Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 (CoronaVirus Disease 2019) отличается высоким уровнем заболеваемости и смертности. Она поразила уже более пятисот миллионов человек в мире. В России на июнь 2022 года зарегистрировано более 380 тыс. смертей. Результаты исследований свидетельствуют о том, что к новой коронавирусной инфекции в большей степени склонны больные с сахарным диабетом.
Согласно данным различных исследований, распространенность сахарного диабета (СД) у пациентов с COVID-19 колеблется от 5 до 36%, в России она составляет до 25% [1; 2]. Учитывая, что СД является одним из важнейших сопутствующих заболеваний у пациентов с COVID-19, в последнее время возникла необходимость осветить все эпидемиологические и патофизиологические аспекты, связанные с этими патологическими состояниями, чтобы предложить полезные инструменты для наиболее эффективной борьбы.
Цель данного обзора - выявление эпидемиологических и патофизиологических взаимосвязей между сахарным диабетом и COVID-19, оценка прогноза для обеспечения лучших результатов лечения у данной категории пациентов.
Материал и методы исследования: поиск литературы проводили по базам данных PubMed, SCOPUS и eLIBRARY на русском и английском языках за 2003–2021 гг. Поиск полнотекстовых статей осуществляли по ключевым словам: SARS-Cov-2 end COVID-19, diabetes end hyperglycemia.
Результаты исследований и их обсуждение
Результаты исследований свидетельствуют о том, что новая коронавирусная инфекция в большей степени поражает больных сахарным диабетом (СД), гипертонией и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Частота встречаемости СД 2 типа у лиц с перенесённым SARS-CoV-2 определяется возрастом, тяжестью заболевания, а также местом проживания исследуемой популяции.
Corrao S. и соавторы проводили системный анализ клинических исследований, в котором изучали влияние размера выборки, вида исследования, возраста, пола, распространенности диабета, артериальной гипертензии и ожирения на частоту встречаемости СД у больных новой коронавирусной инфекцией. Результаты показали, что распространенность диабета и половые различия (СД чаще встречался у мужчин, чем у женщин) нарастают по мере увеличения среднего возраста. Аналогичная тенденция встречается при артериальной гипертонии. Существующие данные указывают на то, что частота смертельных исходов у мужчин гораздо выше, чем у женщин. Согласно отчёту Итальянского национального института здравоохранения от апреля 2020, из 23 188 смертей от COVID-19 в Италии 70% были зарегистрированы среди мужчин [3]. Ранее опубликованные результаты исследования пациентов, находившихся на стационарном лечении с COVID-19, подтверждают более высокую распространенность диабета у пожилых лиц, страдающих COVID-19. Причём у мужчин она выше, нежели у женщин [4].
Представляется интересным вопрос влияния диабета на тяжесть течения COVID-19. Обратимся к данным центров США по контролю и профилактике заболеваний о лабораторно подтвержденных инфекциях SARS-CoV-2 в США с 12 февраля по 28 марта 2020 года. Сведения касаются 7162 субъектов с письменно зарегистрированной информацией о случаях заболевания. Согласно этим данным, распространенность диабета для не госпитализированных лиц составила 6%; для госпитализированных, но не требующих интенсивной терапии - 24%; и, наконец, для пациентов, находившихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ) - 32% [5]. В Италии частота встречаемости СД у пациентов, поступивших в ОИТ по поводу тяжелого течения COVID-19, по данным Grasselli G. и соавт., составила 17% [6]. Результаты исследования Dennis J.M. и соавт. в Великобритании подтверждают упомянутые выше выводы: распространенность СД среди англичан с тяжелой формой COVID-19, требующей интенсивной терапии, составила 18,3% [7]. Ещё одно ретроспективное исследование испанских учёных в ОИТ показало высокую частоту диабета (30,05% vs 19,57%) у умерших пациентов по сравнению с выжившими [8]. В дополнение к вышесказанному следует отметить, что СД у пациентов отделения интенсивной терапии Уханя встречался в 35,3% случаев [9].
В Российской Федерации (РФ), по данным на 01.01.2022 г., распространённость СД достигла 4,9 млн человек (3,34% населения) [10]. Были проанализированы данные Федерального регистра СД (ФРСД) 309 пациентов с СД2. В регистр вошли пациенты с СД2 с перенесенными пневмонией/COVID-19 и указанным исходом заболевания (выздоровление/смерть). Согласно полученным результатам, летальность в этой группе составила 15,2%. Достоверно более высокие показатели летальности наблюдались у мужчин (OR=2,08; 95% ДИ 1,1−3,9; p=0,022) и пациентов на инсулинотерапии (OR=2,67; 95% ДИ 1,42−5,02; p=0,002). Также отмечалась тенденция к повышению летальности при увеличении показателей HbA1c и ИМТ [11; 12].
