гипергликемией натощак [3]. Доказано, что агрегация тромбоцитов и активность гена ADRA2B были снижены в тромбоцитах, не имеющих инсулиновые рецепторы [4]. Установлено, что гомозиготный генотип DD и редкий аллель D гена ADRA2B встречается чаще у пациентов с АГ и СД (77,1%, p <0,01 и 84,3%, р <0,01), чем у здоровых людей (40,0% и 58,3%) [5]. В ряде работ доказана роль гена TCF7L2 в регуляции конверсии проинсулина в инсулин. Была выявлена высокая экспрессия гена TCF7L2 в ß-клетках поджелудочной железы, что свидетельствует о первичности ее поражения [6]. Установлено, что генетическая изменчивость в TCF7L2 изменяет метаболизм глюкозы посредством изменений в секреции островковых гормонов [7]. Метилентетрагидрофолатредуктаза играет центральную роль в фолатном цикле и способствует метаболизму аминокислоты гомоцистеина. Изменение полиморфизма MTHFR C677T может снижать активность фермента на 65,0% и повышать общий уровень гомоцистеина в плазме [8]. Негативное влияние хронической гипергомоцистеинемии на секрецию инсулина и функцию ß-клеток поджелудочной железы приводит к снижению процесса фосфорилирования глюкокиназы, снижению чувствительности к секреции инсулина и гибели клеток [9]. Ген CSK кодирует различные семейства тирозинкиназ, играющих важную роль в регуляции клеточного роста и дифференцировки нормальных клеток. Нарушение экспрессии гена CSK влечет за собой увеличение активности sck-тирозинкиназы, негативно воздействуя на клетки-мишени, и в частности на β-клетки поджелудочной железы [10]. Ген АСЕ, кодирующий ангиотензинпревращающий фермент(АПФ), является центральным компонентом ренин-ангиотензиновой системы(РАС), преобразует гормон ангиотензин I в активный ангиотензин II. Предполагают, что подавление секреции инсулина, с одной стороны, связано с угнетающим действием ангиотензина-II при соединении рецепторами ангиотензин-I в ß-клетках островков, а с другой стороны, на фоне хронических процессов снижается кровоток в поврежденных ß-клетках, снижается пролиферация клеток, развивается окислительный стресс, апоптоз и фиброз, тем самым уменьшая продолжительность жизни островков [11]. Кроме того, мутации генов могут проявляться по-разному в зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности.

Цель исследования: изучить ассоциативные связи полиморфизмов генов CSK, АСЕ, TCF7L2, ADRA2B, MTHFR с нарушением углеводного обмена у лиц молодого возраста с метаболическим синдромом, длительно проживающих в условиях, приравненных к Крайнему Северу (на примере Ханты-Мансийского автономного округа - Югры).

Материал и методы исследования. Одномоментное, одноцентровое исследование «случай-контроль» было проведено в Научно-исследовательском институте терапии и профилактической медицины – филиале Федерального исследовательского центра Института цитологии и генетики СО РАН (НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН), на базах Бюджетного учреждения (БУ) ХМАО-Югры «Федоровская городская больница», филиала больницы в деревне Русскинская (место проживания малочисленных народов Крайнего Севера (ханты) и БУ ХМАО-Югры «Сургутская городская клиническая поликлиника № 1» в период с 2015 по 2020 год. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН (протокол № 1 от 01.10.2015 г.). Перед началом исследования все участники подписали информированное согласие.

Обследовано 863 человека в возрасте 18-44 лет, среди которых МС установлен у 39,9% (344 человека) и отсутствовал МС у 60,1% (519 человек). Было проведено сравнение между лицами молодого возраста с МС и без МС в зависимости от пола и этнической принадлежности. Критериями включения в исследование были мужчины и женщины в возрасте от 18 до 44 лет, проживающие в условиях, приравненных к Крайнему Северу. Критериями исключения были пациенты с хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации, беременные и кормящие грудью женщины, лица, принимающие медикаментозное лечение, коренные городские жители. Некоренное население 67,6% (583 человека) в общей выборки представлено 35,5% мужчин и 64,5% женщин. Мужчин некоренных национальностей с МС участвовало в исследовании 35,5% и без МС – 64,7% человек. Женщины некоренных национальностей были распределены следующим образом: с МС – 43,6% и без МС - 56,4% человек. Среди коренных жителей (32,4%) участвовало в исследовании 27,1% мужчин, из них с МС – 19,7% и без МС – 80,3% человек, и 72,9% женщин, из них с МС 45,1% и 54,9% без МС.

