Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
В течение нескольких десятилетий в научной литературе очень большое внимание уделяется проблеме фармакотерапии хронического простатита [1]. Объём публикаций неуклонно растет, что подчеркивает размытость терминологии и не всегда оправданное использование диагноза «хронический простатит» там, где имеет место сложный комплекс неврологических, фармакологических, сосудистых проявлений. Так, патологоанатомическая картина при хроническом простатите очень разнообразна. Наряду с участками нормальной ткани предстательной железы можно наблюдать участки мелкоклеточной инфильтрации с воспалительными явлениями в слизистой фолликулов и выводных протоков. Между тем у многих пациентов с «хроническим простатитом» подобные морфологические изменения отсутствуют, в том числе у тех мужчин, которым выполняется биопсия предстательной железы в связи с онкологической настороженностью (подозрением на рак простаты), обусловленной увеличением и асимметрией простаты, наличием очагов уплотнения и размягчения, «суспициозной» картиной органа (по данным ультразвукового исследования (УЗИ)). По мере всё более широкого внедрения в клиническую практику магнитно-резонансной томографии (МРТ) накапливается опыт; в нашей практике достаточно часто встречается ситуация, когда жалобы, характерные для «хронического простатита», имеются и крайне плохо влияют на качество жизни, однако значимых изменений, по данным УЗИ и/или МРТ, со стороны простаты обнаружить не удается. Не всегда проясняет картину и результат лабораторного исследования секрета (сока) простаты, который весьма часто бывает в пределах нормы. В этой связи приходится признать, что мы имеем дело с совокупностью нарушений функций мочевого пузыря и/или предстательной железы, которые могут сильно разниться у конкретных пациентов [2]. Если эти проблемы рассматривать детально, на уровне рецепторных структур клеток, на молекулярном уровне, то комплекс затруднений становится еще более удручающим. Так, жалобы больных, страдающих хроническим простатитом, могут быть незначительными и сводиться только к неприятному ощущению зуда в мочеиспускательном канале. Другие пациенты отмечают учащение мочеиспускания в ночное время (ноктурию) до 4–5 раз, императивные позывы к мочеиспусканию (то есть внезапно появляющиеся и очень сильно нарастающие позывы, которые трудно сдержать). Традиционно для уменьшения частоты мочеиспускания назначаются м-холиноблокирующие средства (например, суппозитории ректальные с экстрактом красавки, оксибутинин, толтеродин). Это кажется весьма логичным и оправданным, но по мере углубления в проблематику возникают вопросы. Так, вследствие длительного воспалительного процесса у больных в конце акта мочеиспускания или при акте дефекации может наблюдаться простаторея (истечение секрета простаты). Она вызвана атонией выводных протоков предстательной железы. Становится заметным противоречие. Холиноблокирующие средства расслабляют гладкомышечные клетки (ГМК) детрузора и так же действуют на ГМК выводных протоков; создаются предпосылки для «замкнутого круга», ведущего к застою секрета простаты и развития совокупности других патологических процессов. Больные отмечают также нарушение половой функции в виде эректильной дисфункции, болей при эякуляции, преждевременного семяизвержения, репродуктивных проблем (бесплодие). В этой связи давно назрела и сейчас активно реализуется лечебная тактика, при которой целесообразно назначение лекарственных веществ, одновременно улучшающих эрекцию, не имеющих негативного действия на эякулят (его объем, физико-химические свойства, количество сперматозоидов и их морфологические характеристики) [2]. Таким образом, целесообразно рассматривать каждого конкретного пациента с подозрением на хронический простатит как человека с совокупностью нарушений функций мочевого пузыря и простаты, чем просто как больного, которому нужно назначить стандартное, «типичное» лечение.
Целью настоящей работы стал анализ тенденций развития на протяжении 50 лет фармакологической коррекции нарушений функций мочевого пузыря и простаты.
