Гипертензивные расстройства во время беременности занимают одно из ведущих мест в структуре материнской заболеваемости и смертности женщин репродуктивного возраста [1, 2], а в долгосрочной перспективе значительно повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и их раннюю манифестацию [2, 3, 4].
Гипертонические состояния беременных в 17–24,2% случаев коморбидны с другой сердечно-сосудистой и метаболической патологией [5]. Каждая пятая женщина вступает в беременность с двумя или более хроническими заболеваниями [6]. Вклад коморбидных состояний в развитие осложнений беременности недостаточно изучен, что, вероятно, связано с методологией, различными стратификациями рисков и нескорректированными связями между факторами риска [7].
Специфическим для беременности гипертоническим расстройством, которое может повлиять почти на каждую систему организма женщины, является преэклампсия. Риск преэклампсии у женщин с гипертонией до беременности выше, чем у женщин без гипертонии (17–25% против 3–5%), и коррелирует с продолжительностью артериальной гипертензии [1, 8].
В 2019 г., помимо известных факторов риска гипертензивных расстройств беременных, появился новый вероятный фактор – инфекция SARS-CoV-2, влияние которой на течение беременности коморбидных женщин, несмотря на многочисленные исследования, остается неоднозначным [9]. Воздействие коронавирусной инфекции на беременных женщин в настоящее время представляется областью научных интересов, поскольку COVID-19 и преэклампсия имеют общие патогенетические механизмы, включая аномалию работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дисфункцию эндотелиальных клеток и нарушения свертывания крови [10]. В настоящее время нет достоверных данных, является ли предполагаемая связь между COVID-19 во время беременности и преэклампсией независимой ассоциацией или они вызваны общими факторами риска [11].
Цель обзора: анализ данных литературы, описывающих течение беременности у коморбидных женщин, перенесших инфекцию SARS-CoV-2 во время беременности.
Материал и методы исследования: проведены поиск и анализ современной российской и иностранной литературы, отвечающей требованиям доказательной медицины, и действующей нормативной базы в период с 2019 по 2022 гг.
Результаты исследования и их обсуждение. Гипертензивные расстройства беременных представлены следующими клиническими ситуациями: 1) хроническая артериальная гипертензия – повышение артериального давления более 140/90 мм рт. ст. до беременности или в течение первых 20 недель беременности, которое обычно сохраняется в течение более 42 дней после родов; 2) гестационная артериальная гипертензия – повышение артериального давления, впервые зафиксированное после 20-й недели беременности и не сопровождающееся значимой протеинурией (менее 0,3 г/л); 3) преэклампсия/эклампсия – осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением после 20-й недели беременности систолического артериального давления более 140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления более 90 мм рт. ст. независимо от уровня артериального давления в анамнезе в сочетании со значимой протеинурией и, в случае эклампсии, развитием судорожного синдрома [12].
Однако некоторые исследования после реклассификации гипертензивного статуса женщин продемонстрировали связь предгипертонии (систолическое артериальное давление 130–39 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление 80–89 мм рт. ст.) с риском развития гипертензивных расстройств беременных. Так, выявлено абсолютное увеличение общей распространенности артериальной гипертензии на 17,8% (с 10,3% до 28,1%); 2,1% женщин, которые были реклассифицированы с хронической, а не с гестационной гипертензией, имели самый высокий риск развития преэклампсии по сравнению с женщинами без гипертонии по любому критерию (скорректированное ОР 13,58; 95%-ный ДИ 12,49–14,77). В целом использование данных критериев для диагностики артериальной гипертензии привело к улучшению на 20,8% в отношении правильной идентификации преэклампсии в будущем [13].
Основным резервом снижения материнской и перинатальной смертности в настоящее время считаются доклиническая диагностика, прогноз и профилактика преэклампсии. Многочисленные исследования, посвященные изучению и выявлению различных ранних предикторов риска развития преэклампсии, установили наиболее частые клинико-анамнестические факторы гипертензивных расстройств беременных. Среди них первая беременность, наличие преэклампсии и эклампсии в анамнезе, возраст беременных до 18 лет и свыше 35 лет, интервал между родами до 2 лет и свыше 10 лет, отягощенный семейный анамнез по преэклампсии, многоплодная беременность, экстрагенитальные заболевания матери, в том числе хроническая артериальная гипертензия [14].
