Понятие «старение» является одним из самых сложных биологических явлений и представляет собой многофакторный и многокомпонентный процесс со структурными и функциональными изменениями практически во всех органах и системах. Увеличение продолжительности жизни в структуре населения вызывает огромный интерес при изучении этого значимого физиологического процесса. Очевидно, что правильное понимание сущности старения и исследования в этой области приобретают большое медицинское и социальное значение. П.А. Зиновьев с соавт. (2021) в своей статье характеризуют старение как естественный и необратимый процесс, включающий прогрессирующие изменения во всех органах и системах и, как правило, напрямую связанный с увеличивающейся частотой возникновения ряда патологических состояний, таких как метаболические, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные нарушения [1].
Цели настоящего обзора – изучение и анализ российских и зарубежных литературных источников, посвященных роли эндотелиального клеточного старения и полиморфизмов генов в развитии атерогенеза, преждевременного старения организма и возраст-ассоциированных заболеваний.
Материалы и методы исследования. Нами было изучено 342 статьи на предмет глубины анализа роли генетических предикторов в развитии преждевременного старения, в том числе и старения сосудов, с помощью поисково-информационных (eLibrary, PubMed, Medline, Scopus, Free Medical Journal, Ebsco) и библиотечных баз данных за последние 10 лет. Опорным материалом для данного обзора послужили 49 научных статей. Выявление полиморфизмов генов на бессимптомных стадиях возраст-ассоциированных заболеваний дает возможность предупредить реализацию этих патологий, что представляет практическую значимость в геронтологии, особенно для врачей терапевтов и кардиологов.
Результаты исследования и их обсуждение. В настоящее время для объяснения молекулярно-генетических механизмов программируемых теорий старения организма предложены три гипотезы. Первая гипотеза особенно отчетливо развита в трудах профессора Ж. Медведева, а также Л. Орджела из Института им. Солка в США. Эти исследователи считают, что старение – это процесс накопления ошибок в процессах транскрипции и трансляции, что приводит к синтезу ферментов с дефектным функционированием. При этом механизмы репарации не могут справиться со все возрастающим количеством дефектов. Согласно второй гипотезе, предложенной также Ж. Медведевым, информация, содержащаяся в ДНК клеточного ядра, используется клеткой постоянно на протяжении ее жизни. Кроме того, многие гены в молекуле ДНК повторяются, делая генетическую информацию в высокой степени избыточной. Ж. Медведев предположил, что повторяющиеся последовательности обычно репрессированы, но в случае значительного повреждения активного гена он заменяется одним из идентичных резервных генов. Следовательно, избыточность ДНК может служить гарантией против внутренне присущей подверженности системы случайным молекулярным повреждениям. Однако постепенно весь резерв генов будет исчерпан, и тогда начинают возникать патофизиологические изменения, которые приведут к гибели клетки [2]. Таким образом, чем больше избыточной ДНК, тем больше продолжительность жизни данного вида. Третья гипотеза постулирует о том, что возрастные изменения представляют собой продолжение нормальных генетических сигналов, регулирующих развитие животного от момента его зачатия до полового созревания. «Гены старения», которые замедляют или даже закрывают биохимические пути один за другим, ведут к предсказуемым возрастным изменениям. При этом снижаются функциональные возможности клеток. Многие специфические гены, связанные с клеточным старением, уже идентифицированы, однако наличие главного из них, который индуцирует активность этих генов в конкретный момент времени, еще предстоит определить [3].
