К настоящему времени результатами широкого ряда исследований подтверждено, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) является одним из ключевых патогенетических механизмов при COVID-19. Электронная микроскопия продемонстрировала присутствие вирусных элементов COVID-19 в эндотелиальных клетках пораженных органов, таких как легкие, сердце и почки [1, 2].
Одним из инструментов оценки наличия и выраженности ЭД является анализ уровня биомаркеров, таких как: продукты метаболизма оксида азота (NO), асимметричный диметиларгинин, эндотелин-1 (ET-1) и др. [3, 4, 5]. Менее изученным, но перспективным маркером ЭД является натрийуретический пептид типа С (СNP). При проведении анализа СNP определяют уровень N-концевого предшественника натрийуретического пептида С-типа (NT-proCNP), так как этот N-концевой фрагмент гораздо более стабилен и присутствует в кровотоке в больших количествах, чем активный гормон. Натрийуретический пептид типа С, в отличие от ET-1, по данным исследований относится к вазодилататорам, также предполагается, что стимулами для выработки данного пептида являются ET-1 и недостаточная выработка NO [6, 7, 8].
Если рассматривать ЭД у пациентов с COVID-19 в аспекте предикторов тяжелого течения и неблагоприятного исхода, то, как правильно подметили в своем исследовании M.P. Nägele с соавторами, «пациенты с сердечно-сосудистыми факторами риска и/или установленным сердечно-сосудистым заболеванием имеют самый высокий риск госпитализации с COVID-19 и развития более тяжелого течения заболевания. Интересно, что общим знаменателем всех этих кардиометаболических заболеваний является эндотелиальная дисфункция» [9].
Среди сердечно-сосудистых заболеваний – предикторов неблагоприятного течения и прогноза COVID-19 – выделяют артериальную гипертензию (АГ). Процент ее распространенности в качестве сопутствующей патологии у пациентов с COVID-19 превышает в разы количество пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ишемической болезнью сердца. Как известно, ЭД рассматривается в аспекте АГ, с одной стороны, как одна из возможных причин ее развития, а с другой – как неотъемлемый механизм, способствующий прогрессированию заболевания [10, 11].
Цель исследования: изучить и проанализировать уровни NT-proCNP и ET-1 у пациентов с АГ и COVID-19 в зависимости от ряда клинико-анамнестических показателей и в динамике в сравнительном аспекте с пациентами с АГ без COVID-19.
Материалы и методы исследования. В исследование было включено три группы обследуемых (n=120). В первую группу (основную) вошли 45 пациентов с АГ и COVID-19 c диагнозом «COVID-19, вирус идентифицирован», проходивших лечение в инфекционном госпитале ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани в 2021 г. Во вторую группу (сравнения) вошли 45 пациентов с АГ без COVID-19, проходивших лечение в терапевтическом отделении ГБУЗ АО Астраханская «Городская клиническая больница № 2 им. братьев Губиных» в 2021 г. И третью группу (контроль) составили 30 соматически здоровых лиц Астраханского региона.
Пациенты получали стандартное лечение согласно документу «Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Министерства здравоохранения РФ.
