Пандемия COVID-19 вызвала беспрецедентную заболеваемость, смертность и глобальные потрясения в обществе [1]. Повышенное АД остается основной причиной смертности во всем мире (влечет 10,4 млн смертей в год) [2, 3]. Учитывая высокую распространенность артериальной гипертензии (АГ) [2-4], а также факт заинтересованности компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в отношении проникновения вируса в организм [5, 6], в условиях пандемии коронавирусной инфекции необходимо дальнейшее изучение особенностей течения АГ у перенесших COVID-19 [7].
Артериальная гипертензия и COVID-19
АГ неизменно фигурирует как наиболее распространенная сопутствующая патология у пациентов с COVID-19 [8, 9, 10]. В крупном оригинальном исследовании, включавшем 1590 пациентов, Guan et al. показали, что после поправки на возраст и статус курения ХОБЛ (ОР (95% ДИ) 2,681 (1,424–5,048)), диабет (1,59 (1,03–2,45)), АГ (1,58 (1,07–2,32)) были факторами риска достижения комбинированных конечных точек (поступление в отделение интенсивной терапии, инвазивная вентиляция или смерть) и повышали риск неблагоприятного исхода в 1,57 раза [9]. Влияние сопутствующей АГ на течение и исход инфекции COVID-19 не вызывает сомнений [8, 9, 11]. В то же время отличительной чертой АГ является высокая частота коморбидности [4]. Наиболее частыми коморбидными заболеваниями при АГ являются ИБС, сахарный диабет, ожирение, хроническая болезнь почек, ХОБЛ [4].
По данным международного регистра, включавшего пациентов евроазиатского региона, наиболее распространенным сопутствующим заболеванием при COVID-19 была АГ, которая встречалась у 59,4% госпитализированных и 48,8% амбулаторных пациентов [10]. При этом наибольшее влияние на риск летального исхода у обследованных оказывала полиморбидность, включавшая АГ, ожирение, сахарный диабет и хроническую болезнь почек [10].
Не было ни одного подтверждающего отчета, показывающего более высокий уровень АГ среди пациентов с COVID-19 [12], и не было отчетов, демонстрирующих повышенный риск заражения при наличии АГ [12]. В исследовании госпитализированных пациентов, проведенном в Ухане [13], АГ не была включена в многофакторный анализ в качестве возможного независимого фактора тяжелого течения [13]. Во французском одноцентровом исследовании [14] сообщалось, что АГ не была значимо связана с COVID-19, требовавшей инвазивной механической вентиляции во время госпитализации (ОШ 2,29; 95% ДИ 0,89–5,84; p=0,08) [14]. АГ также не была выбрана в качестве независимого фактора тяжести течения COVID-19 на основании многофакторного скорректированного анализа [14]. Требуются дальнейшие исследования для определения роли АГ в возникновении и течении COVID-19.
Общность патогенеза артериальной гипертензии и COVID-19
Вопрос о возможной роли АГ в качестве одного из клинических факторов тяжести COVID-19 возник на основе существования общих патогенетических звеньев [8, 11, 15, 16]. АГ является мультисистемным и многофакторным заболеванием, включающим сложные взаимодействия между генетическими, экологическими и патофизиологическими факторами [17]. Одно из центральных мест в патогенезе АГ отводят иммунной системе [17]. Ремоделирование артериальных сосудов при АГ происходит с участием окислительного стресса, вызывающего деструктивный каскад в эндотелии и хроническое воспаление [18, 19]. Воспаление и эндотелиальная дисфункция лежат в основе патогенеза обоих заболеваний [15, 16]. Кроме того, проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки осуществляется через ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), который является ключевым элементом РААС, участвующей в патогенезе АГ [20].