Согласно рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (2009) основным признаком МС является абдоминальный тип ожирения (окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин). Диагноз МС устанавливается при наличии ожирения и двух дополнительных критериев: артериальная гипертония (АГ) (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.), повышение уровня триглицеридов (ТГ) ≥ 1,7 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) > 3,0 ммоль/л, гипергликемия (ГГ) натощак (глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л.

В обследование молодых людей входило: антропометрическое (масса тела, рост, ОТ, индекс массы тела (ИМТ), измерение АД), лабораторное исследование (общий холестерин (ОХС), ХС-ЛНП, ХС-ЛВП, ТГ, ГПН, инсулин, индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model of Assessment Resistance Index) HOMA-IR). В связи с проведением скринингового исследования определяли ГПН, не исследуя нарушение толерантности к глюкозе. Референсные значения уровня инсулина - 2,6-24,9 мкЕд/мл. НОМА-IR = инсулин базальный (мкЕд/мл) x глюкозу базальную (ммоль/л)/22,5) (в норме не превышает 2,77). Проведено молекулярно-генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs1378942 гена CSK, rs1801133 (С677Т) гена MTHFR, гена ADRФ2B, rs7903146 гена TCF7L2, rs1799752 гена АСЕ.

В качестве программного обеспечения статистического анализа материалов исследования использовался пакет программы SPSS Statistics для Windows (версия 22). Проверку на нормальность распределения изучаемых количественных показателей проводили по тесту Колмогорова-Смирнова. Статистические оценки включали дескриптивный анализ числовых характеристик (абсолютные (n), относительные (%) величины, М ± SD, где М - среднее арифметическое значение, SD - стандартное отклонение, медиану (Me) и межквартильный интервал [25; 75] (25-й и 75-й процентили). Использовали стандартные критерии оценки статистических гипотез с ненормальным распределением с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, с нормальным распределением применяли параметрические методы (t-критерий Стьюдента). Для выявления связи между изучаемыми показателями применяли метод корреляционного анализа путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Был применен логистический регрессионный анализ путем расчета отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ). Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Все обследованные лица молодого возраста были сопоставимы по возрасту, длительности проживания на Севере, по антропометрическим и лабораторным данным.

В таблицах 1, 2 представлены данные углеводного обмена в сравниваемых группах.

Таблица 1

Лабораторные показатели углеводного обмена у некоренных жителей, Мe [25; 75]

Примечание: *p < 0,05 уровень значимости различий показателей между лицами молодого возраста с МС (+) и без МС (-).

Таблица 2

Лабораторные показатели углеводного обмена у коренных жителей, Мe [25; 75]

Показатели	Мужчины, n = 76			Женщины, n = 204
	МС (+), n = 15	МС (-), n = 61	p	МС (+), n = 92	МС (-), n = 112	p
ГПН, ммоль/л	5,78 [4,89; 6,04]	5,30 [4,89; 5,79]	0,547	6,02 [4,89; 7,09]	5,50 [4,47; 6,04]	0,033*
Инсулин базальный, мкЕд/мл	21,14 [15,84;23,76]	19,29 [15,84;22,18]	0,334	21,60 [17,86;24,01]	20,04 [15,73;24,16]	0,057
HOMA-IR	5,54 [3,84; 6,13]	4,50 [3,52; 4,78]	0,235	5,63 [3,86; 7,08]	4,85 [3,49; 5,67]	0,002*

Примечание: *p < 0,05 уровень значимости различий показателей между лицами молодого возраста с МС (+) и без МС (-).