Согласно современным концепциям, в биогеронтологии темп развития возрастной патологии и продолжительность жизни организма определяются состоянием функций иммунной, эндокринной и сердечно-сосудистой систем [4, 5]. Биологическое старение и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний способствуют активации механизмов, связанных со старением клеток, а именно укорочению теломер, повреждению ДНК, окислительному стрессу и передаче сигналов p53-p21/p16. Во-первых, укорочение теломер является одной из вероятных характеристик и фактором клеточного старения [6, 7]. Сиртуин-1 (SIRT-1) является положительным регулятором длины теломер и отвечает за уменьшение укорочения теломер, связанного со старением. Так, сиртуины представляют собой семейство клеточных деацетилаз, которые регулируют клеточный метаболизм и разнообразные физиологические активности. SIRT-6, другой член ядерного сиртуина, также функционирует как протектор теломер, тем самым ингибируя запуск клеточного старения. Во-вторых, эффективная репарация, опосредованная SIRT-1, SIRT-6 и SIRT-7, в ответ на повреждение ДНК снижает количество стареющих клеток в атеросклеротических бляшках. Сиртуины могут регулировать эти механизмы, тем самым ингибируя клеточное старение. Кроме того, сиртуины улучшают эффект SASP (секреторный фенотип, ассоциированный со старением) стареющих клеток, что приводит к уменьшению воспалительной реакции при атеросклеротических поражениях [8]. Примечательно, что эффекты сиртуинов, не зависящие от старения сосудов, также могут способствовать подавлению атеросклероза. В недавнем исследовании S. Stein et al. (2021) предположили, что защитные эффекты SIRT-1 при атерогенезе могут быть связаны с уменьшением образования пенистых клеток из макрофагов. Другой ожидаемой функцией сиртуинов был эффект ингибирования воспаления, который не был связан с клеточным старением. Сообщалось, что активация SIRT-1 природными полифенолами ослабляла эндотелиальное воспаление, индуцируя аутофагию, тем самым подавляя патологический процесс атеросклероза [9]. Более того, M.L. Balestrieri et al. (2015) указали на участие SIRT-6 в патогенезе атеросклеротических поражений у пациентов с диабетом. Хотя эти исследования подтвердили многообещающие эффекты сиртуинов в ингибировании атеросклероза, они также выявили сложность их функции, что можно рассматривать как решающее ограничение терапии сиртуинами в клиническом применении. В-третьих, в случае клеточного старения, запускаемого АФК (активными формами кислорода), сиртуины SIRT-1 и SIRT-3, по-видимому, контролируют клеточный ответ на стресс, регулируя антиоксидантные ферменты (например, передачу сигналов FOXOs, SOD2), способствуя поддержанию митохондриального гомеостаза [9].
Атеросклероз рассматривается как возрастное заболевание или возраст-зависимое, при этом возраст доминирует как независимый фактор атеросклероза человека. Дополнительные исследования продемонстрировали накопление стареющих клеток в атеросклеротических поражениях как в экспериментальной модели, так и в бляшках человека, что позволило понять связь между клеточным старением и прогрессированием бляшек [10]. T. Minamino et al. (2007) выявили наличие ассоциированных со старением эндотелиальных клеток сосудов в атеросклеротических поражениях человека [11]. Позднее было получено больше доказательств клеточного старения атеросклеротических бляшек человека.
Примечательно, что прогрессирование атеросклеротических поражений представляет собой сложный процесс, в котором участвуют несколько типов клеток, а именно эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки сосудов и воспалительные клетки [12, 13]. Изменения, связанные со старением в этих клетках, повышают многоступенчатую роль стареющих клеток в атерогенезе. Интересно, что пагубные эффекты стареющих клеток на атеросклероз двояки. Во-первых, их накопление в атеросклеротических очагах приводит к дисфункции клеток и потере способности к восстановлению тканей. Во-вторых, SASP-эффект стареющих клеток вызывает чрезмерную секрецию провоспалительных факторов и миграцию воспалительных клеток, что подтверждает аргумент об уязвимости бляшек.
С одной стороны, клеточное старение коррелирует со снижением эндотелиальной функции, а с другой – эффект SASP стареющих эндотелиальных клеток вызывает большее привлечение моноцитов и воспалительную реакцию, способствуя прогрессированию уязвимости бляшек. Регуляция стареющих эндотелиальных клеток может иметь многообещающие антиатерогенные свойства. Стареющие клетки, выделенные из атеросклеротических бляшек, демонстрируют повышенные уровни проатерогенных факторов (моноцитарный хемотаксический белок 1 (MCP1), матриксная металлопротеиназа 12 (MMП-12), матриксная металлопротеиназа-13 (MMП-13), интерлейкин-6 и интерлейкин-1α). Эндотелиальное клеточное старение вносит существенный вклад в атерогенез. Клеточное старение – это постоянная остановка клеточного цикла, вызванная либо хронологическим старением, либо внешними стимулами [14]. Недавние исследования определили клеточное старение как важный механизм атеросклероза, который является важным патофизиологическим фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Предыдущие исследования выявили антивозрастные функции сиртуинов как белков, связанных с долголетием. Эти достижения указывают на потенциально полезные функции сиртуинов при атеросклерозе ввиду их влияния на клеточное старение.
