Несмотря на пристальное внимание специалистов к проблеме профилактики и лечения поздних осложнений сахарного диабета (СД), статистика частоты и последствий язвенно-некротических поражений нижних конечностей у пациентов с синдромом диабетической стопы (СДС) до настоящего времени остается безотрадной. По данным исследователей, у 15-25% пациентов с СД развиваются гнойно-некротические поражения тканей стопы, а летальность от них в три раза выше, чем у пациентов, не страдающих диабетом [1; 2]. Развитие гнойно-некротического процесса у пациентов с СДС в 43,5-72,5% случаев приводит к ампутации конечности на уровне стопы, в 17,7% - на уровне голени и в 7-9,8% - на уровне бедра [3; 4]. Согласно данным эпидемиологических исследований, в структуре всех ампутаций нижних конечностей нетравматического характера большая часть (40-60%) производится у пациентов с сахарным диабетом в связи с формированием гнойно-деструктивных осложнений [5]. Летальность после ампутаций у больных с СДС колеблется от 5,3% до 16%, а при высоких ампутациях нижних конечностей достигает 50% [3; 6].
Наиболее тяжело язвенно-некротический процесс протекает у больных с СДС при сопряжении его с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В значительной мере этому способствуют недостаточная перфузия тканей, обусловленная снижением сократительной способности миокарда вследствие диабетической кардиомиопатии, а также наличие стойких периферических отеков голеней и стоп, что существенно уменьшает репаративные возможности тканей в зоне повреждения. При этом сердечно-сосудистая патология является основным предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с гнойно-деструктивными осложнениями СДС. В свою очередь СД (включая гнойно-некротические формы СДС) в качестве коморбидной патологии в значительной степени отягощает течение ХСН и влияет на ее прогноз, являясь главным фактором риска прогрессирующего падения систолической функции сердца [7; 8]. При этом сочетание сахарного диабета и ХСН не только широко распространено, но и характеризуется неблагоприятным прогнозом. Почти 40% пациентов с СД умирают в течение одного года после первой госпитализации по поводу ХСН [9]. Поэтому вопросы оптимизации медикаментозной коррекции ХСН при СД при лечении коморбидных больных с гнойно-некротическими формами СДС требуют поиска новых возможностей и усовершенствования существующих схем лечения.
Одним из направлений влияния на метаболическое состояние миокарда является использование препаратов янтарной кислоты. В настоящее время в кардиологии в комплексной терапии острого коронарного синдрома и нестабильной стенокардии широко используют метаболический препарат на основе янтарной кислоты – реамберин (меглумина натрия сукцината - 1,5% раствор), оказывающий положительное воздействие на аэробные процессы в клетке и обладающий антигипоксическим и кардиопротекторным эффектом [10; 11]. Л.В. Усенко, А.В. Царев (2011) сообщают об эффективности применения реамберина для фармакологической защиты миокарда при ишемически реперфузионном повреждении в ходе проведения кардиохирургических вмешательств и в послеоперационном периоде [12]. Н.К. Мазина и соавт. (2012) указывают на высокую эффективность применения этого препарата при различных критических состояниях, ассоциированных с гипоксией, энергодефицитом и дисрегуляцией вегетативного гомеостаза [13]. Среди других лекарственных препаратов янтарной кислоты наибольшим спросом в кардиологической практике пользуется мексикор, который применяют в качестве компонента кардиопротективной терапии при лечении больных с острым инфарктом миокарда, стенокардией и гипертонической болезнью [10]. С этих позиций следует считать вполне обоснованным включение препаратов янтарной кислоты в схему медикаментозной коррекции ХСН с целью метаболической поддержки миокарда в комплексном лечении гнойно-некротических поражений у больных с СДС, ассоциированным с коморбидной кардиальной патологией.
Цель исследования: оценить эффективность применения препаратов реамберин и мексикор для метаболической поддержки миокарда в комплексном лечении больных с гнойно-некротическими формами СДС, ассоциированного с ХСН.
