Ревматоидный артрит (РА) – хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется системным воспалением и вызывает прогрессирующее повреждение суставов, а также сопровождается системными проявлениями, включая вовлечение сердечно-сосудистой, респираторной и прочих систем организма [1, 2, 3]. Ранняя диагностика и незамедлительная терапия имеют решающее значение для предотвращения функциональных нарушений и инвалидности, а также неблагоприятных исходов заболевания. Терапевтический подход, целями которого являются достижение ремиссии и снижение активности заболевания, стал известен как T2T (treat to target) [4, 5].
Цель исследования: проанализировать результаты исследований цитокин-опосредованного пути патогенеза РА, которые подтверждают связь депрессии и системного воспаления, в особенности нарушения регуляции цитокиновой системы, а также обсудить потенциальные общие терапевтические мишени для фармакотерапии воспалительного процесса и депрессии при РА, опубликованные за последние 10 лет, по базам данных Embase (Elsevier) и eLibrary (РИНЦ).
Роль цитокинов в патогенезе РА. Патогенез заболевания сложен и включает большое число взаимодействий различных типов клеток и сигнальных путей [6], но общепризнано, что аутоиммунные процессы и цитокины играют важную роль в развитии РА [7, 8]. Различные аутоантитела, такие как ревматоидный фактор (RF) и антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (ACPA), являются важными серологическими маркерами для диагностики РА, а также используются для прогнозирования прогрессирования разрушения костной ткани и ответа на лечение [2, 3]. ACPA и RF образуют иммунные комплексы с цитруллинированными белками и активируют макрофаги, вызывая высвобождение воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин (IL-6) [7, 9]. Воспалительные цитокины ответственны за стимуляцию деструктивных процессов в суставе и играют решающую роль в патофизиологии РА [3]. В задачи данного обзора не входит подробное изложение участия цитокиновой системы в патогенезе РА. Патогенетическая роль цитокинов при РА, в основе которой лежит гиперпродукция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с преобладанием синтеза первых над вторыми, подробно описана в ряде обзоров [6, 10].
Распространенность депрессии при РА. В дополнение к суставным и внесуставным проявлениям болезни пациенты с РА страдают также от психологических нарушений, таких как гнев, тревога и депрессия [4]. Депрессия является наиболее распространенным сопутствующим расстройством при РА, хотя ее частота остается неясной – показатели варьируют от 14% до 48%, что может быть связано с использованием разных способов ее измерения и разной степенью активности заболевания [11, 12, 13]. Распространенность депрессии у больных РА более высока, чем у населения в целом, и она аналогична частоте появления депрессии при таких хронических заболеваниях, как диабет или рак [14, 15]. Это предполагает наличие множества факторов, связывающих депрессию и РА. Как правило, депрессия у больных РА связана с низкими социально-экономическими факторами, полом, возрастом, этнической принадлежностью, болью, системными проявлениями, а также функциональными нарушениями и рентгенологической стадией заболевания [16, 17]. Низкая самооценка также является одним из сильных предикторов депрессии у пациентов с РА [18].
Проблемы диагностики депрессии при РА. Большая разница в показателях распространенности депрессии при РА обусловлена различиями в методах, используемых для выявления депрессии, и частичным совпадением симптомов между этими двумя состояниями [19]. Хотя депрессивные расстройства являются распространенным сопутствующим заболеванием при РА, их часто недостаточно диагностируют. Этому есть несколько причин, таких как стигматизация, связанная с психическими заболеваниями, или нехватка времени у врачей для углубленного изучения психологических аспектов [13]. Кроме того, как и при многих других хронических заболеваниях, наличие нарушения сна, усталости, потери аппетита или боли может быть ошибочно отнесено к соматическому состоянию, а не к расстройству настроения. И, наоборот, исследования, в которых использовался только опросник настроения, могут переоценивать депрессию по тем же причинам. Действительно, инструменты для скрининга депрессии, которые проверены и используются в общей популяции, включают пункты о соматических симптомах расстройств настроения (нарушения сна, усталость), которые часто встречаются при РА как последствия этого заболевания. Чтобы правильно определить причинно-следственную связь этих перекрывающихся симптомов, необходимо использовать инструменты, которые разделяют эмоциональный, когнитивный и соматический компоненты, например, такие опросники, как Beck Depression Inventory (BDI) или Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), специально разработанные для выявления депрессии у соматических больных, шкалы которых уделяют меньшее внимание или даже исключают соматические компоненты депрессии. Еще одно предостережение заключается в том, что большинство исследований, которые сообщают о частоте депрессии при РА, основаны исключительно на самостоятельно заполняемых анкетах. Хотя эти инструменты могут быть использованы для оценки тяжести симптомов и в качестве инструментов скрининга для выявления пациентов с риском депрессии, они не предназначены для установления клинического диагноза депрессии, который должен быть установлен с помощью соответствующего клинического интервью, поэтому эти инструменты могут также могут способствовать переоценке распространенности депрессии [20].
