Урогенитальные инфекции (УГИ) встречаются у 6–10% мужчин [1]. Частота УГИ у мужчин зависит от корректности использования диагностических критериев, а также выраженности клинической симптоматики. Наиболее характерными симптомами УГИ являются выделения из уретры и расстройства мочеиспускания – ноктурия, поллакиурия, ослабление струи мочи, чувство остаточной мочи. Дебют УГИ часто протекает в виде уретрита, после которого развивается, если лечение не проводят на ранних стадиях болезни, восходящее воспаление придаточных половых желез – простатит, эпидидимит. Осложнением последних, кроме постоянно беспокоящих клинических проявлений, является снижение фертильности, вплоть до развития мужского бесплодия.
Согласно определению ВОЗ 1993 г., урогенитальные инфекции у мужчин (в оригинальной терминологии – male accessory gland infections (MAGI)) верифицируют при наличии в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем, мочевой инфекции, эпидидимита, обнаружении при исследовании признаков воспаления придаточных желез, лейкоцитов в секрете предстательной железы, моче или сперме и патоспермии.
В 1999 г. Национальный институт здоровья США разработал новую классификацию простатита, которая включает четыре диагностических критерия: острый бактериальный простатит (I), хронический бактериальный простатит (II), воспалительный (IIIa) или невоспалительный (IIIb) синдром хронической тазовой боли (СХТБ) и бессимптомный/гистологический воспалительный простатит (IV) (Krieger et al., 1999).
В то время как согласно диагностическому алгоритму, разработанному ВОЗ, ключевой предпосылкой для диагностики УГИ считается наличие аномалий спермы, классификация простатита Национального института здоровья США не рассматривает спермограмму как определяющий фактор в диагностическом процессе. В прошлом это было причиной недооценки распространенности патоспермии у пациентов с простатитом. Аналогичным образом Индекс симптомов хронического простатита, который представляет собой стандартизированный опросник, наиболее часто используемый для выявления симптомов простатита, учитывает только ирритативно-болевые симптомы мочевыводящих путей и не принимает во внимание наличие сексуальной дисфункции, которая сегодня считается важным симптомом/последствием УГИ.
Цель: представить новые данные об этиологии двух наиболее распространенных проявлений урогенитальных инфекций – уретрита и простатита.
Материалы и методы исследования: анализ зарубежных и отечественных исследований с использованием методов амплификации нуклеиновых кислот у больных с неспецифическим уретритом и хроническим простатитом / синдромом хронической тазовой боли IIIA.
Результаты исследования и их обсуждение
Уретрит – воспаление мочеиспускательного канала, этиология которого до настоящего времени является предметом дискуссий и научного поиска. До 60% случаев уретрита составляют так называемый неспецифический уретрит (НСУ), при котором не обнаруживают традиционных инфекций, передаваемых половым путем, и лечат эмпирически с не всегда удовлетворительным результатом [2].
Поиск этиологических агентов в каждом случае неспецифического уретрита оценивается как наиболее перспективная задача, от решения которой зависит еще и профилактика таких осложнений, как уретропростатит и эпидидимит. В настоящее время, согласно клиническим рекомендациям Международного союза по борьбе с ИППП при выявлении уретрита, не связанного с известными инфекционными агентами, назначают эмпирическую терапию чаще всего доксициклином 100 мг дважды в день в течение 7 дней или азитромицин 1 г внутрь [3]. Такой подход не учитывает ряд ситуаций, при которых ни тетрациклины, ни макролиды нечувствительны к агенту, вызвавшему этот неспецифический уретрит. В частности, препараты этих групп неэффективны ни при вирусной инфекции, ни при наличии в уретре при уретрите лишь анаэробных микроорганизмов. Чем более точно определен этиологический спектр уретрита, тем более эффективно применение прецизионно-ориентированного лечения, которое поможет вовремя купировать воспалительный процесс в уретре и предотвратить его распространение каналикулярным путем на предстательную железу и придаток яичка.
Анаэробные бактерии (анаэробы) как потенциальные этиологические агенты уретрита уже около 25 лет привлекают внимание исследователей. Данный интерес возрос после получения доказательства связи неспецифического уретрита с бактериальным вагинозом. Так, исследование D. Taylor-Robinson (1997) показало, что наличие бактериального вагиноза у сексуальной партнерши в 7 раз повышает вероятность НСУ у их партнеров-мужчин [4]. Было показано, что бактериальная флора венечной борозды у мужчин схожа с микробным спектром бактериального вагиноза их партнерш, что свидетельствует о возможности инфицирования половых партнеров женщин с БВ.