Обследование 211 пациентов, перенесших COVID-19 (средний возраст 46,5±12,7 года), обнаружило в ряде случаев начало артериальной гипертензии в среднем через 31,6±5,0 дня (p<0,001) [21]. Эти данные не исключают, что COVID-19 может потенцировать начало АГ [21]. По результатам анализа данных регистра Евразийской Ассоциации Терапевтов, включающего более 7500 пациентов с перенесенным COVID-19, впервые диагностированная АГ выявлена у 2,6% пациентов с перенесенным COVID-19 [22], что подтверждает эту гипотезу. Более высокие показатели частоты развития впервые возникшей АГ были получены у прежде нормотензивных пациентов, перенесших пневмонию [23]. Спустя 6 месяцев частота АГ в этой группе составила 12% [23].
Сходные данные были получены в Хорватии в результате обследования 200 пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию [24]. Выявлено, что примерно 1 из каждых 7 человек, инфицированных COVID-19, подвержен риску развития либо новых случаев АГ или обострения и ухудшения уже существующего заболевания [24].
Предложен нейрогенный генез развития АГ при COVID-19 [25]. Известно, что при попадании в хозяина вирус COVID-19 вызывает подавление мембраносвязанного ACE2 и приводит к системному дисбалансу РААС [25]. В дополнение к классической системной РААС локальная РААС в головном мозге также играет ключевую роль в нервной регуляции АД и сердечно-сосудистой функции. Обнаружение SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости стало первым шагом к пониманию механизма нейротропизма SARS-CoV-2 [25]. Ультраструктурный анализ образцов вскрытия пациентов с COVID-19 подтвердил присутствие SARS-CoV-2 в различных областях ЦНС [26]. Согласно предложенной теории, активация РААС в ЦНС при COVID-19 приводит к развитию нейрогенной АГ [25].
В настоящее время предполагается влияние полиморфизма ACE2 на восприимчивость к SARS-CoV-2 и исход COVID-19 через окислительный стресс, вызванный ангиотензином II [27]. Ген ACE2 расположен в локусе Xp22 на Х-хромосоме человека [28]. Полиморфизм ACE2 был впервые зарегистрирован в китайской популяции и связан с АГ [28].
Результаты биоинформационного анализа полиморфизма ACE2, выполненного на основе базы данных China Metabolic Analytics Project, 1000 Genome Project с привлечением других крупномасштабных баз данных генома, обнаружили 32 варианта полиморфизма ACE2, семь из которых, предположительно, наиболее тропны к COVID-19 [29]. Это свидетельствует о том, что возможны повышенная восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2, связанная с полиморфизмом гена [29, 30], а также влияние полиморфизма белка ACE2 на исход заболевания [27, 28, 29, 30].
Обнаружены расовые и гендерные различия экспрессии ACE2. В частности, более высокий уровень экспрессии ACE2 обнаружен у лиц азиатской расы, чем у популяций европеоидного и африканского происхождения [28, 29]. Опубликованы клинические отчеты, показавшие, что от 66% до 75% наиболее тяжелых случаев COVID-19 зафиксированы у мужчин [31]. Можно предположить причину большей уязвимости к наиболее серьезным проявлениям инфекции у мужчин в том, что ген ACE2 расположен на Х-хромосоме и мужчины экспрессируют ACE2 больше, чем женщины [28, 29]. Однако анализ данных регистра АКТИВ напротив, демонстрирует превышение доли женщин (55%) среди пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2, в евроазиатском регионе [10]. Возможно, несогласованность данных литературы в отношении гендерной предрасположенности к COVID-19 может быть связана с различными факторами, в том числе с генетической структурой разных этнических групп.
Связь зависимости тяжести симптомов COVID-19 с генетическими полиморфизмами АCE2 в разных популяциях населения продолжает изучаться [22, 32]. Подавление экспрессии ACE2 является одним из приоритетных направлений в лечении COVID-19 [33]. Разрабатываются новые препараты против COVID-19 с применением антител, которые являются конкурентными антагонистами рецептора ACE2 [34, 35].
В настоящее время исследования не предоставили доказательств того, что у пациентов с АГ и COVID-19 следует избегать или заменять ингибиторы РААС [7, 8], поскольку нет клинических данных, свидетельствующих об ухудшении или улучшении течения коронавирусной инфекции на фоне приема ИАПФ или БРА или влиянии на риск заражения COVID-19 [36]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения влияния ингибиторов РААС на COVID-19 [36].