Клинико-анамнестическая характеристика обследуемых пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика обследуемых пациентов
|
Признак |
Контроль, n=30 |
АГ без COVID-19, n=45 |
АГ и COVID-19, n=45 |
p |
|
1 |
2 |
3 |
||
|
Возраст |
49,5±3,9 |
50,4±4,5 |
49,9±4,0 |
p=0,052 |
|
Пол мужской, n (%) женский, n (%) |
16 (53,3) 14 (46,7) |
25 (55,6) 20 (44,4) |
23 (51,1) 22 (48,9) |
p=0,972 |
|
Табакокурение, n (%) |
10 (33,3) |
30 (66,7) |
28 (62,2) |
0,012* p1-2=0,014* p1-3=0,021* |
|
Наследственная отягощенность по АГ, n (%) |
6 (20,0) |
31 (68,9) |
28 (62,2) |
<0,001* p1-2<0,001* p1-3<0,001* |
|
Индекс массы тела (ИМТ), кг/м² |
25,2 [24,6; 25,6] |
28,7 [27,8; 29,4] |
28,7 [27,6; 29,4] |
<0,001* p1-2=0,002* p1-3<0,001* p2-3=1,0 |
|
Наличие избыточной массы тела, n (%) |
1 (3,3) |
42 (93,3) |
44 (97,8) |
<0,001* p1-2<0,001* p1-3<0,001* |
|
Дислипидемия, n (%) |
0 (0) |
12 (26,7) |
14 (31,1) |
0,003* p1-2=0,01* p1-3=0,01* |
Примечание: p<0,05*
Значение медианы систолического артериального давления (АД) у пациентов с АГ без COVID-19 составило 163 [153; 167] мм рт. ст. против 155 [150; 162] мм рт. ст. у пациентов с АГ и COVID-19 (p=0,067). Значение медианы диастолического АД у пациентов с АГ составило 101 [93; 102] мм рт. ст. против 94 [93; 101] мм рт. ст. у пациентов с АГ и COVID-19 (p=0,155). Длительность АГ среди пациентов с АГ без COVID-19 составила 9 [7; 14] лет, а среди пациентов с АГ и COVID-19 – 10 [8; 15] лет (p=0,361). Среди обследуемых I стадия АГ в группе пациентов с АГ без COVID-19 была выявлена у 19 человек (42,2%) против 26 человек (57,8%) среди пациентов с АГ и COVID-19, II стадия АГ – у 26 человек (57,8%) в группе пациентов с АГ и у 19 человек (42,2%) среди пациентов с АГ и COVID-19. Различия по количеству пациентов с разными стадиями АГ были статистически незначимы (p=0,206). Проведение клинического исследования было одобрено локальным этическим комитетом (от 27.10.2021 г., протокол № 3). Критериями включения были: верифицированные диагнозы АГ и коронавирусной инфекции CОVID-19. Критериями исключения служили: наличие в анамнезе сахарного диабета, ишемической болезни сердца; ИМТ>29,9; наличие любого хронического заболевания в стадии обострения и онкопатология.
Уровень NT-proCNP (пг/мл) и ET-1 (нг/мл) определяли в плазме крови методом иммуноферментного анализа с использованием наборов «Biomedica» («Biomedica Medizinprodukte GmbH&CoKG», Австрия, и «Biomedica», Германия) согласно методикам, рекомендованным производителями в аннотации к наборам.
Данные обрабатывались в программе IBM SPSS Statistics 26.0 (США). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с использованием частотных гистограмм и с помощью критерия Шапиро–Уилка. При нормальном распределении оценивались среднее и стандартное отклонения (M±SD). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Для сравнения данных в двух независимых группах с распределением, отличным от нормального, применялся критерий Манна–Уитни, для сравнения нескольких групп – критерий Краскела–Уоллиса с поправкой Бонферрони. Сравнение количественных показателей, характеризующих две связанные совокупности, выполнялось с помощью парного критерия Уилкоксона – при распределении, отличном от нормального. Пороговое значение p-value было принято за 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Уровни как NT-proCNP, так и ET-1 были статистически значимо выше у пациентов с АГ и COVID-19 по сравнению с пациентами с АГ без COVID-19 и по сравнению с группой контроля (табл. 2).
Таблица 2
Уровни NT-proCNP и ET-1 в обследованных группах
|
Показатель |
Контроль, n=30 |
АГ без COVID-19, n=45 |
АГ и COVID-19, n=45 |
P |
|
1 |
2 |
3 |
||
|
NT-proCNP, пг/мл |
6,8 [5,8; 8,2] |
16,4 [13,9; 17,8] |
18,8 [16,4; 22,0]
|
p<0,001* p1-2=0,003* p1-3<0,001* p2-3=0,003* |
|
ET-1, нг/мл |
3,4 [3,0; 3,6] |
10,7 [8,0; 14,5] |
13,0 [9,4; 16,9] |
p<0,001* p1-2<0,001* p1-3<0,001* p2-3=0,236 |
Примечание: p<0,05*
Анализ уровней изучаемых биомаркеров в зависимости от пола (рис. 1, 2) выявил статистически значимые различия только в уровне ET-1 в группе пациентов с АГ без COVID-19 (p=0,04). Значение уровня у лиц мужского пола составило 8,6 [7,9; 11,5] нг/мл против 11,2 [10,4; 14,5] нг/мл среди лиц женского пола.