При анализе проведенных исследований углеводного обмена у всех обследованных молодых людей выявлено 30,1% случаев гипергликемии (ГГ), из них среди лиц молодого возраста с МС – 43,0%, без МС – 21,6% (ОШ 2,744; 95% ДИ 2,035–3,700; p < 0,001). Гиперинсулинемия (ГИ) наблюдалась у 16,9%, из них с МС – у 20,3% и без МС – у 14,6% (ОШ 1,489; 95%ДИ 1,041–2,130; p = 0,029). Распространенность ГГ в общей выборке была статистически значима между обследованными лицами с МС и без МС в каждой этнической группе (p < 0,001), между некоренными (33,1%) и коренными жителями (23,9%) (ОШ 1,573, 95%ДИ 1,138 – 2,176, p = 0,006) (табл. 3). Гиперинсулинемия встречалась чаще у некоренного населения с МС при сравнении с некоренными жителями без МС (p = 0,012) (табл. 3). Частота ГИ у некоренных (17,2%) и коренных жителей (16,4%) значительно не отличалась (p = 0,630). При сравнении частоты ГГ и ГИ между некоренными и коренными жителями с МС не обнаружены статистически значимые различия (p = 0,059 и p = 0,276, соответственно) (табл. 3).

Таблица 3

Частота гипергликемии и гиперинсулинемии у обследованных лиц молодого возраста

Показатели	Некоренное население, n = 583				Коренное население, n = 280
	МС (+), n = 237		МС (-), n = 346		МС (+), n = 107		МС (-), n = 173
	n	%	n	%	n	%	n	%
ГГ	110	46,4	83	24,0	38	35,5	29	16,8
ОШ, 95%ДИ	2,745, 1,924 – 3,914, p <0,001*				2,735, 1,559 – 4,797, p < 0,001*
ГИ	52	21,9	48	13,9	18	16,8	28	16,2
ОШ, 95%ДИ	1,745, 1,132 – 2,691, p = 0,012*				1,047, 0,548 – 2,003, p = 0,889

Примечание: *p < 0,05 уровень значимости различий показателей между лицами молодого возраста с МС (+) и без МС (-).

При анализе частоты ГГ и ГИ среди мужчин и женщин не было обнаружено статистически значимых различий. Среди обследованных молодых мужчин ГГ была выявлена у 32,9% и ГИ - у 18,4% человек. Статистические различия были выявлены при сравнении частоты ГГ между мужчинами с МС (46,6%) и мужчинами без МС (26,7%) в общей выборке (ОШ 2,399; 95%ДИ 1,418 – 4,057; p < 0,001). Выявленная частота ГИ у 25,0% мужчин с МС и у 15,4% мужчин без МС была статистически незначима (p = 0,054). У мужчин некоренной национальности с МС ГГ встречалась в 2,077 раза чаще, чем у мужчин аналогичной группы сравнения (p = 0,014). У коренных мужчин с МС и без МС частота ГГ и ГИ статистически значимо не отличалась (табл. 4).

У мужчин некоренной национальности (40,6%) общей выборки ГГ распространена чаще, чем у коренных мужчин (11,8%), на 28,8% (ОШ 5,084; 95%ДИ 2,404 – 10,753; p < 0,001) (табл. 4). У мужчин некоренной национальности с МС статистически чаще наблюдали ГГ по сравнению с группой коренных мужчин с МС (ОШ 4,343, 95%ДИ 1,130 – 16,684, p = 0,024) (табл. 4). Распространенность ГИ между некоренными и коренными мужчинами в общей выборке, а также с МС статистически значимых различий не имела (p = 0,086 и p = 0,624 соответственно) (табл. 4).

Таблица 4

Частота гипергликемии и гиперинсулинемии у обследованных мужчин

Показатели	Некоренное население, n = 207				Коренное население, n = 76
	МС (+), n = 73		МС (-), n = 134		МС (+), n = 15		МС (-), n = 61
	n	%	n	%	n	%	n	%
ГГ	38	52,1	46	34,3	3	20,0	6	9,8
ОШ, 95%ДИ	2,077, 1,161 – 3,715, p = 0,014*				2,292, 0,501 – 10,479, 0,368
ГИ	19	26,1	24	17,9	3	20,0	6	16,2
ОШ, 95%ДИ	1,613, 0,813 – 3,197, p = 0,170				2,292, 0,501 – 10,479, 0,368

Примечание: *p < 0,05 уровень значимости различий показателей между мужчинами с МС (+) и без МС (-).

Среди женского населения частота ГГ и ГИ составила 28,8% и 16,2% соответственно. Из них ГГ выявлена у 41,8% женщин с МС и у 18,5% женщин без МС (ОШ 5,250; 95%ДИ 3,595 – 7,963; p<0,001). Значимых различий в частоте ГИ у 18,8% женщин с МС (18,8%) и у 14,2% женщин без МС не выявлено (p = 0,140) (табл. 5).