Диабет как фактор риска неблагоприятных событий
В целом люди с диабетом подвержены более высокому риску развития осложнений после перенесённых вирусных инфекций. Вероятно, это определяется степенью вирусной нагрузки, иммунным ответом, возрастом пациента и наличием сопутствующих заболеваний. Сахарный диабет 2 типа ассоциируется с хроническим вялотекущим воспалением, вызванным висцеральным ожирением. Воспаление оказывает негативное влияние на углеводный обмен и чувствительность к инсулину. Хроническая гипергликемия и воспаление являются причиной аномального и неэффективного иммунного ответа.
Больные сахарным диабетом с COVID-19 имеют более высокий риск гиперкоагуляции и неконтролируемого воспаления, которые могут ухудшать прогноз [2; 13]. Установлено, что диабет в анамнезе и уровень глюкозы плазмы натощак ≥ 7,0 ммоль/л до начала лечения стероидами были независимыми предикторами смерти с отношением шансов (OШ) 3,0 и 3,3 соответственно [14].
В проведённом недавно исследовании 132 пациентов с диабетом 2 типа выявлена отрицательная корреляция между SaO2 и HbA1c. В то же время наблюдалась положительная линейная корреляция между сывороточным ферритином, С-реактивным белком, фибриногеном, скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и HbA1c. Эта взаимосвязь была наиболее выражена при значениях HbA1c ≥ 7,5% [15].
Результаты ранее полученных данных российских и иностранных учёных свидетельствуют о том, что сочетание COVID-19 и СД чаще ассоциируется с тяжелым или очень тяжёлым течением заболевания: от 14 до 32% в разных исследованиях [12; 16]. Wu и соавторы сообщают о КР 2,34 (95% ДИ: 1,35-4,05; р=0,002) для острого респираторного синдрома (ARDS) в выборке из 201 больного диабетом с COVID-19 [17].
Однако согласно проведённому метаанализу Yang и соавт. (n = 46 248) вероятность тяжелого течения COVID-19 у лиц с диабетом была ниже (ОШ 2,07; 95% ДИ: 0,89 -4,82), чем у больных артериальной гипертонией (ОШ 2,36; 95% ДИ:1,46-3,83) [18]. Полученные результаты могут быть связаны с меньшей распространённостью диабета в популяции по сравнению с АГ и более низким возрастом изучаемых групп населения.
В 2020 году опубликован метаанализ Chen и соавт. девяти исследований в Китае. Общая выборка включала 1936 пациентов. В результатах указывается высокая корреляция между тяжестью течения заболевания и наличием диабета у пациентов с COVID-19 (ОШ 2,67, 95% ДИ: 1,91-3,74; р<0,01) [19]. В ряде работ отмечено, что сочетание этих патологических состояний сопровождается более высокой смертностью [20]. Однако мнения некоторых авторов отличаются от вышеизложенной точки зрения. Согласно одномерному анализу Zhou и соавт., выявлена достоверная корреляция между наличием СД у пациентов с COVID-19 и внутрибольничной смертностью (ОШ 2,85; 95% ДИ:1,35-6,05; p<0,001) [20]. Тем не менее взаимосвязь между диабетом и смертностью не показала статистической достоверности после проведения многофакторного регрессионного анализа. В то время как в этом же исследовании была установлена независимая положительная корреляция с возрастом, шкалой оценки органной недостаточности(SOFAscore - The sequential organ failure assessment) и уровнем D-димера.
Результаты исследований в Китае показали, что при сочетании новой коронавирусной инфекции с СД происходит увеличение абсолютного количества нейтрофилов, воспалительных биомаркеров сыворотки крови (ИЛ-6, ферритин сыворотки, СОЭ, СРБ), а также D-димера. В то время как абсолютное количество лимфоцитов, эритроцитов и уровень гемоглобина статистически значимо снижается [13]. Авторы этого же исследования отмечают, что уровни ферментов, указывающих на поражение миокарда, почек и печени (ЛДГ, α-гидроксибутират-дегидрогеназа, АЛТ и ГГТ), также значительно повышаются у пациентов с СД. Полученные данные позволяют высказать предположение, что наличие сахарного диабета в сочетании с COVID-19 вызывает гораздо более тяжелое повреждение жизненно важных органов [13]. Наконец, даже по результатам компьютерной томографии (КТ) грудной клетки пациентов с COVID-19 более серьезные патологические изменения были обнаружены у больных СД по сравнению с контрольной группой [13].