Влияние депрессии на РА. Имеются убедительные доказательства того, что депрессия оказывает негативное влияние на течение РА. Уровень депрессии положительно коррелирует с активностью заболевания, депрессия может способствовать усилению болевого синдрома в суставах, снижению эффективности лечения и ухудшению качества жизни, связанного со здоровьем [1, 21]. Депрессия в значительной степени связана с функциональными ограничениями, побочными эффектами лекарств, а также неуверенностью пациентов в отношении прогноза заболевания и вероятности инвалидизации [16]. Кроме того, депрессия способствует увеличению случаев нетрудоспособности, показателей смертности и расходов на здравоохранение [15, 22]. Эти негативные последствия депрессии можно объяснить несколькими факторами: во-первых, депрессия может ухудшить комплаентность больного, снизить переносимость боли и физическую активность; кроме того, когнитивные нарушения, связанные с депрессией, могут повлиять на снижение качества жизни, о котором сообщают пациенты; и, наконец, в соответствии с воспалительной гипотезой, депрессия может способствовать усилению воспалительного процесса, тем самым повышая степень активности заболевания [19, 21, 23]. Поэтому своевременная диагностика и правильное лечение депрессии заслуживают особого внимания в ревматологической клинике, в соответствии с этим Европейская Антиревматическая Лига (EULAR) предложила проводить скрининг на депрессию у пациентов с хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями [24].
Хотя уровень депрессии легко измерить с помощью опросников, ревматологи по-прежнему не занимаются выявлением депрессии у пациентов с РА, которые, таким образом, остаются без лечения [16]. И самое главное, большое количество пациентов рассматривают депрессию и другие психические расстройства как стигму и часто сталкиваются с социальным неприятием [25]. Тем не менее медицинские работники должны быть осведомлены о необходимости раннего выявления депрессии у пациентов с РА, более того, им должна быть оказана психологическая поддержка, с тем чтобы помочь принять болезнь и выработать эффективные стратегии адаптации к ней, тем самым уменьшая негативное влияние заболевания на их психологическое здоровье [16]. Междисциплинарный совместный подход к лечению пациентов с РА с регулярной оценкой факторов, связанных с депрессией, должен быть включен в программу лечения, чтобы смягчить или предотвратить развитие депрессии у этих пациентов [16].
Роль цитокинов в патогенезе депрессии. Повышенную частоту депрессии при РА обычно объясняют воздействием симптомов хронического заболевания, включая постоянную боль, усталость и низкий уровень энергии, которые имеют негативные функциональные последствия и могут приводить к инвалидности, а также оказывать негативное влияние на настроение пациентов [13]. В дополнение к этим психологическим причинам недавние исследования обозначили и возможные биологические объяснения, основанные на воспалительной гипотезе [6, 26, 27]. В настоящее время депрессия рассматривается как сложное заболевание, патогенез которого включает множество факторов, связанных с нервной, нейроэндокринной и иммунной системами [14]. В последние годы были подробно описаны взаимодействия между центральной нервной системой (ЦНС) и иммунной системой, и предполагается, что некоторые психические заболевания, включая депрессию, тесно связаны с системным воспалением и цитокинами [26].