Статистически значимых различий в частоте ГГ и ГИ между женщинами некоренной национальности и коренными женщинами общей выборки не обнаружено (p = 0,888 и p = 0,353 соответственно). У женщин с МС обследованных этнических групп частота ГГ была статистически значима при сравнении с женщинами без МС (табл. 5). У женщин некоренной национальности с МС ГГ (на 26,4%, p < 0,001) и ГИ (на 8,8%, p = 0,019) встречались статистически значимо чаще, чем у некоренных женщин без МС. У коренных женщин с МС ГГ наблюдали чаще на 17,5%, чем у коренных женщин без МС (p = 0,006) (табл. 5). Различие в частоте ГГ и ГИ не было статистически значимым между некоренными и коренными женщинами с МС (p = 0,362 и p = 0,453) (табл. 5).

Таблица 5

Частота гипергликемии и гиперинсулинемии у обследованных женщин

Показатели	Некоренное население, n = 376				Коренное население, n = 204
	МС (+), n = 164		МС (-), n = 212		МС (+), n = 92		МС (-), n = 112
	n	%	n	%	n	%	n	%
ГГ	72	43,9	37	17,5	35	38,0	23	20,5
ОШ, 95%ДИ	3,702, 2,313 – 5,922, p < 0,001*				2,376, 1,275-4,427, 0,006*
ГИ	33	20,1	24	11,3	15	16,3	22	19,6
ОШ, 95%ДИ	1,973, 1,115 – 3,493, p = 0,019*				0,797, 0,387-1,643, 0,539

Примечание: *p < 0,05 уровень значимости различий показателей между женщинами с МС (+) и без МС (-).

При анализе распределения генотипов и аллелей ОНП генов CSK, АСЕ, TCF7L2, ADRA2B, MTHFR у мужчин общей выборки, а также между некоренными и коренными мужчинами с ГГ не обнаружены статистически значимые различия при наличии МС и без МС. У коренных мужчин с МС, являющихся носителями аллеля Т ОНП rs7903146 гена TCF7L2, чаще встречалась ГГ, чем у мужчин некоренной национальности c МС (p = 0,034).

У женщин некоренной национальности с МС и ГГ по сравнению с группой сравнения без МС на 18,4% чаще встречался гомозиготный генотип ТТ ОНП rs1378942 гена CSK (ОШ 3,004; 95%ДИ 1,036 – 8,713; p = 0,038). В группе некоренных женщин без МС и ГГ на 19,8% и 19,1% преобладало носительство генотипа DD (ОШ 3,004; 95%ДИ 1,183 – 7,625; p = 0,018) и аллеля D (ОШ 2,172; 95%ДИ 1,126 – 3,850; p = 0,008) гена ADRA2B. У коренных женщин с МС и гипергликемией аллель D гена ADRA2B встречался чаще по сравнению с группой сравнения на 18,2% (ОШ 2,252; 95%ДИ 1,002 – 5,061; p = 0,048).

Установлено, что у коренных женщин с ГГ в общей выборке чаще встречался генотип ТТ ОНП rs1378942 гена CSK (ОШ 2,042; 95%ДИ 1,038 – 4,017; p = 0,038). У женщин некоренной национальности с ГГ в отличие от коренных женщин с ГГ в общей выборке отмечено более частое носительство аллеля D ОНП rs1799752 гена АСЕ (ОШ 1,607; 95%ДИ 1,016 – 2,541; p = 0,042), генотипа DD гена ADRA2B (ОШ 2,993; 95%ДИ 1,076 – 8,323; p = 0,030).

Выявлены отличия в группе мужчин без МС и с ГИ по сравнению с группой мужчин с МС и ГИ в частоте аллеля D гена ADRA2B (ОШ 2,829; 95%ДИ 1,351 – 5,925; p = 0,006). У женщин некоренной национальности с МС ГИ, ассоциированная с носительством гомозиготного генотипа DD гена ADRA2B, встречалась на 24,2% чаще, чем в группе женщин без МС (p = 0,027).