Патогенетические механизмы
Выявлено несколько специфических патогенетических механизмов, с помощью которых диабет предрасполагает к инфекциям в целом и может увеличить заболеваемость и тяжесть течения SARS-CoV-2. К потенциальным факторам, повышающим восприимчивость к COVID-19 у больных СД, относят: гипергликемию, клеточное связывание с высоким сродством и более эффективное проникновение вируса; низкий вирусный клиренс, снижение функции Т-клеток, склонность к гипервоспалению, «цитокиновый шторм» и наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [21].
Влияние гипергликемии
Восприимчивость к SARS, по-видимому, в первую очередь обусловлена сродством S-гликопротеина коронавируса с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2) в организме хозяина на начальном этапе прикрепления вируса к клетке-мишени. Имеются данные, подтверждающие, что именно через рецепторы АПФ-2 происходит первоначальная связь вируса SARS-CoV-2 с клеткой-мишенью. Мембранная протеаза TMPRSS2 хозяина активирует спайк S-протеин вируса (S2-субъединицу), что облегчает его проникновение в клетку [22].
Возможным объяснением потенциального влияния гипергликемии на тяжесть течения COVID-19 может быть гликозилирование рецепторов АПФ-2 и вирусного шиповидного белка. Эти процессы, вероятно, являются следствием неконтролируемой гипергликемии, которая изменяет взаимодействие рецептор-связывающего домена S1-субъединицы вирусного белка с рецепторами АПФ-2 и степень иммунного ответа. Высокий уровень гликемии может повышать концентрацию глюкозы в секрете дыхательных путей [23]. По мнению Brufsky А., потенциально неконтролируемая гипергликемия и, как следствие, гликозилирование рецепторов АПФ-2 в легких, носоглотке, на языке и ротоглотке могут сопровождаться увеличением связывания с вирусом SARS-CoV-2, что приводит к более частому заражению COVID-19 и более тяжелой форме заболевания [24].
Все эти сведения согласуются с результатами исследования, в котором у пациентов со стрессовой гипергликемией отмечались худшие исходы при остром заболевании по сравнению с лицами, у которых был ранее диагностирован сахарный СД [23]. Согласно полученным сведениям ранее проведённого метаанализа, у пациентов со стрессовой гипергликемией также наблюдали более частые неблагоприятные исходы [25]. Установлено, что стрессовая гипергликемия была одним из негативных прогностических факторов и имела положительную корреляцию с усугублением дыхательной недостаточности и смерти у пациентов с атипичной пневмонией [26].
Регулярный контроль гликемии может снизить уровень гликозилирования рецепторов АПФ-2 в легких. В свою очередь, уменьшение гликозилированных рецептор-связывающих доменов вирусов, возможно, приводит к ослаблению воспаления и симптомов заболевания COVID-19 [24]. АПФ-2 рецепторы присутствуют не только в клетках альвеолярного эпителия I и II типа легких и верхних дыхательных путей, но представлены также в сердце, эндотелии сосудов, эпителии почечных канальцев, кишечника и поджелудочной железы [24]. В поджелудочной железе рецепторы АПФ-2 располагаются в ацинарных и островковых клетках. В нескольких доклинических исследованиях установлено, что усиление и ослабление функции рецепторов АПФ-2 может быть вызвано рядом физиологических и фармакологических факторов, инициированных как влиянием ангиотензина, так и другими причинами [27].
Sestan M. с коллегами установили, что острая респираторная вирусная инфекция вызывает быстрое развитие транзиторной инсулинорезистентности как у здоровых лиц с нормогликемией и нормальным весом, так и у пациентов с избыточной массой тела [28].
Согласно результатам исследования в Китае, острое преходящее воспаление островковых клеток поджелудочной железы из-за связывания SARS-CoV с рецепторами АПФ-2 на поверхности этих клеток повышало уровень глюкозы и инициировало развитие транзиторного сахарного диабета, разрешавшегося после выздоровления [29].