Хроническая гипертензия осложняет от 1% до 2% беременностей, и показатели этого заболевания растут [15]. У женщин с хронической артериальной гипертензией повышены материнские и перинатальные осложнения. По данным систематического обзора (55 исследований, 795 221 беременность), у женщин с хронической артериальной гипертензией частота сочетанной преэклампсии составляет 26% [16]. Хотя у некоторых женщин с хронической гипертензией наблюдается некоторое снижение артериального давления во время беременности, риск присоединения преэклампсии увеличивается в 5 раз, что повышает риск неблагоприятных исходов [17]. В исследовании P. Wu, C.A. Chew-Graham и др. оценена хроническая артериальная гипертензия как отдельная подгруппа при гипертонических расстройствах беременных и показано, что женщины с хронической гипертензией подвергаются еще более высокому риску неблагоприятных исходов по сравнению с женщинами с преэклампсией. Таким образом, популяция беременных с хронической гипертонией, с присоединившейся преэклампсией и без нее является группой с особенно высоким риском [2].
Помимо факторов риска хронической гипертензии, большую роль играет совместное возникновение двух или более соматических заболеваний, т.е. полиморбидности, у беременных женщин. Однако исследования и практика по-прежнему сосредоточены на роли отдельных хронических состояний, а не на их комбинированном воздействии, и влияние полиморбидности на материнские исходы во время беременности и после родов мало изучено [18]. В систематическом обзоре 2022 г. Hilary K Brown и иные выявили семь исследований, изучающих связь между полиморбидностью до беременности и неблагоприятными исходами матери во время беременности и послеродового периода [19]. Полученные данные свидетельствуют о том, что женщины с полиморбидностью подвергаются повышенному риску (по сравнению с женщинами с одним хроническим заболеванием или без него) тяжелой материнской заболеваемости или смертности. Учитывая высокую распространенность полиморбидности среди беременных [20], а также предварительные результаты исследований, включенных в этот обзор, можно отметить, что существует необходимость в дополнительных исследованиях, изучающих риски неблагоприятных исходов для матерей у женщин с двумя или более состояниями, которые предшествовали беременности.
Присоединение к данным факторам новой коронавирусной инфекции COVID-19 значительно усугубило ситуацию по гипертензивным расстройствам беременных и материнской смертности [21]. Ранние исследования 2019 г. показали, что беременность является независимым фактором риска симптоматического или тяжелого течения COVID-19 [22]. Однако дальнейшие наблюдения демонстрируют, что беременность как таковая не ухудшает исход COVID-19 среди беременных женщин, а скорее искажает факторы во время беременности. Возможно, воздействие на эти факторы может привести к различным результатам для беременных и небеременных женщин с COVID-19. Вполне вероятно, что беременные женщины без этих основных заболеваний не подвергаются непропорционально значительному воздействию SARS-CoV-2 [23].
Во время беременности у женщин происходит физиологическая адаптация, которая предрасполагает их к тяжелым респираторным вирусным заболеваниям, включая SARS-CoV-2. Патогенетические изменения затрагивают сердечно-сосудистую и иммунную системы, систему гемостаза. SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2 (РАПФ-2), который активируется при нормальной беременности. Активация РАПФ-2 опосредует превращение ангиотензина II (вазоконстриктора) в ангиотензин-(1-7) (вазодилататор) и способствует относительно низкому артериальному давлению, несмотря на активацию других компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При связывании с РАПФ-2 SARS-CoV-2 вызывает его подавление, тем самым снижая уровни ангиотензина-(1-7), что может имитировать или усугублять вазоконстрикцию, воспаление и прокоагулопатические эффекты, возникающие при преэклампсии. В результате более высокой экспрессии РАПФ-2 беременные женщины могут подвергаться повышенному риску осложнений от инфекции SARS-CoV-2 [10].
COVID-19 и преэклампсия также имеют дополнительные общие механизмы, такие как дисфункция эндотелиальных клеток и нарушения свертывания крови. Поскольку отличительной чертой преэклампсии является эндотелиальная дисфункция [24], инфицирование SARS-CoV-2 во время беременности может инициировать дисфункцию микрососудистого русла, вызывая эндотелиит.