Эпидемиологические исследования различных популяций обнаружили, что до 30% вариабельности АД связано с генетической детерминированностью [4]. В течение последнего десятилетия идет активное изучение роли генетических маркеров, кодирующих РААС, включая ангиотензинпревращающий фермент, ангиотензиноген (AGT), рецептор ангиотензина II типа 1 (AGTR1), в развитии и течении АГ [37, 38]. Исследование полиморфизмов шести однонуклеотидных генов, ассоциированных с различными патологическими процессами, приводящими к сердечно-сосудистым заболеваниям (rs662 в гене параоксоназы 1; rs1937506 в некодирующей области 13q21; rs5186 в гене рецептора I типа ангиотензина II; rs1143623 в гене интерлейкина 1β; rs5918 в гене интегрина β3 и rs1799983 в гене синтазы окиси азота) у пациентов АГ с перенесенным COVID-19 и не переносивших инфекцию, не обнаружило связи наследственной предрасположенности к АГ с повышением риска COVID-19 [39]. Полученные данные предполагают повышение риска развития вирусной пневмонии при наличии аллеля rs1937506-A, в то время как аллель rs5186-C у носителей генотипов AG и AA может играть протективную роль [39].
Вопрос, увеличивают ли связанные с АГ полиморфизмы гена ACE2 риск возникновения инфекции COVID-19 и ухудшают ли течение инфекции, остается открытым.
АГ и постковидный синдром
В настоящее время, согласно официальной статистике, число переболевших COVID-19 составляет около 230 млн человек [22]. Последствия перенесенной коронавирусной инфекции до сих пор продолжают быть темой для всестороннего изучения за счет множества спорных и нерешенных вопросов [22]. Системное воспалительное заболевание, которым является COVID-19, потенцирует в ряде случаев развитие постковидного синдрома с вовлечением сердечно-сосудистой системы [22]. Повреждение эндотелия сосудов при COVID-19 и развитие эндотелиальной дисфункции как один из долгосрочных эффектов COVID-19 будут способствовать повышению смертности от сердечно-сосудистой патологии во всем мире [40].
Исходя из знаний об общности патогенеза заболеваний, можно предположить наибольшую уязвимость пациентов с АГ при постковидном синдроме. В одном из исследований изучение пациентов с постковидным синдромом выявило большее количество постковидных симптомов в группе пациентов с АГ (среднее: 2,1, SD: 1,4) (IRR1,16, 95% ДИ 1,03–1,30, p=0,012), чем в группе с нормальным АД (среднее: 1,8, SD : 1.4) [41]. Наиболее распространенными симптомами пост-COVID были утомляемость, одышка в покое и одышка при физической нагрузке [41]. Пациенты с АГ имели большее количество сопутствующих заболеваний, чем пациенты с нормальным АД ( X 2 : 56,340, p<0,001) [41]. У этих пациентов чаще выявлялись сахарный диабет, ожирение, сердечно-сосудистая патология (все p<0,01) [41].
Предполагается, что около 10% населения в целом будут страдать от постковидной АГ [41]. С целью выявления этой категории пациентов, учитывая длительное бессимптомное течение АГ, предлагается обследовать всех пациентов, перенесших COVID-19, через 6–12 месяцев после инфекции [24, 41].
Одним из проявлений постковидного синдрома при АГ, по-видимому, является дестабилизация АД. Анализ данных регистра Евразийской Ассоциации Терапевтов выявил, что спустя 3 месяца после перенесенного COVID-19 у 20,1% обследованных была зафиксирована неконтролируемая АГ [22].