Тем не менее, ограниченные диагностические возможности ввиду сложности культивирования анаэробов не позволяли идентифицировать их в качестве этиологических агентов уретрита. На протяжении двух десятилетий после выхода исследования D. Taylor-Robinson, несмотря на очевидность выводов, в российских и зарубежных руководствах имелось предостережение, что лечение мужчин не приводит к уменьшению рецидивов бактериального вагиноза у их сексуальных партнерш. И этот тезис подтверждался данными исследований. Однако отсутствие влияния лечения НСУ у половых партнеров на естественное течение дисбиоза влагалища женщин возможно объяснить тем, что по протоколам такие уретриты у мужчин лечили не вполне релевантными препаратами в плане их влияния на аэробную микрофлору, поскольку стандартом терапии НСУ всегда служили препараты тетрациклинового ряда или макролиды. Однако связь «бактериальный вагиноз – уретрит» могла быть односторонней, т.е. высокая концентрация анаэробов при БВ закономерно может вызвать уретрит, но наличие относительно небольшого количества анаэробов в уретре никак не влияло на тяжесть течения дисбиоза влагалища.
Дилемма взаимоотношений БВ и НСУ начала разрешаться с внедрением в диагностику молекулярно-генетических исследований. Чувствительность и специфичность методов амплификации нуклеиновых кислот определили их в качестве золотого стандарта, этим заменили традиционные бактериологические исследования.
Начиная с 2013 г. наблюдается рост исследований по изучению роли БВ-ассоциированных бактерий при уретрите. Так, исследование L.E. Manhart et al., 2013, показало, что у 157 мужчин с уретритом 5 исследованных анаэробов (Leptotrichia/Sneathia spp., BVAB-2, BVAB-3, Megasphaera spp.) обнаруживались достоверно более чаще, чем у 102 контрольных лиц [5].
Работа M. Frølund et al. (2019) показала, что НСУ были ассоциированы с недавно открытыми мегасфероподобными бактериями типа 1, однако бактериальная нагрузка этого анаэроба оказалась ниже клинической значимости. Также оказалось, что концентрация Gardnerella vaginalis была парадоксально ниже у пациентов с уретритом, чем в контрольной группе. Исследователи сделали вывод, что воспалительная реакция подавляет рост гарднерелл. Не подтверждены в этом исследовании ранее полученные L.E. Manhart данные об ассоциации других БВ-микроорганизмов с уретритом. Однако было сделано важное наблюдение: при росте концентрации U. urealyticum и U.parvum параллельно росли титры бактерий, ассоциированных с БВ, что указывает на симбиотические взаимоотношения между этими микроорганизмами в мужской уретре. Наиболее вероятное объяснение этому состоит в том, что повышение рН уретрального содержимого под воздействием уреаплазм создает благоприятную среду для роста анаэробов. При этом данное исследование не подтверждает самостоятельную этиологическую роль U. urealyticum и U. parvum при уретрите [6].
Наше исследование с участием 166 гетеросексуальных мужчин и 174 их половых партнерш-женщин, обратившихся с целью обследования на ИППП, показало, что у женщин – половых партнерш мужчин с воспалением в уретре диагноз БВ был установлен более чем в 2 раза чаще, чем у половых партнерш здоровых мужчин из группы контроля [7]. Кроме того, антибактериальная терапия пациентов с НГУ нифурателем или клиндамицином, проявляющими активность в отношении анаэробных микроорганизмов, которая была проведена согласно разработанному алгоритму, в основе которого был положен БВ-статус женщин – половых партнерш (наличие или отсутствие у них БВ), не только не уступала, а даже превосходила результаты эмпирической терапии доксициклином НГУ в отсутствие БВ у половых партнерш. Так, терапевтическая эффективность нифуратела, клиндамицина и доксициклина в лечении пациентов с НГУ составила 84%, 81,2% и 75% соответственно (p<0,001) [8].
Хронический простатит / синдром хронической тазовой боли – широко распространенное заболевание, которым страдают до 9% мужчин, значительно снижает их качество жизни. Бесплодие является социально значимым заболеванием, которое присуще до 15% семейных пар. В половине случаев причиной бесплодия является мужской фактор [9].
Поиск инфекционных агентов уретрита, «абактериального» ХП/СХТБ и бесплодия является предметом многих исследований. Присутствие атипичных микроорганизмов показано авторами в России и за рубежом.
Исследования, касающиеся возможной роли герпесвирусов и вирусов папилломы человека при ХП/СХТБ, пока единичны. Так, J. Xiao et al. (2013) проанализировали выявление атипичных микроорганизмов в секрете предстательной железы пациентов с абактериальным простатитом. В спектр исследования были включены ВПГ-2 типа, цитомегаловирусы и ВПЧ, которые, помимо других микробных агентов, были обнаружены при этом заболевании. Авторы сделали вывод об их возможной этиологической роли в развитии уретрита, а также что ВПЧ могут быть ассоциированы с интрапростатическим воспалением [10].
Нами ранее были описаны клинические случаи, когда у мужчин с ХП/СХТБ и бесплодием обнаруживали ассоциацию с вирусом герпеса 6-го типа и цитомегаловирусом. При этом противовирусное лечение аналогом нуклеозида и иммунотропным препаратом привело к ремиссии тазовой боли и рождению двух детей. В процессе лечения наблюдали отрицательную динамику вирусной нагрузки в секрете простаты и сперме, что коррелировало с положительным терапевтическим эффектом [11].