Некоторые исследования посвящены установлению любой независимой связи между COVID-19 во время беременности и преэклампсией, а также определению влияния этих переменных на материнскую заболеваемость и смертность. Продольное, проспективное обсервационное исследование 2184 беременных женщин после поправки на социально-демографические факторы и состояния, связанные как с COVID-19, так и с преэклампсией, выявило, что соотношение риска преэклампсии оставалось значимым среди всех женщин (коэффициент риска 1,77; 95%-ный ДИ 1,25–2,52) [11]. Систематический обзор и метаанализ 28 исследований с участием 790 954 беременных женщин, среди которых у 15 524 была диагностирована инфекция SARS-CoV-2, также продемонстрировали, что вероятность развития преэклампсии была значительно выше среди беременных с инфекцией SARS-CoV-2, чем среди беременных без нее (7,0% против 4,8%; ОШ 1,62; 95%-ный ДИ 1,45–1,82; р<0,00001; І 2 =17%; 26 исследований; 95%-ный прогностический интервал отношения шансов 1,28–2,05). К тому же было выявлено статистически значимое увеличение шансов преэклампсии с тяжелыми проявлениями среди беременных женщин с инфекцией SARS-CoV-2 по сравнению с женщинами без инфекции (ОШ 1,76; 95%-ный ДИ 1,18–2,63; І 2 =58%; 7 исследований) [25]. Материнская инфекция SARs-CoV-2 в ретроспективном когортном многоцентровом исследовании также была значительно связана с повышенным риском гипертензивных расстройств беременных (ОШ 3,68, 95%-ный ДИ 1,67–8,10) [26].
Однако особый интерес представляет не только установление связи между инфицированием женщины вирусом SARS-CoV-2 во время беременности и развитием у нее гипертензивных расстройств беременных, но и оценка влияния на эту связь таких факторов, как степень тяжести инфекции COVID-19, срок гестации, на котором произошло заражение, и др. Так, результаты ретроспективного когортного исследования, опубликованного в 2021 г., показали двукратное увеличение риска гипертензивных расстройств беременных у пациенток с инфекцией COVID-19 (ОР 1,93; 95%-ный ДИ, 1,13–3,31), однако инфекция COVID-19 не была связана с тяжестью гипертензивных расстройств беременных, а тяжесть течения COVID-19 не была связана с развитием самих гипертензивных расстройств [27].
В то же время систематический обзор и метаанализ 2021 г. 42 исследований с участием 438 548 беременных женщин продемонстрировали связь инфекции COVID-19 во время беременности с преэклампсией (ОШ 1,33, 95%-ный ДИ от 1,03 до 1,73), причем тяжелая форма COVID-19 была более тесно связана с преэклампсией (ОШ 4,16, 95%-ный ДИ от 1,55 до 11,15) [28].
Только в двух опубликованных на сегодняшний день исследованиях отдельно оценивался такой фактор, как срок гестации, на котором произошло инфицирование вирусом SARs-CoV-2. В дополнительном анализе ретроспективного когортного исследования, установившего связь между инфекцией SARS-CoV-2 во время беременности и частотой гипертензивных расстройств беременных, именно ранняя, но не поздняя коронавирусная инфекция была связана с развитием гипертензивных расстройств беременных (ОР 2,17 [95%-ный ДИ 1,11–4,24] и 1,68 [95%-ный ДИ 0,79–3,57 соответственно]) [27]. Ретроспективное когортное исследование 2019 г. установило, что материнская инфекция SARs-CoV-2 была связана с повышенным риском гипертензивных нарушений беременности по сравнению с беременностями, отрицательными в отношении коронавирусной инфекции, и обнаружило связь между временем инфицирования и частотой гипертензивных расстройств беременных (ОШ 3,68, 95%-ный ДИ 1,67–8,10). Более раннее заражение SARs-CoV-2 приводило к повышенному риску развития гипертензии [26]. Это позволяет предположить, что инфекция COVID-19 может изменить физиологию беременности и увеличить риск развития гипертензивных расстройств беременных с течением времени. Инфекция ближе к сроку родов не связана с развитием гипертензии, что, вероятно, обусловлено недостаточным временем для ее развития в этих случаях [27].