При анализе клеточного старения часто учитывают активность β-галактозидазы, которые называют ассоциированные со старением β-галактозидазы (SAβGAL) [15]. Другой особенностью стареющих клеток эндотелия является повышенная экспрессия р16, р53, р21. Более того, эти клетки способны продуцировать провоспалительные медиаторы, известные как секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP), о котором уже упоминалось выше. Обнаружение этих воспалительных цитокинов и хемокинов также может свидетельствовать о клеточном старении. Передача сигналов p53-p21 и p16 является двумя основными эффекторными путями, которые блокируют прогрессирование цикла и запускают начало старения [16]. Модулируя уровень ацетилирования в р53 и р21, сиртуины изменяют активность белков, связанных со старением, тем самым напрямую ингибируя пролиферацию в стареющих клетках [17, 18]. Важно отметить, что связанные с SASP провоспалительные сигналы играют ключевую роль в развитии атерогенеза и нестабильности бляшки [19, 20, 21].
Старение эндотелия сосудов, как и организма в целом, представляет собой процесс, в котором участвует множество факторов, включая генетические и эпигенетические факторы. Действительно, исследования, проводившиеся в течение нескольких десятилетий, показали, что старение само по себе очень пластично и может регулироваться с помощью генетических, диетических и фармакологических средств [22]. К примеру, комплекс рапамицинкиназы 1 (TORC-белковый комплекс, который функционирует как датчик питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка), являясь главным сигнальным путем в работе белка Pol III (РНК-полимеразы III, ответственной за синтез рибосомных 5S рРНК, тРНК и других малых РНК), активируется в присутствии питательных веществ и факторов роста, стимулируя анаболические процессы и подавляя катаболизм. Известно, что у червей и мух стенка кишечника с возрастом начинает разрушаться и становится пористой, аналогичные изменения происходят и со слизистой стенки кишечника человека, что приводит к изменению ее проницаемости и нарушению барьерной функции. Так, D. Filer et al. (2017) показали увеличение продолжительности жизни взрослых червей и мух при ингибировании активности Pol III в кишечнике с использованием тканеспецифических РНК, а у мух долголетие достигалось за счет ингибирования Pol III исключительно в кишечных стволовых клетках [23]. Значительная роль принадлежит транскрипционному фактору Myc (ген-регулятор протоонкогенов), снижение экспрессии которого также влечет за собой увеличение продолжительности жизни, снижение риска развития фиброза сердечной мышцы [22, 24]. Протекцию в ожирении у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жиров, показал I.M. Willis с соавт (2018) при выключении фосфолирирования Maf1 (ключевого регулятора Pol III) исследуемых [25].
В настоящее время растет количество исследований, направленных на изучение полиморфизмов генов, связанных с различными патологиями. Это, как известно, один из постулатов профилактики как преждевременного старения, так и развития патологий, в том числе и сердечно-сосудистого генеза. В настоящее время генетические предикторы сердечно-сосудистых заболеваний широко наследуются. В исследовании И.А. Гончаровой с соавт. (2018) были исследованы гены и полиморфизмы, ассоциированные с заболеваниями сердечно-сосудистого континуума, фиброзом различных органов и сахарным диабетом 1-го и 2-го типов [26]. Ими было показано, что инфаркт миокарда, не сопровождающийся традиционными факторами риска, и синтропия сердечно-сосудистого континуума – генетически обособленные формы сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, были выявлены общие гены, участвующие в процессах фиброгенеза (ADAMDRC1 и CDKN2BAS1), и ген LIG1, ответственный за репарацию ДНК [26]. Показано, что риск неблагоприятного течения атеросклероза с развитием инфаркта миокарда ассоциирован с генами фиброгенеза, к которым относятся гены интегринов (ITGB5, ITGA4), принимающих участие в метаболизме внеклеточного матрикса, и ген, кодирующий белок, который связывает инсулиноподобный фактор роста (IGFBP7), стимулирующий фиброгенез миокарда ипечени за счет активации коллагена I типа и фибронектина. Протективными относительно развития инфаркта миокарда и обусловливающими стабильное течение заболевания исследователи полагают гены, ответственные за функционирование иммунной системы (TLR4, OAS1) и липидного обмена (LDLR). Было выявлено, что в нестабильных бляшках повышается экспрессия ADAMDEC1, одной из функций которого является металлопротеиназная активность, связанная с деградацией протеинов внеклеточного матрикса, включая протромбин, коллаген, фибронектин и эластин, что оказывает влияние на стабильность бляшки [26]. Система репарации ДНК играет важную роль в атерогенезе, поскольку в атеросклеротических бляшках происходит увеличение частоты различных повреждений ДНК, в том числе двунитевых разрывов, что может быть связано с прогрессированием заболевания и нестабильностью бляшек.