Материал и методы исследования. Настоящая работа проведена на базе клинических отделений ГБУ РО «ЦГБ им. Н.А. Семашко» и ГБУ РО «Городская больница № 7» г. Ростова-на-Дону за период с 2021 по 2023 г. В исследование были включены 43 больных с нейропатической формой СДС, у которых имелось гнойно-некротическое поражение тканей стопы. Лиц мужского пола было 20 (46,5%), женского - 23 (53,5%). Средний возраст пациентов составил 58,4±3,7 года. Степень поражения тканей стопы оценивалась как II-III стадия по классификации Wagner. Согласно критериям Техасского университета, степень тяжести язвенного процесса на стопе соответствовала IIB-IIIB стадии (глубокая инфицированная язва, которая проникает до сухожилия, капсулы сустава и/или кости). У всех пациентов СДС был сопряжен с ХСН, характеризующейся нарушением сократительной способности сердца с низкой фракцией выброса левого желудочка (менее 45%). Основными причинами ХСН у больных являлись артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. Согласно Национальным клиническим рекомендациям (2020), тяжесть ХСН у пациентов с СДС оценивалась как IIA-IIB стадия, что соотносилось с III-IV функциональным классом заболевания [14]. При этом у преобладающей части пациентов ХСН сопровождалась наличием периферических отеков, включая выраженную отечность голеней и стоп.
Критерии исключения из исследования: пациенты с нейроишемической формой СДС (мультифокальное поражение магистральных артериальных стволов нижних конечностей по данным триплексного сканирования); пациенты с острым коронарным синдромом в течение предшествующих трех месяцев и больные с нарушениями ритма сердца.
При обследовании пациентов для определения характера и объема поражения тканей нижних конечностей, помимо клинических методов, при необходимости использовали рентгенографию и компьютерную томографию стоп. У всех пациентов проводилось исследование содержания глюкозы в крови и уровня гликированного гемоглобина.
Для оценки нарушений сердечной деятельности, структуры и функции сердца пациентам выполняли 12-канальную ЭКГ и эхокардиографию. При выполнении эхокардиографии определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИМаМи ЛЖ), время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИР ЛЖ) и фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). При проведении ЭКГ прицельно оценивали продолжительность комплекса QRS, наличие нарушений атриовентрикулярной и желудочковой проводимости, рубцового поражения и гипертрофии миокарда. При оценке вариабельности сердечного ритма (ВСР) исследовали следующие показатели: HR - частоту сердечных сокращений в минуту, SDNN – стандартное отклонение всего массива кардиоинтервалов в течение периода наблюдения (отражает суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения); SI (стресс-индекс) – отражает степень напряжения регуляторных систем; спектральные составляющие сердечного ритма HF и LF – мощность спектра высокочастотного и, соответственно, низкочастотного компонентов вариабельности в процентах от суммарной мощности колебаний; IC – индекс централизации регуляторных систем (отражает степень централизации управления сердечным ритмом). При обработке записи кардиоинтервалов использовали временной (статистический), геометрический, частотный (спектральный) и автокорреляционный методы анализа ВСР [14].
В качестве контрольных значений продолжительности комплекса QRS ЭКГ, показателей ВСР и эхокардиографии использовали данные, полученные при проведении аналогичных исследований у 20 лиц (9 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 45 до 62 лет, не страдавших СД и сердечной патологий.
После краткосрочной предоперационной подготовки больным осуществляли полноценную хирургическую обработку очага гнойной деструкции. При наличии показаний выполняли резекцию костных структур на уровне стопы. В послеоперационном периоде, помимо этапных некрэктомий, при лечении гнойных ран применяли вакуумную терапию в прерывистом режиме с помощью установки S 042 NPWT VivanoTec (Paul Hartmann). После выполнения полости раны грануляционной тканью у части пациентов производили пластику раневого дефекта полноценным лоскутом на питающей сосудистой ножке или свободным расщепленным кожным лоскутом.
В периоперационном периоде больным проводилась общепринятая комплексная интенсивная терапия, включающая коррекцию гликемии, системную антибактериальную терапию, дезинтоксикационную и симптоматическую терапию. Также на всех этапах лечения больным проводилась базисная фармакотерапия, рекомендованная пациентам с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, лизиноприл), бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол), антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон) в стандартных дозировках. При необходимости дополнительно назначались калийсберегающие диуретики, сердечные гликозиды и антиагреганты [15].
