Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) – являются актуальной медико-социальной проблемой как в России, так и во всем мире, поскольку, как свидетельствуют эпидемиологические исследования, в последние два десятилетия отмечается их неуклонный рост и «омолаживание» [1–3]. Имеются объективные трудности лечения таких пациентов [4, 5] вследствие особенностей самих заболеваний – наличия аутоиммунного компонента в этиопатогенезе, многообразия пусковых факторов, высокой себестоимости лекарственных препаратов, хронического прогрессирующего воспалительно-деструктивного поражения желудочно-кишечного тракта [6, 7].
В 2017 г. было проведено крупномасштабное исследование одновременно многими исследователями из разных стран (всего 195 стран мира) с целью оценить общемировые тенденции в отношении ВЗК; установлено, что заболеваемость ВЗК растет во всем мире, при этом уровни и тенденции заболеваемости в разных странах и регионах существенно различаются [3]. В 2017 г. во всем мире было зарегистрировано 6,8 млн (95%-ный доверительный интервал 6,4–7,3) случаев ВЗК; стандартизованный по возрасту коэффициент распространенности увеличился с 79,5 (75,9–83,5) на 100 000 населения в 1990 г. до 84,3 (79,2–89,9) на 100 000 населения в 2017 г.; самый высокий стандартизованный по возрасту коэффициент распространенности в 2017 г. наблюдался в Северной Америке – стране с высоким уровнем дохода (422,0 [398,7–446,1] на 100 000), а самые низкие стандартизованные по возрасту коэффициенты распространенности наблюдались в странах Карибского бассейна (6,7 [6,3–7,2] на 100 000 населения) [3].
Регионы с высоким социально-демографическим индексом имели самый высокий стандартизованный по возрасту коэффициент распространенности, в то время как регионы с низким индексом – самый низкий стандартизованный по возрасту коэффициент распространенности [3]. На национальном уровне самый высокий стандартизованный по возрасту уровень распространенности выявлен в США (464,5 [438,6–490,9] на 100 000 населения), за ними следует Великобритания (449,6 [420,6–481,66] на 100 000). В целом был сделан вывод о том, что распространенность ВЗК значительно возросла во многих регионах с 1990 по 2017 гг., что может стать серьезной социальной и экономической проблемой для многих государств в ближайшие годы [3].
Проведенное в 2020 г. исследование в Великобритании (одно из крупнейших исследований, когда-либо проводившихся для изучения тенденций в эпидемиологии ВЗК в этой стране, по заявлению самих авторов) выявило следующие показатели заболеваемости: для ВЗК в целом, БК и ЯК – 725, 276 и 397 случаев на 100 000 человек соответственно, то есть в Великобритании заболеваемость ВЗК у взрослых коррелирует с самыми высокими мировыми показателями заболеваемости и распространенности ВЗК, при этом заболеваемость среди подростков выросла на 94% [4].
Опубликованные в 2018 г. данные исследователей США о распространенности язвенного колита и болезни Крона в Колумбии также свидетельствуют о росте заболеваемости; выявлено, что у женщин преобладают оба заболевания – БК (60,4%) и ЯК (57,4%); ВЗК чаще встречается у людей старше 40 лет (66,1% для ЯК и 59,1% для БК) [1]. Примечательно также, что распространенность ЯК была выше, чем БК, что сопоставимо с анализом распространенности в Азии и Европе, однако в Соединенных Штатах распространенность обоих заболеваний находится примерно на одном уровне [1]. Изучение заболеваемости и распространенности воспалительных заболеваний кишечника в Тайване показало, что средний возраст на момент постановки диагноза составлял 38,4 года, пациенты мужского пола составили большинство пациентов (71,1%). Соотношение мужчин и женщин составляло 3:1 [2].
Таким образом, случаи заболевания язвенным колитом регистрируются по всему миру с лидирующими позициямиСеверной Америки, Северной Европы иАвстралии. При этом в регионах свысокой заболеваемостью язвенным колитом отмечается, как правило, ивысокая заболеваемость болезнью Крона [8].