Сходные данные были получены при сравнительном популяционном анализе результатов самостоятельного измерения АД в течение года 72 706 пациентов с АГ, зачисленных в цифровую программу контроля АГ в период пандемии, и 33 440 пациентов до COVID-19 [42]. Обнаружено более высокое среднемесячное скорректированное САД (131,6 мм рт. ст. против 127,5 мм рт. ст., p<0,001); ДАД (80,2 мм рт. ст. против 79,2 мм рт. ст., p<0,001); и среднее артериальное давление (97,4 мм рт. ст. против 95,3 мм рт. ст.; p<0,001) [42]. По сравнению с допандемическим периодом, во время пандемии COVID-19 увеличилось количество пациентов с неконтролируемой АГ: 15% против 19% [42].
Исследование, в котором приняли участие 3066 врачей первичного звена Индии, выявило, что до 20% выздоровевших от COVID-19 пациентов имеют неконтролируемую гипертензию [43]. Почти 52% медицинских работников для контроля АД у пациентов с АГ, перенесших COVID-19, перешли с монотерапии на двойную комбинацию, 20% увеличили дозу двойной терапии и 13% использовали тройную терапию [43].
Не исключается влияние инфекционного анамнеза, в частности уровня оказания медицинской помощи при COVID-19 (в стационаре или амбулаторно), на постковидные проявления у пациентов с АГ. Обследование 437 пациентов с АГ с перенесенным COVID-19 выявило нестабильное течение соматического заболевания статистически значимо чаще (p=0,031) у пациентов, лечившихся по поводу инфекции в стационаре, чем у группы амбулаторного лечения [44]. Наблюдение в течение 1 месяца этой категории пациентов показало, что, несмотря на гипотензивную терапию, уровень АД не достигал целевого значения [44], и продемонстрировало необходимость коррекции тактики ведения пациентов с АГ, перенесших COVID-19 [44]. Эти данные совпадают с результатами когортного проспективного клинико-инструментального исследования, также включавшего 100 пациентов с поражением легких, выявившего повышение уровня офисного систолического и диастолического АД у этой категории [23].
В настоящее время нет исследований, учитывающих влияние стадии АГ, контроля АД на возникновение и тяжесть постковидного синдрома.
По-видимому, на развитие постковидных проявлений влияет время, прошедшее с момента развития коронавирусной инфекции. По данным регистра Евразийской Ассоциации Терапевтов, через 6 месяцев наблюдения число пациентов с неконтролируемой гипертензией снижалось с 20,1% до 4% случаев [22].
Несколько другие данные получены при исследовании пациентов, имевших тяжелое и среднетяжелое поражение легких при коронавирусной инфекции [23]. Была обнаружена периодичность повышения АД с его максимальным повышением в первый месяц после заболевания, к третьему месяцу отмечалось снижение АД, и затем вторая волна повышения наблюдалась к шестому месяцу наблюдения [23]. Не исключено, что подобные различия могли быть обусловлены неоднородностью факторов риска, поражения органов-мишеней у обследуемых.
Заключение
Несмотря на то что мир начинает преодолевать бедствие пандемии, возрастает угроза долгосрочных осложнений COVID-19. Некоторые из этих долгосрочных последствий могут способствовать основной причине смертности во всем мире: сердечно-сосудистым заболеваниям. Взаимоотношения новой коронавирусной инфекции и артериальной гипертензии многообразны: сходство патогенеза с развитием системного воспаления и эндотелиальной дисфункции, активации системной РААС и локальной в ЦНС; АГ как риск неблагоприятного исхода при COVID-19 и возможное развитие АГ после перенесенной инфекции; влияние сопутствующей АГ на течение COVID-19 и дестабилизация АД как проявление постковидного синдрома. Существует реальная вероятность того, что более 10% населения будут страдать от постковидной АГ.
Во всех приведенных исследованиях отсутствовало разделение пациентов с учетом таких характеристик АГ, как стадия, степень, категория риска. Требуется дальнейшее изучение факторов риска, особенностей анамнеза, клинико-лабораторных показателей, предрасполагающих к развитию постковидного синдрома, в частности неконтролируемой АГ. Мы считаем важным подчеркнуть необходимость обследования всех пациентов с АГ через 3–6 месяцев после COVID-19 с целью выявления фенотипа пациентов, нуждающихся в дополнительном обследовании и коррекции тактики терапии.