В зависимости от схемы проведения фармакотерапии в послеоперационном периоде больные были разделены на две группы. В I группу (группу сравнения) были включены 25 пациентов, которым назначался стандартный комплекс интенсивной терапии, включая базисную фармакотерапию ХСН. Во II (основную) группу вошли 18 пациентов, у которых в комплекс стандартной фармакотерапии были дополнительно включены препараты янтарной кислоты с целью метаболической поддержки миокарда. Больным основной группы в первые 6 часов после операции, а также в последующие 10 суток проводилась внутривенная инфузия препарата реамберин (80-100 мл/час) по 5-6 мл/кг (400-500 мл) 1 раз в день. Затем в течение 10 дней пациентам осуществляли внутримышечное введение мексикора (по 200-250 мг 3 раза в сутки) с последующим переходом на таблетированный режим приема препарата.
Динамику процесса заживления ран оценивали по клиническим данным и результатам цитологического исследования мазков-отпечатков с раневой поверхности, полученных в ходе операции и в послеоперационные сроки (5, 7-10, 15-20-е сутки).
Статистический анализ результатов исследования выполнили с помощью пакетов программ Microsoft Office Excel 2019 Pro, Statistica 10.0. Оценка полученных данных на соответствие нормальному закону распределения на основе критерия Колмогорова – Смирнова с поправкой Лиллиефорса позволила установить, что исследуемые данные близки к нормальному распределению (с уровнем значимости р> 0,05). Результаты анализа данных приведены в виде (M±m), где M - среднее арифметическое значение, m – стандартная ошибка среднего. Сравнение показателей в исследуемых группах проводилось на основе t‑критерия Стьюдента. Критическое значение уровня значимости (р) принималось равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Динамика изменения продолжительности комплекса QRS ЭКГ и некоторых параметров ВСР у пациентов сравниваемых групп в процессе лечения представлена в таблице 1.
Таблица 1
Изменение продолжительности комплекса QRS ЭКГ и некоторых показателей вариабельности сердечного ритма в группах обследованных больных в процессе лечения (M±m)
|
Показатели
|
Контроль (n=20) |
Группа больных |
Этапы обследования |
|
|
До лечения (n= 43) |
Через 4 недели от начала лечения (n=39) |
|||
|
QRS ЭКГ, мс |
82,0±6,1 |
I группа |
121,3±3,3 |
117,1±2,1* |
|
II группа |
124,1±2,8** |
109,3±2,2 |
||
|
HR |
66,5±5,9 |
I группа |
83,2±5,4 |
76,5±5,1* |
|
II группа |
85,5±6,2** |
72,6±4,9 ** |
||
|
SDNN, мс |
48,6±7,3 |
I группа |
28,5+2,4 |
35,6±2,1 |
|
II группа |
25,2+3,8** |
41,3±3,2 |
||
|
SI |
121,8±24,3 |
I группа |
391,5±23,2 |
289,7±21,3 |
|
II группа |
395,4±26,8 |
241,7±19,6 |
||
|
HF, % |
20,8±1,9 |
I группа |
4,1±1,6 |
11,2±1,3 |
|
II группа |
3,9±1,2** |
15,1±1,7 |
||
|
LF, % |
36,7±2,8 |
I группа |
18,1+1,7 |
25,3±1,6 |
|
II группа |
17,3±1,4** |
28,7±1,9** |
||
|
IC |
2,9±0,4 |
I группа |
4,8±0,2 |
4,3±0,3* |
|
II группа |
5,2±0,3** |
3,1±0,1 |
||
|
Примечание. * - различия по сравнению с показателем контрольной группы статистически незначимы (р>0,05); ** - различия показателей между группами больных статистически незначимы (р>0,05). |
||||
На момент госпитализации у пациентов в обеих группах выявлялось существенное удлинение комплекса QRS ЭКГ (соответственно (121,3±3,3) мс и (124,1±2,8) мс) по сравнению с контрольным значением. Это свидетельствовало о нарушении процессов деполяризации и реполяризации миокарда желудочков, что приводило к внутри- и межжелудочковому асинхронизму и уменьшению эффективности сердечного выброса. Кроме того, увеличение продолжительности комплекса QRS ЭКГ могло предрасполагать к возникновению у пациентов фатальных желудочковых аритмий.