Согласно классической физиологической концепции, функцию мочевого пузыря обеспечивает антагонистическое взаимодействие симпатического и парасимпатического отделов нервной системы [1-3]. Симпатический отдел ответственен за расслабление детрузора и сокращение внутреннего уретрального сфинктера, парасимпатический – за сокращение детрузора и расслабление сфинктера [4; 5]. Иными словами, симпатический отдел нервной системы составляет систему удержания мочи, а парасимпатический отдел – систему опорожнения [3; 6]. Активация той или иной системы определяет состояние нижних мочевых путей [7-9]. α1-АР представлены несколькими подтипами, причем α1А-АР в мочевом пузыре и в простате преобладают [5]. α1А-АР сконцентрированы в основании мочевого пузыря, его шейке и проксимальной части мочеиспускательного канала [9]. Стимуляция α1-АР приводит к сокращению гладкомышечных волокон шейки мочевого пузыря и простаты и к увеличению тонуса сфинктеров [10]. Ряд основополагающих работ, выполненных в 1970-е годы, послужили основанием для применения α1-адреноблокаторов (α1-АБ) для лечения расстройств мочеиспускания у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) [11; 12]. Впоследствии α1-АБ стали широко использоваться при лечении пациентов с хроническим простатитом [13; 14].
Представленная выше стройная система взглядов на функционирование мочевого пузыря сформировалась уже достаточно давно – к началу 1990-х годов [15-17]. Это время ознаменовалось бурным внедрением в клиническую практику α1А-АБ (сначала – доксазозина, а несколько позже – тамсулозина) [17-18]. Казалось бы, что уже 30 лет назад в руках врачей имелись все средства для эффективной фармакологической коррекции нарушений функций мочевого пузыря. При гиперактивности детрузора, учащении мочеиспускания и ургентном недержании мочи применялись и применяются м-холиноблокаторы (м-ХБ) атропин, оксибутинин, солифенацин. При затруднении мочеиспускания использовались и используются α1А-АБ. При сложных формах нарушения функции мочевого пузыря и сфинктеров (детрузорно-сфинктерная диссинергия) можно комбинировать различные препараты [18].
Однако как раз в 1990-е годы стал заметен кризис в понимании процессов, лежащих в основе нарушения функций мочевого пузыря и простаты у пациентов с ДГПЖ и хроническим невоспалительным простатитом (ХНП) [17-19]. Этот кризис не преодолен до настоящего времени и обуславливает актуальность и необходимость дальнейших научных исследований в области фармакотерапии нарушений функций мочевого пузыря и простаты.
Дело в том, что с момента первого описания ДГПЖ и ХП как отдельных заболеваний (середина XIX века) научный поиск лечебных подходов для соответствующих пациентов базировался на простой концепции, что простата при её возрастном увеличении (ДГПЖ) либо при хроническом воспалении – хроническом простатите – (ХП) становится элементом, который «закупоривает», сужает просвет мочеиспускательного канала; это является причиной типичных симптомов и жалоб пациентов при ДГПЖ и ХП – неполного опорожнения мочевого пузыря, вялой струи мочи, учащения позывов к мочеиспусканию и т.д. [20; 21]. Закономерным развитием данной логики стало то, что если это «препятствие» удалить, то есть расширить просвет мочеиспускательного канала хирургически либо медикаментозно, то типичный симптомокомплекс заболевания исчезнет [22; 23]. Многие десятилетия клинической практики заставили врачей признать, что течение ДГПЖ, а также результаты операции далеко не всегда укладываются в простую и «логичную» схему: ДГПЖ → расстройства мочеиспускания → операция → выздоровление [24-26]. Примерно у 20% пациентов после аденомэктомии или трансуретральной резекции простаты, в результате которых достигается полное восстановление проходимости шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, сохраняются такие же нарушения мочеиспускания, как до операции [27-29]. В то же время при профилактических осмотрах у некоторых мужчин обнаруживается ДГПЖ от 80 до 100 см3, но никаких клинических проявлений заболевания не наблюдается [30-32]. В 1998 г., анализируя ситуацию, Лоран О.Б., Вишневский Е.Л. и Вишневский А.Е. в своём фундаментальном руководстве «Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты α-адреноблокаторами» формулируют несколько клинико-фармакологических парадоксов применения α1-АБ. Во-первых, по исходной клинической картине (количество баллов по шкале International Prostate Symptom Score (IPSS), преобладание обструктивных и ирритативных симптомов) невозможно прогнозировать результаты лечения. Во-вторых, влияние α1-АБ на симптоматику более значимо, чем на поток мочи (который увеличивается не у всех больных) и на размер простаты (который уменьшается незначительно). Поэтому при уменьшении степени выраженности симптоматики и улучшении качества жизни больные желают продолжать лечение, даже если оно не приводит к позитивным изменениям уродинамических показателей – увеличению потока мочи и уменьшению количества остаточной мочи. В-третьих, прогрессирование процесса в простате (т.е. увеличение объёма железы) не влияет на результаты применения α1-АБ. В-четвёртых, α1-АБ в ряде случаев эффективны не только до, но и после операции, если при восстановленной проходимости уретры сохраняются ирритативные симптомы. В-пятых, «теоретическую основу фармакотерапии ДГПЖ и расстройств мочеиспускания α1-адреноблокаторами нельзя признать безупречной, она лишь формально подтверждается практикой» (цитата) [31].