Как известно, гиперлипидемия является одним из основных факторов риска развития атеросклероза. За регулирование содержания липидов в плазме и обмен холестерина ответственны рецепторы липопротеинов низкой плотности (LDLR). Некоторые мутации и полиморфные варианты в гене LDLR являются причиной повышения уровня липопротеинов низкой плотности в плазме, что приводит к увеличению риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Так, вариант rs688 гена LDLR связан с 4–10%-ным увеличением уровня холестерина в плазме в различных популяциях [26]. Полиморфный вариант rs2738446, изученный в работе И.А. Гончаровой с соавт. (2018), находился в полном сцеплении с rs688 у представителей европеоидной расы и может служить маркером изменения уровня холестерина в плазме.
Известно, что при повреждении тканей макроорганизма, наблюдающемся в том числе при атеросклерозе и инфаркте миокарда, высвобождаются toll-подобные рецепторы – TLR. Рецепторы данного типа экспрессируются в атеросклеротических бляшках, концентрируясь в их плечевой области, которая чаще всего подвергается изъязвлениям и разрывам [27]. TLR играют роль при развитии воспалительных процессов при атеросклерозе, участвуя в активации провоспалительных цитокинов и высвобождении матриксных металлопротеиназ (ММП), которые способствуют, с одной стороны, развитию постинфарктного фиброза миокарда, с другой – нестабильности и разрыву атеросклеротических бляшек сонных артерий [28]. З.А. Усманова с соавт. (2015) в своем исследовании показали обратную корреляционную связь между степенью стеноза сонных артерий и содержанием комплекса ММП-9/ТИМП-1 в сыворотке крови, а также между повышением уровня ЛПВП липидов в крови и содержанием ММП-9 у пациентов с каротидным атеросклерозом [29].S. Mine с соавт. (2008) выявили, что с возрастом происходит усиление синтеза ММП-1, ММП-2, ММП-3 в фибробластах сосочкового слоя дермы, что обратило внимание исследователей на роль ММП в развитии воспаления и в других тканях [30]. Многими авторами исследована тенденция к повышению экспрессии ММП-1, ММП-3, ММП-7 и ММП-12 в эндотелии при различных сосудистых стрессах. W. Olejarz с соавт. (2020) указывают на ведущую роль ММП в патогенезе атеросклероза, особенно на поздних стадиях заболевания, где их повышенная активность увеличивает риск разрыва бляшек. По их мнению, повышение уровня ММП-2 и ММП-9 в периферической крови при остром коронарном синдроме является прогностическим при уязвимости бляшек. Уровень ММП-8 в локальных каротидных бляшках соответствует более высокой частоте вторичных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, а повышение ее уровня в плазме крови является предиктором смертности [31].
Так, Е.В. Маздоровой с соавт. (2010) были получены данные о наличии гомозиготного генотипа 5А5А гена ММП-3 у мужчин при каротидном атеросклерозе [32]. Другими авторами была показана прямая или опосредованная ассоциация генотипа 6А гена ММП-3 и инфаркта миокарда [33]. Исследования S.E. Humphries et al. (2002) in vitro показали, что экспрессия аллеля 5А выше, чем аллеля 6А, в фибробластах и гладкомышечных клетках, непосредственно участвующих в атерогенезе, что указывает на низкую транскрипцию гена ММП-3 при генотипе 6А6А, связанную с уменьшением уровня стромелизина в артериальной стенке, и эти низкие уровни протеолитической активности способствуют изменению внеклеточного матрикса при атеросклеротическом повреждении. В результате носители генотипа 6А/6А могут быть предрасположены к развитию атеросклеротических бляшек с существенным стенозом, тогда как носители аллеля 5А – к развитию нестабильных бляшек [34]. Как известно, на стабильность атеросклеротической бляшки влияют активность внеклеточных ММП и система урокиназного активатора плазминогена, протеолитический домен которого расщепляет неактивный плазминоген, переводя его в плазмин, а он, в свою очередь, приводит к активации ряда ММП, в том числе ММП-2 и ММП-9. А.В. Балацкий с соавт. (2018) в своем исследовании показали ассоциацию толщины бляшки с ожирением, а также указывают на существенную роль урокиназы в развитии атеросклеротической бляшки (ассоциация полиморфизма pro141Leu гена PLAU с типом атеросклеротической бляшки). В свою очередь, активный синтез у лиц пожилого возраста тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП-1, ТИМП-2) происходит именно в эндотелиальных клетках [35].