На момент поступления у больных обеих групп на фоне увеличения HR наблюдали исходное снижение показателя SDNN, что отражало усиление симпатической регуляции. Это подтверждалось исходным значительным повышением индекса напряжения регуляторных систем SI (более чем в три раза по сравнению с нормативной величиной), что также свидетельствовало о значительном увеличении относительного симпатического тонуса и усилении напряжения адаптационных механизмов. Это сопровождалось снижением относительного уровня активности парасимпатической регуляции HF и относительного уровня активности вазомоторного центра LF. При этом исходное повышение индекса централизации IC в I группе на 65,5% и во II группе на 79,3% по сравнению с нормативными величинами отражало преобладание активности центрального контура регуляции ритма сердца над автономным.
На фоне проведения кардиопротекторной терапии у пациентов II группы через 4 недели от начала лечения наблюдалось уменьшение продолжительности комплекса QRS ЭКГ на 11,9% по сравнению с исходным значением (в I группе снижение этой величины было статистически незначимо, р>0,05), что расценивали как позитивный эффект метаболической фармакотерапии, оказывающей антиишемическое и антигипоксическое воздействие на миокард. В эти же сроки у пациентов II группы на фоне уменьшения частоты пульса отмечали увеличение SDNN на 63,9% (в I группе – на 24,9%), снижение индекса SI на 38,9% (в I группе – на 26,0%), увеличение показателя HF в 3,9 раза (в I группе – в 2,7 раза), повышение относительного уровня активности вазомоторного центра LF на 65,9% (в I группе – на 39,8%) по сравнению с исходными значениями. Это указывало на отчетливую тенденцию к уменьшению активности симпатического звена регуляции, повышение парасимпатического влияния и рост автономной регуляции кровообращения, что более отчетливо выражалось у пациентов II группы. При этом различия значений относительного уровня активности вазомоторного центра LF между I и II группами были статистически незначимы (р>0,05). Кроме того, в эти сроки у пациентов II группы отмечалось снижение индекса централизации IC на 40,4% от первичного уровня с тенденцией к его нормализации (3,1±0,1), тогда как в I группе изменение этого показателя по сравнению с исходным значением было статистически незначимо, р>0,05. Нормализация индекса IC у пациентов основной группы свидетельствовала о восстановлении автономной регуляции управления ритмом сердца, что расценивалось как положительное воздействие препаратов янтарной кислоты на метаболическое состояние миокарда.
Изменение некоторых показателей эхокардиографии в группах обследованных больных в процессе лечения представлено в таблице 2.
Таблица 2
Изменение некоторых показателей эхокардиографии в группах обследованных больных в процессе лечения (M±m)
|
Показатели |
Контроль (n=20) |
Группа больных |
Этапы обследования |
|
|
До лечения (n= 43) |
Через 4 недели от начала лечения (n=39) |
|||
|
ИМаМи ЛЖ, г/м2 |
78,1±7,4 |
I группа |
147,8±3,1 |
138,6±2,3 |
|
II группа |
149,2±3,2** |
133,1±2,5 |
||
|
ВИР ЛЖ, мс |
81,2±8,5 |
I группа |
125,1±2,8 |
116,0±3,1 |
|
II группа |
124,7 ±2,6** |
106,2±2,9 |
||
|
ФВ ЛЖ, % |
65,7±4,8 |
I группа |
42,3±1,2 |
43,6±1,0* |
|
II группа |
41,4±1,3** |
46,7±1,1 |
||
|
Примечание. * - различия по сравнению с контрольным значением статистически незначимы (р>0,05); ** - различия показателей между группами больных статистически незначимы (р>0,05). |
||||
При проведении эхокардиографии на момент поступлении у пациентов как в I, так и во II группах наблюдали значительное снижение ФВ ЛЖ (соответственно (42,3±1,2)% и (41,4±1,3)%), увеличение ИМаМи ЛЖ (соответственно (147,8±3,1) г/м2 и (149,2±3,2) г/м2) и ВИР ЛЖ (соответственно (125,1±2,8) мс и (124,7±2,6) мс) по сравнению с контрольными значениями. Данные параметры свидетельствовали о нарушении сократимости и перегрузке миокарда, а также расстройстве диастолической функции ЛЖ, что могло расцениваться как независимый предиктор вероятности развития у больных острой декомпенсации сердечной деятельности.