Эти наблюдения дали основание для утверждения о том, что расстройства мочеиспускания формируются под влиянием иных, чем только увеличение простаты, факторов [33]. Созданная в конце ХХ века концепция такова: при ДГПЖ пациент страдает сразу от двух патогенетических «компонентов» заболевания - механического и динамического. Механический компонент – это, собственно, увеличение простаты за счет разрастания периуретральных желез простаты (то есть наиболее близко расположенных к мочеиспускательному каналу клеток простаты). Динамический, или функциональный, компонент является следствием повышенной стимуляции α1-АР, которая приводит к гипертонусу (спазму) гладкомышечных структур шейки мочевого пузыря, простатической части уретры и простаты. Считается, что динамический компонент ответственен за 40% уретрального сопротивления, и поэтому фармакологической блокадой α1-АР можно реально уменьшить симптомы обструкции [11; 29; 34]. α1А-АР локализованы преимущественно в области шейки мочевого пузыря, простатического отдела мочеиспускательного канала, капсуле и строме простаты [8-10].
Блокада α1А-АР сопровождается облегчением опорожнения мочевого пузыря при ДГПЖ и при ХП [5; 12; 13]. В настоящее время α1А-АБ входят в стандарты лечения больных ДГПЖ и хроническим простатитом (ХП) [1; 6; 15]. α1-АР играют ключевую роль в развитии нарушений функций мочевого пузыря и простаты [26; 29; 35]. Стимуляция их повышает давление внутри мочеиспускательного канала [2; 34; 36]. В связи с этим неоспорима роль α1-АБ [1; 2; 4]. Празозин появился первым из группы α1-АБ. Его сродство к α1-АР в десятки раз выше, чем к α2-АР. Затем на рынок вышли доксазозин и теразозин [14; 37]. Представителями следующего поколения принято считать тамсулозин и силодозин [38-40]. Фармакологические свойства тамсулозина обусловили высокое внимание к нему [41-43]. Однако доксазозин по-прежнему широко применяется.
Силодозин намного более избирательно связывается со своими рецепторами, в связи с чем намного более тропен к простате [44]. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа и превышает таковую у тамсулозина [38; 39; 44].
На наш взгляд, факт длительного сосуществования на фармацевтическом рынке нескольких α1А-АБ представляет собой интересный феномен, который ещё требует пристального изучения [40].
Нежелательным явлением при приеме α1А-АБ является ретроградная эякуляция (РЭ), которая наиболее часто отмечается при приеме силодозина. Более редко РЭ встречается при приеме тамсулозина. Еще более редко на нее жалуются пациенты, принимающие менее селективные α1А-АБ доксазозин и альфузозин [37; 38].
Одно из ведущих мест в современных представлениях о патогенезе ДГПЖ отводится ферменту 5-α-редуктазе [7; 9]. Считается, что именно дигидротестостерон (ДГТ) поддерживает процессы пролиферации клеток простаты, и особенно его активность в простате активируется с возрастом. Концепция применения ингибиторов фермента 5-α-редуктазы (5-АРИ) сводится к попытке «воспрепятствовать» увеличению простаты и уменьшить её объём. В этом контексте тестостерон на протяжении многих десятилетий представляет интерес для фармакологов и урологов как вещество, влияющее на функции простаты. Однако однозначного понимания его эффектов на простату нет [45]. Будучи синтезированным под действием 5α-редуктазы, ДГТ может обратимо связываться с андрогенным рецептором, чтобы регулировать пролиферацию клеток простаты. Как альтернатива, ДГТ может быть обратимо метаболизирован в 5α-андростен-3,17-диол (3α-диол) с помощью 3α-гидроксистероиддегидрогеназы 3 типа (3α-ГСД). 3α-диол может быть повторно окислен опять в ДГТ с помощью окислительной изоформы фермента 3α-ГСД (которая, однако, ещё не описана в нормальной простате) либо глюкуронизирован в положении 3 и экскретирован простатой. 3α-диол также может быть окислен в 17β-гидроксиположении с помощью 17β-ГСД 2 типа либо 17β-ГСД 6 типа в 5α-андростерон. 