В Российской Федерации, как иво всем мире, выявлен существенный рост заболеваемости ВЗК: ежегодный прирост заболеваемости составляет 5–20 случаев на 100тысяч населения, иэтот показатель продолжает многократно увеличиваться с каждым годом [9]. По данным Министерства здравоохранения и отдельных эпидемиологических исследований, распространенность ВЗК вРоссии составляет 19,3–29,8 на 100 тысяч населения для ЯК и3,0–4,5 на 100тысяч населения для БК, но, по данным региональных регистров, распространенность ВЗК гораздо выше [9]. По данным современных российских ученых, точные данные о распространенности и заболеваемости ВЗК в нашей стране отсутствуют [10] или информация о количестве пациентов с ВЗК в РФ чрезвычайно ограничена: в частности, в рамках статистического наблюдения данные собраны только о первичной заболеваемости и распространенности неинфекционных энтеритов и колитов в целом, без выделения сведений о ВЗК [11].
Несмотря на пристальное внимание исследователей в течение нескольких последних десятилетий, этиология и патогенез ВЗК остаются до конца не понятыми [8]. Пусковыми факторами могут стать хронический стресс, аномальные реакции иммунного ответа, включая аллергические реакции, колонизация толстой кишки условно-патогенными микроорганизмами [8, 12]. Многие генетические факторы являются общими для язвенного колита и болезни Крона, и эти общие гены кодируют как врожденные, так и приобретенные пути иммунного ответа, передачу сигналов цитокинов и иммунное восприятие (например, IL23-R, IL-12, JAK2, CARD9, TNFSF18 и IL-10); многие из этих генов (70%) также являются общими с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как анкилозирующий спондилит и псориаз, отмечается связь обоих заболеваний с HLA-системой; в конечном итоге генетические нарушения определяют аберрантный адаптивный иммунный ответ и дисфункцию эпителиального барьера в патогенезе ВЗК [12]. Факторы окружающей среды: особенности диеты, курение в анамнезе, неконтролируемое использование антибиотиков населением – также имеют значение [12].
Исходя из имеющихся на сегодняшний день данных наиболее успешными методами патогенетической терапии считаются терапия антицитокинами и использование лекарственных средств, направленных на подавление Т-клеточного ответа [12]. В последние годы большое значение при ВЗК приобретают изучение механизмов и регуляции миграции клеток врожденного (моноцитов, дендритных клеток) и приобретенного иммунитета (например, разных субпопуляций регуляторных Т-клеток) и способствующих их миграции хемокинов, а также поиск путей терапии, основанный на данном тезисе [13]. Также внедрены в практику и используются ингибиторы янус-киназы (JAK) [14]. В целом, терапевтическая иммуномодуляция при ВЗК может иметь место на различных стадиях воспалительного каскада.
За последние годы арсенал патогенетических лекарственных средств для пациентов с ВЗК был существенно расширен, однако до сих пор существует большая потребность в разработке новых вариантов биологической терапии, поскольку поиск оптимальных терапевтических мишеней при этой патологии должен, в конечном счете, привести к оптимизации лечения пациентов и улучшению качества их жизни. Следовательно, более полное понимание иммунопатогенеза имеет первостепенное значение для дальнейшего расширения списка эффективных методов лечения пациентов с ВЗК [14].
Цель исследования: на основании имеющихся данных в российских и международных публикационных базах данных изучить основные современные терапевтические направления в лечении язвенного колита и болезни Крона и дать аргументированную оценку особенностей перспектив в их применении.
Материал и методы исследования. Проанализировано 86 литературных источников из баз данных Scopus, Web of Science, Google scholar, PubMed, а также находящихся в свободном доступе в Google. При обработке литературных данных использованы рекомендации PRISMA.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ литературы показывает, что все перспективные направления в лечении БК и ЯК сосредоточены на этиопатогенетическом подходе. При этом генетические факторы не являются перспективной мишенью, поскольку, несмотря на идентификацию многих локусов восприимчивости, генетика объясняет менее 20% наследственности при этих заболеваниях [12]. Основное внимание исследователей уделено механизмам воспалительных реакций при ЯК и БК. Известно, что при активном ВЗК формируется сложная воспалительная среда, состоящая из клеток врожденного и адаптивного иммунитета, проникающих в Lamina propria: нейтрофилы, короткоживущие клетки «первичного иммунного ответа», в изобилии мигрируют через эпителий толстой кишки в крипты [15]; воспалительная среда ВЗК способствует выживанию нейтрофилов (потенциально через HIF-1 и гипоксию), за счет этого феномена усугубляется и поддерживается процесс воспаления и повреждение тканей (с участием многих механизмов, включая высвобождение серина и матриксных металлопротеаз, активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов) [12]. Таким образом, с началом заболевания воспалительный пул нейтрофилов и моноцитов (с их набором провоспалительных цитокинов, например семейства IL: IL-1, IL-6 и TNF-α) создает воспалительную среду (питательную, метаболическую и цитокиновую), которая сама способствует патологическому (вероятно, Т-клеточному) иммунному ответу [12]. Ключевые цитокины, такие как TNF-α, IFN-γ и IL-13, в этой среде оказывают прямое разрушительное воздействие на целостность эпителиального барьера [12]. Блокировке отдельных звеньев этой патогенетической цепи и уделяется в настоящее время наибольшее внимание.