На фоне проводимой метаболической кардиопротекторной терапии у пациентов II группы через 4 недели от начала лечения отмечали увеличение ФВ ЛЖ на 12,8% (в I группе увеличение этого показателя было статистически незначимо, р>0,05), уменьшение ИМаМи ЛЖ на 10,8% (в I группе – на 6,2%) и сокращение ВИР ЛЖ на 14,8% (в I группе – на 7,3%) по сравнению с исходными показателями.
Анализ клинической динамики течения раневого процесса после операции у больных сравниваемых групп показал, что у пациентов II группы на фоне проводимой метаболической терапии в более ранние сроки наблюдались регресс перифокального отека и гиперемии кожи, очищение раны от гноя и некротических наложений, а также появление грануляционной ткани по сравнению с пациентами I группы. У пациентов I группы рана выполнялась грануляционной тканью только на (23,4±1,2) сутки, тогда как у больных II группы отчетливый переход раневого процесса от фазы воспаления к фазе регенерации наблюдался в среднем на (16,1±1,4) сутки.
Направленность динамики клинического течения раневого процесса у пациентов сравниваемых групп в процессе лечения подтверждалась результатами цитологического исследования. У больных обеих групп после хирургической обработки гнойно-деструктивного очага исходным был дегенеративно-воспалительный тип цитограммы. На фоне проведения метаболической терапии у пациентов II группы клеточный состав раневых отпечатков на 5-7-е сутки постепенно смещался в сторону воспалительно-регенераторного типа цитологической картины. На 10-е сутки лечения в цитологических препаратах отмечалось уменьшение числа клеток продуктивного воспаления и повышение активности клеточной пролиферации грануляционной ткани. К 10-14-м суткам лечения у большей части пациентов основной группы в цитограммах раневых отпечатков преобладали фибробласты и макрофаги, что указывало на активный процесс регенерации. В эти же сроки в группе сравнения в 64% наблюдений сохранялся воспалительный тип цитограммы. При этом сроки перехода к регенераторным типам цитологической картины у пациентов I группы задерживались до 15-20-х суток.
В связи с наличием у пациентов периферических отеков на фоне ХСН лишь у части из них осуществляли пластическое закрытие раны. В I группе это вмешательство было выполнено только у 3 (12,0%) больных в сроки от 22 до 26 суток. В I группе у 4 (16,0%) больных произведена высокая ампутация конечности (отсечение на уровне голени или бедра), умерли 3 (12,0%) пациента. Во II группе пластическое закрытие раны выполнили у 8 (44,4%) больных (в среднем на (18,2±1,3) сутки). При этом во II группе во всех случаях удалось избежать высоких ампутаций конечности и летальных исходов.
Таким образом, полученные нами результаты показали, что применение препаратов янтарной кислоты в послеоперационном периоде в комплексном лечении больных с гнойно-деструктивными формами СДС, сопряженного с ХСН, сопровождается уменьшением напряжения со стороны регуляторных систем организма с одновременным улучшением функционального состояния миокарда. Улучшение метаболических процессов в миокарде на фоне проведения кардиопротекторной фармакотерапии подтверждается уменьшением продолжительности комплекса QRT ЭКГ, позитивной динамикой изменений показателей эхокардиографии, отражающих сократительную функцию левых отделов сердца (прежде всего ФВ ЛЖ и ВИР ЛЖ), а также основных параметров ВСР. В свою очередь, это способствует уменьшению выраженности клинических проявлений ХСН и регрессу периферических отеков нижних конечностей, что улучшает перфузию тканей и повышает их репаративные возможности в зоне язвенно-некротического поражения. В этом случае у пациентов основной группы, получавших в послеоперационном периоде, помимо базисной интенсивной терапии, метаболические препараты, обладающие антигипоксическим и кардиопротекторным эффектом, отмечали сокращение продолжительности фазы воспаления с более быстрым переходом раневого процесса в фазу активной регенерации по сравнению с пациентами группы сравнения. Это позволило увеличить на 32,4% долю больных, которым проводилось пластическое закрытие раны, а также избежать высоких ампутаций конечности и летальных исходов.
Заключение. Применение препаратов реамберин и мексикор с целью метаболической поддержки миокарда в послеоперационном периоде способствует повышению эффективности комплексного лечения больных с гнойно-некротическими формами СДС, ассоциированного с ХСН.