3α-диол также может быть глюкуронизирован в положении 3 и экскретирован [45]. ДГТ может быть как окислен в его 17β-гидроксигруппе с помощью фермента 17β-ГСД 2 типа в 5α-андростен-3,17-дион, так и восстановлен в его 3-кетогруппе, чтобы стать 5α-андростен-3,17β-диолом (3β-диолом) с помощью 17β-ГСД 7 типа. Интересно, что было документировано, что эндогенные эстрогены в простате – это не 17β-эстрадиол, но 3β-диол. Но нужно сказать, что было установлено, что в пределах нормальной простаты экспрессируются обе изоформы эстрогенного рецептора (эстрогенный рецептор α (α-ЭР) и эстрогенный рецептор β (β-ЭР)), причём и та, и другая изоформы связывают 3β-диол. α-ЭР преимущественно экспрессируется в стромальных клетках простаты, в то время как β-ЭР экспрессируется в эпителиальных клетках простаты. Группа исследователей под руководством профессора Густафссона, которая впервые открыла β-ЭР, постулировала, что связывание 3β-диола с β-ЭР внутри эпителиальных клеток простаты приводит к антагонизму по отношению к тем сигналам, которые опосредуются стимулированием андрогенных рецепторов. Проще говоря, стимулирование андрогенного рецептора стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток простаты, а стимулирование β-ЭР, напротив, ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток. Причем интенсивность этого β-ЭР-зависимого антипролиферативного эффекта зависит от уровня 3β-диола [45]. Уровень 3β-диола регулируется активностью цитохрома CYP7B1, который гидроксилирует 3β-диол в 5α-андростен-3β,6α,17β-триол (6α-триол) и 5α-андростен-3β,7α,17β-триол (7α-триол) [45]. Андрогенный рецептор (АР) является интегратором андрогенных сигналов в простате, что подтверждается тем фактом, что мутации в генах, которые приводят к отсутствию экспрессии АР, приводят к синдрому полной нечувствительности к андрогенам, и простата не развивается. АР является лиганд-зависимым ДНК-связывающим белком, содержащим цинк. Связывание его с геномом координирует образование транскрипционных комплексов на регуляторных элементах генов-мишеней [45]. Принято считать, что большая часть действия андрогенного гормона реализуется за счет прямой активации транскрипции ДНК путём высокоаффинных взаимодействий с андрогенным рецептором. В то время, как для реализации геномных эффектов требуются часы или дни, быстрые стероидные эффекты активируются в течение секунд или минут. Эти негеномные эффекты не отменяются путём ингибирования транскрипции или трансляции и могут быть активированы мембранонепроницаемыми конъюгатами стероидов. Однако быстрые эффекты андрогенного действия могут модулировать транскрипционную активность андрогенных рецепторов или других транскрипционных факторов [46]. В последние годы было документировано большое количество быстрых негеномных эффектов половых стероидов – этих, как ранее было принято считать, «ориентированных на ядро клетки» веществ [46]. Андрогены могут также активировать транскрипционно-независимые сигнальные пути. Быстрые эффекты андрогенов были показаны на кальциевых каналах, а также на каскадах внутриклеточного фосфорилирования, таких как митоген-активированный-протеин проводящий путь (MAP-киназа) [45]. Было показано, что мембранные эффекты андрогенов также вовлечены в функциональные ответы, такие как быстрая секреция простат-специфического антигена (ПСА) простатическими клетками [45; 46], а также секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) клетками гипофиза [45].
Несмотря на ободряющие результаты исследований, эффективность применения ингибиторов 5α-редуктазы остаётся предметом дискуссии [14; 30]. В настоящее время большое изучение привлекает возрастная динамика ткани мочевого пузыря. У пациентов мужского пола с нарушениями кровотока в полости таза назначение лекарственных препаратов, направленных на уменьшение размера простаты (ингибиторы 5-α-редуктазы финастерид и дутастерид) и на расслабление шейки мочевого пузыря и наружного сфинктера (α1А-АБ, например, доксазозин), может закончиться неудачей вплоть до полного возвращения симптомов нарушения мочеиспускания [30; 45].
Заключение. Таким образом, как и 40–50 лет назад, в настоящее время неоспорима необходимость изыскания и изучения детерминант фармакологической коррекции нарушений функций мочевого пузыря и простаты с целью повышения её эффективности, безопасности и индивидуализации.