Известно, что герпесвирусы и ВПЧ не только оказывают патологическое влияние на добавочные железы, но и обладают прямым воздействием на показатели спермы. Вирусы простого герпеса (ВПГ) являются ДНК-вирусами семейства Herpesviridae. ВПГ включают два различных вируса – ВПГ-1 и ВПГ-2. К другим герпесвирусам относят вирус варицелла-зостер, вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, а также вирусы герпеса 6-го, 7-го и 8-го типа. Герпесвирусы передаются половым путем и нацелены на репродуктивную систему. ВПГ-1 вызывает оральные и, иногда, генитальные эрозии, в то время как ВПГ-2 является распространенной причиной генитального герпеса, который может привести к бесплодию как у мужчин, так и у женщин. ДНК герпесвирусов была обнаружена в сперме примерно у 50% бессимптомных бесплодных мужчин [12]. Имеются данные о связи инфекции ВПГ с низкой концентрацией сперматозоидов, плохой подвижностью и увеличением клеток апоптоза. Гематоспермия и более низкий семенной объем, аномальная вязкость были обнаружены у мужчин, инфицированных ВПГ-2, что указывает на дисфункцию простаты. Bezold et al. (2007) сообщили о значительном снижении концентрации и подвижности сперматозоидов, а также о снижении концентрации цитратов и нейтральной α глюкозидазы у мужчин, инфицированных ВПГ, предположили нарушение функции придатка яичка и простаты [13]. Наши собственные исследования показали, что вирусы Эпштейна–Барр, ЦМВ, ВГ-6 типа при наличии ХП/СХТБ приводили к снижению концентрации сперматозоидов и содержания форм с нормальным строением, а терапия с применением а2β-интерферонов сопровождалась достаточно продолжительной ремиссией, что приводило к разрешению болевой симптоматики, а в случае бесплодия – наступлению беременности и рождению детей [14].
Вирус папилломы человека (ВПЧ) является ДНК-содержащим вирусом, представляется наиболее распространенной во всем мире инфекцией, передаваемой половым путем. ВПЧ способен вызывать широкий спектр патологических изменений на месте внедрения – от достаточно безобидных папиллом до предраковых поражений и злокачественных новообразований. Известно более 170 идентифицированных и полностью секвенированых типов ВПЧ. Недавние исследования показывают, что инфекция ВПЧ способна влиять на мужскую фертильность. В случаях идиопатической астенозооспермии ДНК ВПЧ выявляли в сперматозоидах бесплодных пациентов, что подтверждает их роль в бесплодии [15].
У ВПЧ-инфицированных мужчин наблюдали достоверную связь между инфекцией и ухудшением параметров спермы, особенно снижение подвижности и концентрации сперматозоидов. Так, А. Garolla et al., 2012, сообщили, что ВПЧ может связываться с головкой сперматозоида и ухудшать подвижность спермиев у мужчин. Некоторые экзоны ДНК сперматозоидов подвергаются апоптотической фрагментации у мужчин, инфицированных ВПЧ [16]. Наши собственные исследования касались роли ВПЧ высокого канцерогенного риска. Оказалось, что они являются независимым фактором риска, ассоциированным с бесплодием и воспалительным синдромом хронической тазовой боли (ХП/СХТБ IIIA). В экспериментальном исследовании было показано, что ЦМВ способен инфицировать мужские половые клетки in vivo и in vitro, прикрепляясь к сперматозоидам и проникая внутрь этих клеток. Внутриклеточная локализация ЦМВ в головке, шейке и хвосте сперматозоидов может приводить к ухудшению их подвижности, нарушению функционирования генетического аппарата спермиев с последующим формированием клеток с аномальным строением, что приводит к нарушению фертильности спермы.
Герпесвирусы IV–VI типов и ВПЧ высокого канцерогенного риска при наличии ХП/СХТБ способны приводить к снижению концентрации сперматозоидов и уменьшению доли морфологически нормальных сперматозоидов. Оказалось, что наибольший вклад в ухудшение качества спермы вносит ЦМВ. В то же время ВЭБ может быть причиной парадоксального увеличения подвижности сперматозоидов [17].
ВПЧ ВКР при высокой вирусной нагрузке выступает в качестве провоспалительного агента при ХП/СХТБ. При этом коинфекция различными генотипами ВПЧ ВКР на фоне ХП/СХТБ ассоциирована с бесплодием. Несмотря на применение а2β-интерферона в лечении данных пациентов, мы не наблюдали существенной динамики качественного и количественного содержания ВПЧ, что диктует необходимость дальнейшего поиска эффективных терапевтических стратегий.
Заключение
Таким образом, недавние успехи в исследовании роли атипичных возбудителей заметно расширяют наши представления об этиологическом спектре урогенитальных инфекций у мужчин, что позволяет придерживаться тактики прецизионной терапии этих заболеваний, тем самым повышается эффективность лечения как воспалительных заболеваний урогенитального тракта у мужчин, так и мужского фактора бесплодия.