В общей выборке не было выявлено статистически значимых различий среди мужчин и женщин с ИР, как в группах с МС, так и без МС. У коренных мужчин ИР чаще ассоциировалась с носительством генотипа ТТ ОНП rs1378942 гена CSK (ОШ 2,255; 95%ДИ 1,248 – 4,073; p = 0,007). В группе мужчин некоренной национальности ИР чаще встречалась при носительстве аллеля T rs1801133 (С677Т) гена MTHFR (ОШ 5,000; 95%ДИ 1,134 – 22,047; p = 0,021). У коренных мужчин с МС установлена статистическая взаимосвязь между частотой ИР и аллелем Т rs7903146 гена TCF7L2 (ОШ 2,513; 95%ДИ 1,016 – 6,219; p = 0,042). У женщин некоренной национальности с МС обнаружена ассоциация между носительством аллеля D гена ADRA2B и частотой ИР (ОШ 1,505; 95%ДИ 1,025 – 2,210; p = 0,037).

Полученные нами результаты по частоте ГГ у обследованных молодых людей с МС превышали литературные данные. Так, у мужчин с МС г. Тюмени в возрасте 25-34 лет распространенность ГГ согласно критериям ВНОК составила 2,2-8,9%, (p < 0,01) [12]. По результатам финского исследования, частота ГГ, как компонента МС, у мужчин в возрасте 24-39 лет возросла с 7,2% до 25,8% (p < 0,0001), у женщин - с 2,4% до 11,0% (p < 0,0001) [13].

Ассоциации ГГ и ГИ с носительством генотипов ОНП генов CSK, ADRA2B, MTHFR, ACE, TCF7L2 были подтверждены многими исследованиями [14]. В проведенном нами исследовании были получены различия в частоте генотипов и аллелей однонуклеотидных полиморфизмов rs7903146 гена TCF7L2, rs1799752 гена АСЕ, rs1801133 (С677Т) гена MTHFR, rs1378942 гена CSK и гена ADRA2B, ассоциированных с нарушением углеводного обмена. Отличия в частоте ГГ наблюдали в группе коренных мужчин с МС в носительстве аллеля Т ОНП rs7903146 гена TCF7L2, в группе женщин некоренной национальности с МС – в частоте генотипа ТТ ОНП rs1378942 гена CSK (p = 0,038), в группе коренных женщин с МС – в частоте аллеля D гена ADRA2B (p = 0,048). У некоренных женщин с МС гиперинсулинемия, ассоциированная с носительством гомозиготного генотипа DD гена ADRA2B, встречалась на 24,2% чаще, чем в группе женщин без МС (p = 0,027). У коренных мужчин с МС была установлена статистическая взаимосвязь между частотой ИР и аллелем Т rs7903146 гена TCF7L2 (p = 0,042). У женщин некоренной национальности с МС обнаружена взаимосвязь между носительством аллеля D гена ADRA2B и частотой ИР (p = 0,037). У пациентов с МС в исследовании греческих ученых частота аллеля T ОНП rs7903146 гена TCF7L2 выявлена у 35,3% обследованных пациентов. Наиболее распространен аллель Т ОНП rs7903146 гена TCF7L2 среди пациентов с МС в сочетании с ГГ (44,6%) по сравнению с пациентами с МС и нормогликемией (18,1%, р <0,001) [15].

Заключение

Таким образом, у лиц молодого возраста с МС была выявлена высокая частота гипергликемии и гиперинсулинемии, преимущественно у некоренных жителей с МС. У мужчин некоренной национальности в общей выборке и в группе с МС гипергликемия значимо чаще встречалась, чем у коренных мужчин. У обследованных некоренных и коренных лиц молодого возраста ХМАО - Югры имеются различия в частоте генотипов и аллелей генов, ассоциированных с нарушением углеводного обмена. Установлено, что нарушения углеводного обмена у мужчин некоренной национальности с МС чаще ассоциируются с носительством аллелей Т ОНП rs1801133 (С677Т) гена MTHFR и у коренных мужчин с МС - с носительством аллеля Т ОНП rs7903146 гена TCF7L2. Для некоренных и коренных женщин с МС характерно нарушение углеводного обмена, ассоциированное с носительством аллеля D гена ADRA2B. Полученные результаты могут быть полезны для разработки индивидуальных подходов к профилактике и лечению нарушений углеводного обмена у данной группы населения.