Антицитокиновая терапия в лечении БК и ЯК. Общепризнанной является возможность использования блокировки провоспалительного цитокина TNFα как наиболее безопасного метода цитокин-таргетной терапии, включая педиатрическую практику, при этом эффективность подобной терапии регистрируется лишь у 24–50% больных [13]. Инфликсимаб, адалимумаб и другие антитела к TNF нейтрализуют TNFα, предотвращая взаимодействие с его рецепторами и уменьшая воспалительную реакцию; однако до 40% людей с ВЗК перестают реагировать на терапию анти-TNFα [16]. Терапия против TNF с самого своего начала была связана с быстрым уменьшением популяции Т-клеток в ткани кишечника [17], хотя фактические биологические эффекты на иммунные клетки кишечника остаются неясными [14].
Широкое применение нашли методы использования антител не только против TNF-α (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб), но и антител к субъединице p40 IL-12/IL-23 (устекинумаб) [18, 19]. Вместе с тем, как ведолизумаб, так и устекинумаб, как правило, менее эффективны у пациентов, подвергшихся воздействию антител против TNF-α; первичное отсутствие ответа на анти-TNF, по-видимому, является более четким предиктором неэффективности лечения устекинумабом [20].
К направлениям антицитокиновой (или так называемой цитокин-таргетной) терапии БК и ЯК можно отнести использование агентов, направленных на подавление TGFbeta (как основного фиброзирующего фактора при хроническом воспалении) [21], в связи с этим предлагалось использовать рекомбинантный IL-10 для уменьшения профибротических эффектов TGFbeta, но этот метод не дал ожидаемого результата в клинике [12]. Тем не менее, у пациентов с ЯК был предпринят новый подход к лечению заболевания с помощью Lactobacillus lactis, секретирующих IL-10, в частности на уровне кишечника [13].
Блокада IFNγ и IL-13 продолжает оставаться дискутабельной; блокада IL-17 является перспективным методом только для пациентов с определенным генотипом [9]. Одним из современных перспективных «антицитокиновых» направлений представляется использование GM-CSF, высокоэкспрессируемого в клетках Th17 типа и действующего совместно с цитокином клеток Th2-типа – IL-5, способствуя активации эозинофилов в кишечнике [13].
Перспективным считается использование антител к субъединице p19 IL-23 (гуселькумаб, мирикизумаб, рисанкизумаб, бразикумаб [AMG-139, MEDI-2070] и тилдракизумаб) у пациентов с БК и ЯК, а также, на основе данных о взаимодействии между T-клетками и некоторыми цитокинами (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17, IL-18, IL-22, IL-23, IL-33 и др.) и микробиотой кишечника, методов, основанных на модуляции микробиома, с использованием пробиотиков (Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides thetaiotaomicron и др.), пребиотиков и метабиотиков/постбиотиков (бутират, пропионат, фукоза и др.) [13].
Другие ключевые цитокины врожденной иммунной системы, такие как IL-6, который участвует в поддержании сигналов выживания Т-клеток, и IL-1β, участвующий в рекрутировании гранулоцитов и повышении активности Th17, могут быть потенциальными терапевтическими мишенями для лечения ВЗК. Так, будучи плейотропным цитокином, IL-6 регулирует хемокин-направленный перенос лейкоцитов и участвует в активации, пролиферации и дифференцировке CD4+ Т-клеток и CD8+ Т-клеток посредством активации сигнального пути JAK-STAT [14]. Хотя анти-IL-6-стратегия уже является реальностью при других хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, где уже используется тоцилизумаб, и эффективность этого препарата при болезни Крона уже подтверждена в ряде испытаний, терапевтические эффекты нейтрализации IL-1β еще должны быть подтверждены при ВЗК [14].