Старение эндотелия является крайне важным аспектом геронтологии.МикроРНК (миРНК), класс малых и некодирующих РНК, признаны важными посттранскрипционными регуляторами специфических матричных РНК (мРНК) [36]. В последнее время во многих источниках описывается нарушение регуляции экспрессии нескольких микроРНК, связанных с проатеросклерозом и антиатеросклерозом, в качестве критических механизмов развития атеросклероза. Сообщается, что многочисленные микроРНК играют важную регулирующую роль в метаболизме липидов, воспалении и атерогенезе, что подтверждается случаями участия miR-19b и miR-144-3p в регуляции метаболизма липидов, miR-92а и miR-155 рассматриваются как критические регуляторы воспаления, miR-30c и miR-126-5p предотвращают атеросклероз [36]. МикроРНК подавляют экспрессию генов на постранскрипционном уровне, участвуют в процессах старения, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов и контролируют их, оказывая как упреждающие эффекты, так и провоцирующие [37, 38]. SIRT1 (фактор транскрипции сиртуин), АФК, eNOS (эндотелиальная синтаза оксида азота), теломераза и гены, ассоциированные с аутофагией (ATG), могут влиять на изменение фенотипа эндотелиальных клеток, что может привести к остановке роста клетки, то есть к старению. Интересным является уменьшение экспрессии miR-146 в условиях образования АФК в эндотелиоцитах с одновременным уменьшением экспрессии NOX4 (ген, кодирующий фермент НАДФН-оксидазы 4), что приводит к замедлению старения этих клеток.
F. Zhu еt al. (2021) в своем исследовании на основании анализа WGCNA (анализ взвешенных сетей коэкспрессии генов – weighted gene coexpression network analysis) из 532 генов, потенциально виновных в развитии атеросклероза, выявили 10 значимых, включая STAT3, IL1RN, C5AR1, CXCL16, IL17RA, SLC11A1, TLR2, IL1B, LYN и CKAP4 (p<0,05) [39]. В.М. Шмелева с соавт. (2010) исследовали полиморфизм 66 A/G и пришли к выводу, что вариант GG ассоциирован с гипергомоцистеинемией и, следовательно, повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей. При исследовании полиморфизма MTHFR 1298 A/C, метионинсинтазы MS 2756 A/G и метилентетрагидрофолатдегидрогеназы MTHFD 1958 G/A влияния данных полиморфизмов на риск атеросклероза артерий нижних конечностей не обнаружено [40]. NOS3 (OMIM 163729) – ген, кодирующий кальций-зависимую NO-синтетазу. I.J. Kullo с соавт. (2008), исследовав 14 аллелей NOS3, обнаружили связь двух из них (rs891512 и rs1808593) с артериальным давлением на верхних и нижних конечностях [41]. PAOD1 (OMIM 606787) – локус хромосомы 1р31, так называемый ген атеросклероза сосудов нижних конечностей, четко связан с плечелодыжечным индексом. Роль данного гена до конца не изучена.
Известно, что Аполипопротеин А-I и А-II составляют более 85% белка ЛПВП, а значит, изучение их уровня может дать объективную оценку риска развития сердечно-сосудистой патологии. Так, S.S. Soedamah-Muthu с соавт. (2000) показали низкое соотношение холестерина ЛПВП: апо А-I и апо А-II, что подтвердило данное предположение [42]. В обзоре T. Zhang с соавт. (2019) было подробно описано значение липопротеидов высокой плотности, аполипопротеина А-I в развитии ожирения: так, низкий уровень ЛПВП характеризовал центральный тип ожирения и имел сильную обратную корреляцию с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [43]. C.-E. Vlad с соавт. (2019) в своем обзоре также подчеркивают высокую роль соотношений apoA-I, apoA-IV и apoB/apoA-I в развитии сердечно-сосудистых катастроф [44]. Н.А. Тмоян с соавт. (2018) и M. A. Vavuranakis с соавт. (2020) рекомендуют исследование уровня липопротеида (а) в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атеросклерозом [45, 46]. М.И. Чурилин с соавт. (2019) в оценке полиморфизмов гена аполипопротеина Е установили связь минорного аллеля rs7412 гена АРОЕ с низким риском развития ишемической болезни сердца и более высоким изначальным уровнем ХС ЛПНП; особенно они отметили, что ассоциации данного полиморфного варианта зависели от индекса массы тела. Повышенный риск развития ишемической болезни сердца у мужчин ассоциировался с аллелем G полиморфизма rs4420638 гена АРОЕ [47]. Т.В. Мартынович с соавт. (2015) выявили ряд мутаций в генах, ответственных за развитие атеросклероза и тяжесть течения хронической сердечной недостаточности. Ими была зафиксирована мутация аллелей генов АРОС3 (полиморфизм СВ3238G) и PON1 (полиморфизм L55M A>T), связанная с прогрессированием атеросклероза у пациентов, а также мутация в гене PON1 (полиморфизм Q192R A>G), которая является полезной с точки зрения предупреждения развития атеросклероза у лиц, входящих в группы риска [48].