Рис. 1. Уровень NT-proCNP в изучаемых группах в зависимости от пола
Уровень NT-proCNP в группе контроля у лиц мужского пола составил 6,3 [5,8; 7,9] пг/мл против 7,55 [5,8; 8,2] пг/мл у лиц женского пола (p=0,527). В группе пациентов с АГ без COVID-19 у лиц мужского пола составил 16,4 [8,8; 16,25] пг/мл против 16,9 [14,8; 17,8] пг/мл у лиц женского пола (p=0,604). В группе пациентов с АГ и COVID-19 у лиц мужского пола составил 18,8 [16,4; 22,0] пг/мл против 19,4 [16,4; 22,0] пг/мл у лиц женского пола (p=0,528).
Рис. 2. Уровень ET-1 в изучаемых группах в зависимости от пола
Уровень ET-1 в группе контроля у лиц мужского пола составил 3,4 [3,0; 3,6] нг/мл против 3,35 [3,05; 3,7] нг/мл у лиц женского пола (p=0,979). В группе пациентов с АГ и COVID-19 у лиц мужского пола составил 12,25 [8,8; 14,4] нг/мл против 16,3 [9,65; 17,65] нг/мл у лиц женского пола (p=0,103).
Как видно из данных, представленных в таблице 3, при анализе уровней изучаемых биомаркеров в зависимости от стадии АГ было установлено, что у пациентов с АГ и COVID-19 уровень NT-proCNP был статистически значимо выше как у пациентов с I стадией АГ, так и у пациентов со II стадией по сравнению с пациентами с АГ без COVID-19 с соответствующей стадией АГ (p=0,01; p<0,001).
Таблица 3
Уровни NT-proCNP и ET-1 в зависимости от стадии АГ
|
Cтадия АГ |
АГ без COVID-19, n=45 |
АГ и COVID-19, n=45 |
p1 |
|
NT-proCNP, пг/мл |
|||
|
I стадия II стадия |
14,4 [11,65; 18,7] 16,4 [14,8; 18,8] |
18,75 [16,4; 22,0] 18,9 [17,05; 22,0] |
0,01* <0,001* |
|
p2 |
0,977 |
0,347 |
|
|
ET-1, нг/мл |
|||
|
I стадия II стадия |
11,2 [8,2; 14,7] 11,5 [9,1; 16,2] |
12,25 [8,7; 17,8] 13,0 [10,05; 16,95] |
0,004* 0,004* |
|
p2 |
0,004* |
0,003* |
|
Примечание: р1 – уровень статистической значимости между группами пациентов с АГ и АГ и COVID-19;р2 – уровень статистической значимости между стадиями АГ без COVID-19; p<0,05*
Уровень ET-1 также был статистически значимо выше как у пациентов с I стадией АГ, так и у пациентов со II стадией АГ и COVID-19 по сравнению с пациентами с АГ без COVID-19 с соответствующей стадией АГ (p=0,004; p=0,004). Статистически значимые различия уровня ET-1 были выявлены между группой пациентов с I и II стадией АГ в группе пациентов с АГ без COVID-19 и АГ и COVID-19 (p=0,004; p=0,003).
Через 6 месяцев после выписки из стационара в группе пациентов с АГ и COVID-19 уровень NT-proCNP составил 15,3 [12,7; 19,4] пг/мл, что было статистически значимо ниже, чем при выписке из стационара (p=0,008). Уровень ET-1 был ниже, чем при выписке из стационара, и составил 11,0 [8,0; 15,4] нг/мл. Различия с уровнем ET-1 при выписке из стационара были статистически незначимы (p=0,085).
Заключение. По результатам исследования у пациентов с коморбидной патологией АГ и COVID-19 уровни изучаемых биомаркеров эндотелиальной дисфункции – NT-proCNP и ET-1 – были статистически значимо выше, чем у пациентов с АГ без COVID-19. Анализ уровней изучаемых биомаркеров в зависимости от пола выявил статистически значимые различия только в уровне ET-1 в группе пациентов с АГ без COVID-19. Межгрупповой анализ у пациентов с разными стадиями АГ показал, что уровень как NT-proCNP, так и ET-1 был статистически значимо выше у пациентов со II стадией АГ среди пациентов с АГ и COVID-19 по сравнению с пациентами с АГ без COVID-19. При анализе уровней NT-proCNP и ET-1 через 6 месяцев после выписки из стационара в группе пациентов с АГ и COVID-19 было выявлено снижение уровня обоих биомаркеров, при этом статистически значимые различия были выявлены только в динамике уровня NT-proCNP (p=0,008).