Представляют интерес исследования, в которых не было установлено четкой взаимосвязи между перенесенной во время беременности инфекцией COVID-19 и повышенной частотой гипертензивных расстройств беременных. В популяционном когортном исследовании 721 638 беременных, родивших в период пандемии (пандемическая группа), и беременных, родивших до пандемии (историческая группа), не было получено статистически значимых различий в частоте преэклампсий между исследуемыми группами (879 случаев [0,6%] и 3119 случаев [0,6%] соответственно), а также не выявлено доказательств взаимодействия с существовавшей ранее гипертонией (первородящие: р=0,85, повторнородящие: р=0,61) [29]. Такие же результаты показало и ретроспективное когортное исследование 2021 г. 1008 женщин после поправки на потенциальные искажающие факторы [30]. Отсутствие статистически значимого повышения риска гипертензивных расстройств беременных на фоне инфекции COVID-19 во время беременности в некоторых исследованиях может быть связано с тем, что в них учитывались смешанные факторы риска гипертензивных расстройств, такие как хроническая артериальная гипертензия. Доля хронической гипертензии в подсчете гипертензивных расстройств беременных, безусловно, должна учитываться, поскольку такая гипертензия сама по себе является одним из кофакторов возникновения преэклампсии.
Необходимо отметить, что коморбидность и полиморбидность беременных женщин также могут оказать влияние на тяжесть течения коронавирусной инфекции и прогноз, что подтверждают данные о 16 695 беременных женщинах с идентифицированной инфекцией SARS-CoV-2. Наличие любого состояния здоровья (основное заболевание или состояние здоровья, связанное с беременностью) у них было связано с повышенным риском на 39% (ОР 1,39 [95%-ный ДИ 1,26–1,53]), два состояния были связаны с повышенным риском на 59% (ОР 1,59 [95%-ный ДИ 1,37–1,84]), а три или более состояний были связаны с более чем двукратным увеличением риска (ОР 2,31 [95%-ный ДИ 1,84–2,90]) заболевания средней или тяжелой степени или критического состояния по сравнению с женщинами без каких-либо зарегистрированных условий. J. Allotey и соавторы обнаружили, что материнские факторы риска, связанные с тяжелым течением COVID-19 во время беременности, включают высокий индекс массы тела, хроническую гипертензию и ранее существовавший диабет [21]. Статистически значимым установлен риск более тяжелого течения инфекции у лиц с хронической гипертензией до беременности (ОР 1,45, 95%-ный ДИ 1,20–1,76) [31].
Осложнения беременности тем более часты и тяжелы, чем выше показатели артериального давления, а в случае предшествующей гипертензии более выражено возможное воздействие на органы-мишени. Однако наличие сопутствующих заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, является основным предиктором более тяжелого течения инфекции COVID-19 у людей всех возрастов и у беременных женщин [32].
Предстоит выяснить, связаны ли эти неблагоприятные исходы с беременностью как таковой или зависят от наличия сопутствующих материнских факторов риска, включая высокий индекс массы тела, хроническую гипертензию и ранее существовавший диабет, а также имеется ли связь между тяжестью инфекции COVID-19 и риском гипертензивных расстройств беременных у таких женщин. Если женщина с отягощенным соматическим анамнезом по артериальной гипертензии предположительно будет иметь более тяжелое течение COVID-19, то будет ли это повышать риск развития у нее преэклампсии больше, чем если бы она не перенесла инфекцию SARS-CoV-2 во время беременности? Является ли инфекция SARS-CoV-2 во время беременности самостоятельным фактором риска гипертензивных расстройств беременных?
Заключение. Имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют сделать окончательных выводов в отношении взаимосвязи перенесенной во время беременности инфекции SARS-CoV-2 и гипертензивных расстройств беременных. С одной стороны, наличие сердечно-сосудистых факторов риска, включая артериальную гипертензию, ухудшает прогноз инфицирования SARS-CoV-2 при беременности, но, с другой стороны, гипертензивные расстройства беременных встречаются чаще, если инфекция произошла во время беременности. Авторы большинства опубликованных исследований все же предполагают, что среди других неблагоприятных исходов преэклампсия может быть более распространена у беременных женщин с COVID-19. Но вклад таких факторов, как срок гестации, на котором произошло инфицирование, тяжесть течения инфекции COVID-19, а также независимых факторов риска преэкламспии, в частности хронической артериальной гипертензии, еще предстоит оценить. Необходима информация о конкретных рисках среди беременных женщин, чтобы разработать основанные на фактических данных рекомендации по ведению этой уязвимой группы населения.