В патогенезе атеросклероза описана роль семафоринов, которые регулируют проапоптогенные и пролиферативные процессы в эндотелии в зависимости от взаимодействия с лигандами рецепторов. К примеру, семафорин 3 (Sema3 A) ограничивает атерогенез, ингибируя адгезию и трансмиграцию моноцитов через нейропилин-1 (NRP1), связывая плексин А1 и ингибируя гиперплазию неоинтимы в поврежденной сосудистой сети [49]. Интересно, что р53 – стабилизатор клеточной целостности – приводит к индукции экспрессии Sema3 A, блокируя защитные механизмы при сосудистых стрессах. С одной стороны, р53 может индуцировать клеточное старение или апоптоз, подавлять туморогенную активность, но в качестве одного из последствий происходит активизация процесса старения, особенно если эти меры уменьшают стволовые и прогениторные клеточные популяции. Но, с другой стороны, р53 может замедлить рост для обеспечения выживаемости клеток и, в конечном итоге, замедлить процесс старения. При низком уровне р53 его антиоксидантная функция дополнительно снижает риск накопления мутаций. Она оберегает организм от преждевременной выработки ресурса, поскольку постоянно высокий уровень кислородных радикалов приводит к ускоренной эрозии теломер, которые при каждом делении укорачиваются протяженными блоками [49]. Таким образом, при умеренном образе жизни активность гена р53 направлена как против риска возникновения рака, так и против преждевременного старения. Другое проявление активности р53 связано с вынужденными радикальными мерами, к которым организму приходится прибегать при серьезных стрессах, интоксикациях, облучении, инфекциях и воспалениях, перегрузке организма калориями, нарушениях метаболизма вследствие болезней (например, диабете), злоупотреблении лекарственными средствами. Все эти воздействия могут способствовать качественно иному уровню активации р53, что приводит к апоптозу наиболее поврежденных клеток. В свою очередь, ингибирование семафорина 4D (Sema4 D), экспрессирующегося в эндотелиальных клетках неоинтимы, приводит к снижению адгезии моноцитов и инициации развития атеросклероза. В дополнение к этому Sema4 D обильно экспрессируется в пенистых клетках и богатых липидами участках интимы и в растворимой форме супрессирует поглощение окисленных ЛПНП. Другой представитель семейства семафоринов – Sema7A – моделирует неоваскуляризацию внутри бляшек, катализирует образование бляшек и фундаментально регулирует сосудистое воспаление. А экспрессия Sema3 Е ингибирует активность макрофагов, что способствует гиперплазии неоинтимы в очаге воспаления [49]. Однозначная роль принадлежит белкам нетринам, а именно гомеостатическая экспрессия рецептора NTN-1 Unc5b является залогом здорового эндотелия. Экзогенный нетрин-1 оказывает прямое противовоспалительное действие на эндотелиальные клетки и ослабляет адгезию моноцитов за счет снижения продукции молекул адгезии.
Заключение. После того как в конце прошлого века стало возможным на основании исследований генома человека создать индивидуальный генетический паспорт, многие медицинские специализации переживают большие изменения в диагностике пациента. В наши дни в области генетики было совершено множество открытий по всему миру, что позволило современным врачам назначать лечение каждому пациенту персонально, профилактируя заболевания и осложнения еще на бессимптомной стадии патологии, выбирая при этом самые эффективные курсы терапии.
Широкомасштабный генетический скрининг позволит с самого рождения определять предрасположенность к развитию атеросклероза и его осложнений, давать рекомендации по диете, образу жизни и выбору лекарственных препаратов, а также своевременно начинать терапию, что благоприятно скажется на продолжительности жизни населения. Дальнейшие генетические исследования в варианте выявления генотипов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний помогут прогнозировать и выявлять пациентов групп риска.