Предположение о том, что системное воспаление способствует высокой распространенности депрессии у пациентов с РА, подтверждается следующими фактами. Во-первых, воспалительная теория депрессии подтверждается повышением уровня провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1, IL-17, фактора некроза опухоли (TNF) у пациентов с депрессией [27, 28, 29]. Повышение уровня этих цитокинов может также привести к резистентности при лечении антидепрессантами. Более того, экспериментальные исследования на людях показали развитие депрессии после инфузий воспалительных цитокинов, таких как TNF [30]. Аналогичным образом некоторыми авторами было показано, что возникновение депрессии может приводить к увеличению выработки провоспалительных цитокинов при РА, обнаруживая взаимосвязь между уровнем депрессии и более высокой активностью заболевания. Во-вторых, воспалительные компоненты РА могут играть непосредственную роль в развитии депрессии, вызывая функциональные и структурные изменения мозга, участвующие в патофизиологии депрессии [31]. В-третьих, есть доказательства того, что противовоспалительная терапия имеет клиническую пользу в плане уменьшения депрессивных симптомов.
У больных РА также обнаружено появление провоспалительных цитокинов в высоких концентрациях. Эти периферические цитокины оказывают влияние на функцию мозга двумя путями [13]: 1) нервный путь, где периферические патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) и цитокины активируют первичные афферентные нервы, блуждающий нерв и миндалевидное тело лимбической системы, и 2) гуморальный путь, когда PAMPs по сосудистым сплетениям и желудочковой системе головного мозга достигают и активируют мозговые структуры, способствуя выделению макрофагами провоспалительных цитокинов. Как только провоспалительные цитокины попадают в ЦНС, они оказывают множественное воздействие на ткани головного мозга. Они влияют на серотонин – основной нейромедиатор, участвующий в возникновении депрессии, из-за снижения доступности триптофана в результате усиления регуляции фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). Кроме того, TNF может также повышать экспрессию серотонина, что еще больше снижает уровень серотонина. Провоспалительные цитокины также воздействуют на другой нейромедиатор – глутамат, поскольку IDO приводит к увеличению кинуренина, который при превращении приводит к увеличению содержания глутамата с нейротоксическими эффектами [32]. Провоспалительные цитокины также влияют на нейрогенез и нейропластичность, снижая экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF). Важно отметить, что эти изменения в функции и морфологии мозга влияют на связи коры и лимбической системы головного мозга, участвующие в регуляции стресса и эмоций. Наконец, цитокины индуцируют также модификацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA axis) и глюкокортикоидной функции, которые уже давно ассоциируются с депрессией. Повышение уровня этих цитокинов может привести к резистентности к лечению антидепрессантами [33].
IL-6 при депрессии. Было показано, что IL-6 связан со стрессовыми расстройствами, включая депрессию и тревогу. IL-6 является наиболее значительно повышенным цитокином в сыворотке крови пациентов с депрессией, и, таким образом, уровни IL-6 в сыворотке могут служить прогностическим биомаркером для диагностики депрессии [34].
IL-1 при депрессии. Среди цитокинов IL-1 считается ключевым медиатором, реагирующим на стрессоры, и он широко экспрессируется в ЦНС, включая гипоталамус, гиппокамп и кору головного мозга. Уровни IL-1 в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости повышены у пациентов со значительно более напряженной жизнью и у пациентов, страдающих депрессией [35].
TNF при депрессии. Хронические заболевания вызывают высвобождение периферических цитокинов, которые индуцируют нейровоспалительную реакцию в ЦНС, которая связана с развитием депрессии. Уровни TNF могут быть повышены у пациентов, страдающих депрессией, и являются потенциальным биомаркером для диагностики депрессии [36].
Антицитокиновые препараты для лечения РА. Терапия РА направлена на уменьшение воспаления, боли и прогрессирования заболевания, а также на улучшение качества жизни пациента и функции суставов [4, 37].