Гипергликемия у больных СД может также оказывать негативное влияние на дыхательную систему, например инициировать присоединение респираторных инфекций, вызванных вирусом гриппа. В экспериментальных моделях на животных диабет вызывал многочисленные структурные изменения в легких, в том числе повышение проницаемости сосудистой стенки и деструкцию альвеолярного эпителия [30].
До недавнего времени информация о взаимосвязи СД с уровнем экспрессии АПФ-2 рецепторов в легких была ограниченна. В рандомизированном исследовании Rao с коллегами изучали заболевания, которые могли бы потенциально индуцировать повышение экспрессии рецепторов в легких. На основании полученных результатов они сделали вывод, что сахарный диабет – одно из таких заболеваний [31].
Несмотря на то что некоторыми авторами допускается возможность влияния TMPRSS2 на патогенность вируса, в настоящий момент сведения об участии глюкозы в регуляции экспрессии и активности TMPRSS2 в моделях экспериментального и клинического диабета ограниченны. У больных СД высокий уровень гликемии сопровождается закономерным увеличением гликированного гемоглобина. Белки SARS-CoV-2, вероятно, связываются с гемом и повреждают его молекулу в эритроцитах. Таким образом, происходит выделение железа с образованием порфирина, транспорт кислорода и углекислого газа в эритроцитах замедляется, что вызывает гибель клеток и интенсивное воспаление в легких. Wenzhong L. и соавт. считают, что поскольку сахарный диабет и пожилой возраст потенциально предрасполагают к увеличению HbA1, именно эти группы наиболее подвержены связыванию SARS-CoV-2 с гемом и, как следствие, диссоциации железа из гема с образованием порфиринов [32].
Нарушение функции Т-клеток и повышенная восприимчивость к гипервоспалению
Активация провоспалительных цитокинов или хемокинов вызывает апоптоз или некроз инфицированных клеток и запускает реакции воспаления, которые сопровождаются рекрутированием воспалительных клеток из кровотока. Посредством продукции гамма-интерферона (IFN) Т-хелперы CD4 (Th1) участвуют в регуляции выработки антигенов против внутриклеточных патогенов, таких как COVID-19. Клетки Th17 путем продукции интерлейкина-17 (IL-17), Ил-21 и Ил-22 индуцируют рекрутирование нейтрофилов и макрофагов [33].
SARS-CoV-2 усиливает апоптоз лимфоцитов (CD3, CD4, и CD8 Т-клеток) и инфицирует циркулирующие иммунные клетки, что приводит к лимфоцитопении. Снижение функции Т-клеток уменьшает ингибирование собственной иммунной системы, что приводит к секреции большого количества воспалительных цитокинов. Это явление получило название «цитокиновый шторм». СД вызывает угнетение хемотаксиса нейтрофилов, внутриклеточного уничтожения микробов, а также фагоцитоза. У лиц, страдающих диабетом, часто наблюдается задержка ранней активации Th1 клеточно опосредованного иммунитета и отсроченная гипервоспалительная реакция [33].
В соответствии с вышесказанным у инфицированных COVID-19 можно выявить снижение CD4+ и CD8+ Т-клеток. Тем не менее отмечается более высокий процент активных провоспалительных Th17 CD4+ T-клеток наряду с повышенным уровнем цитокинов. Возможно, что у лиц с СД ослаблен противовирусный ответ, а отсроченная активация Th1/Th17 усиливает воспалительные реакции [20].
При инфицировании новой коронавирусной инфекцией повышаются отдельные цитокины. В то же время такие цитокины, как TNF, IL-1 и IL-6, изначально более активны при СД и ожирении. Поэтому считается, что инфекция SARS-CoV-2 может усиливать цитокиновый ответ у этих пациентов, тем самым усугубляя «цитокиновый шторм», который в свою очередь вызывает полиорганную недостаточность [34]. Дополнительный негативный вклад в этот процесс вносит хроническое субклиническое воспаление, обусловленное диабетом и ожирением.
Заключение
В заключение следует отметить, что новую коронавирусную инфекцию можно считать системным заболеванием, поскольку оно не ограничивается поражением одного органа. Наличие сахарного диабета у пациентов с COVID-19 усугубляет тяжесть течения заболевания, сопровождается увеличением риска развития неблагоприятных исходов, в том числе повышением смертности. Установлены некоторые специфические патогенетические механизмы, которые, вероятно, к этому предрасполагают. Факторы, которые являются причиной столь неблагоприятных событий, вызывают практический интерес как потенциальные мишени эффективной терапии.