Недавние достижения в понимании роли цитокинов в патологических изменениях РА в сочетании с прогрессом в области биофармацевтики способствовали разработке новых методов лечения [6]. Очень успешным стало лечение биологическими препаратами (моноклональными антителами или производными антител), которые блокируют специфические цитокины [38]. Биологические агенты представляют собой специально разработанные препараты, нацеленные на специфические воспалительные клетки, цитокины и рецепторы, которые опосредуют воспаление при РА и вызывают повреждение тканей. Таким способом они уменьшают симптомы, связанные с РА, и тормозят прогрессирование заболевания [39]. Эти агенты включают антагонист рецептора IL-1 (анакинра), антагонисты TNF (инфликсимаб, этанерцепт, голимумаб, адалимумаб), блокаторы рецепторов IL-6 (тоцилизумаб) и ингибиторы янус-киназы (упадацитиниб, барицитиниб и тофацитиниб) [40].
Анти-TNF агенты при РА. Исследования показали, что блокада TNF, по-видимому, является основным фактором в лечении РА и что антагонисты TNF значительно уменьшают симптомы РА у пациентов [41]. Анти-IL-1 агент при РА. Блокирование IL-1 рассматривалось в качестве потенциальной стратегии лечения РА. Анакинра, рекомбинантная форма человеческого антагониста IL-1R, по-видимому, ингибирует провоспалительный эффект IL-1 [42]. Анти-IL-6 агент при РА. Моноклональное антитело, Тоцилизумаб (TCZ), связывается с IL-6 и впоследствии блокирует связывание с рецепторным комплексом IL-6, предупреждая трансмембранную передачу [43].
Антицитокиновые препараты для лечения депрессии
Несмотря на значительные достижения в психофармакологии, лечение депрессии по-прежнему остается серьезной проблемой. Фармакологические и немедикаментозные методы лечения могут облегчить симптомы у некоторых пациентов, однако примерно у двух третей пациентов наблюдаются хроническое течение и рецидивы, кроме того, у трети пациентов будет наблюдаться резистентность к лечению [44]. Однако данные продемонстрировали участие медиаторов воспаления, таких как цитокины, в патофизиологии депрессии у значительной части пациентов [45]. Эпидемиологические данные также показали, что депрессия обычно сопутствует общим заболеваниям, связанным с хроническим воспалением (например, сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарному диабету 2-го типа), а также аутоиммунным заболеваниям, например РА, псориазу, воспалительным заболеваниям кишечника [46]. Некоторые исследования подтверждают участие цитокинов в клиническом проявлении депрессии, а также в реакции больных на лечение [47]. Периферические уровни интерлейкина IL-4, IL-6 и IL-10 снижались после лечения антидепрессантами; уровень IL-1 был значительно снижен после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRIs); уровни IL-2, TNF и С-реактивного белка (CRP) существенно не изменились после лечения антидепрессантами [48]. В другом исследовании у пациентов с депрессией уровни IL-6 и IL-8 были повышены в спинномозговой жидкости [49].
Учитывая убедительные доказательства связи цитокинов с патофизиологией депрессии, некоторые исследователи выдвинули гипотезу, что лекарства, которые блокируют или уменьшают выработку провоспалительных цитокинов, могут оказывать терапевтический эффект при депрессии. Одной из возможных стратегий является блокирование действия провоспалительных цитокинов с использованием моноклональных антител – группы препаратов, используемых в настоящее время для лечения аутоиммунных заболеваний [46]. Возможность антидепрессивного действия антицитокиновых моноклональных антител была изучена в исследованиях, результаты которых показали, что блокирование провоспалительных цитокинов может играть значительную роль в лечении депрессивных симптомов у пациентов с воспалительными состояниями, хотя доказательства эффективности антидепрессантов были получены в основном в исследованиях, в которых терапия анти-TNF или анти-IL-6 использовалась в основном для лечения аутоиммунных заболеваний, а снижение тяжести депрессивных симптомов оценивалось как вторичный результат [50]. Таким образом, лечение биологическими препаратами (ингибиторами TNF и IL-6) не только улучшает качество жизни и функциональные исходы у пациентов с РА, но и позитивно влияет на депрессивные симптомы [14].