Кроме того, в патогенезе ЯК имеет значение увеличение продукции цитокинов, характерных для Th2-типа: IL-5 и IL-13 в Lamina propria, но наличие в Lamina propria классической субпопуляции Th2 также остается дискутабельным, равно как и значение блокировки IL-13, которой придается определенное значение в связи с наличием доказанных антифиброзных свойств [13].
Ведолизумаб как иммуносупрессивное биологическое лекарственное средствос селективным воздействием на кишечник. Известно, что активированные лимфоциты проникают в Lamina propria посредством взаимодействия интегринов клеточной поверхности с лигандами на эндотелиальных клетках; блок a4b7 субъединицы лимфоцитов, селективно связывающейся только с молекулами адгезии madCam-1 стенки венул подслизистого слоя кишечника, т.е. использование кишечно-селективных иммуносупрессоров является современным методом таргетной терапии ВЗК [14, 22].
В частности, использование гуманизированных моноклональных антител IgG1, которые специфически связываются с α4β7-интегрином и селективно блокируют взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулой клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1) (ведолизумаб), в настоящее время является одним из наиболее значимых направлений таргетной терапии ВЗК, поскольку MAdCAM-1 экспрессируется, помимо лимфоидной ткани, на эндотелии венул кишечника и, согласно существующим представлениям, играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, во многом ответственных за развитие хронического воспалительного процесса при язвенном колите и болезни Крона [23, 14, 24].
Молекула адгезии эндотелия MAdCAM-1 как потенциальная мишень для лечения ВЗК. В последние годы высказывается гипотеза о том, что сама молекула адгезии эндотелия MAdCAM-1 может представлять собой привлекательную мишень для лечения ВЗК, и данные о клинических испытаниях ожидаются [25]. К настоящему времени установлено, что экспрессия MAdCAM-1+ остается и после разрешения воспаления и увеличивается после последующих обострений, отражая хронизацию процесса и являясь потенциальной терапевтической мишенью при ВЗК, особенно у пациентов с ЯК [26, 14].
Ингибиторы янус-киназы (JAK). Семейство JAK представляет собой группу из четырех внутриклеточных белков, связанных с рецепторами цитокинов, которые оказывают действие на внутриклеточную систему JAK/STAT, опосредующую эффекты различных цитокинов и других молекул, в частности факторов роста гемопоэза и некоторых гормонов, и экспрессию генов [27]. Ингибиторы янус-киназ модулируют активность различных биологически активных молекул / цитокинов, не допуская их полной блокады, которая может привести к развитию тяжелого иммунодефицита и нарушению гомеостаза [14]. Примерами иммуномодуляторов являются пероральные ингибиторы JAK, тофацитиниб, который блокирует JAK1 и JAK3 с высокой аффинностью, и филготиниб, селективный ингибитор JAK1 [28]. Филготиниб индуцировал более высокие показатели клинической ремиссии у пациентов с БК по сравнению с группой плацебо в исследовании фазы II, и в настоящее время изучаются его эффективность и безопасность в клинических испытаниях фазы III в отношении терапии язвенного колита; эти препараты препятствуют продукции ряда цитокинов, таких как IFN-γ и IL-21, а также дифференцировке эффекторных Т-клеток [14, 22].
Недавно одобренные препараты – ингибитор JAK тофацитиниб и блокатор субъединицы p40 IL-12/23 устекинумаб – препятствуют дифференцировке эффекторных Т-клеток; терапевтические стратегии, находящиеся на стадии утверждения, включают терапию на основе цитокинов, таких как ингибитор субъединицы p19 IL-23 рисанкизумаб и антагонист IL-6R тоцилизумаб, селективный модулятор рецептора сфингозин-1 фосфата озанимод, селективный ингибитор JAK1 филготиниб, агонист TLR9 кобитолимод; спорные методы лечения включают нейтрализацию IFN-γ с помощью фонтолизумаба и терапию рекомбинантным человеческим IL-10; наконец, также представлены и неудавшиеся попытки прицельного воздействия на IL-17A с помощью секукинумаба, IL-13 с помощью тралокинумаба и SMAD7 с помощью монгерсена [14].
Блокада рецепторов сфингозин-1-фосфата. Другой мишенью, связанной с транслокацией лимфоцитов, являются рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P); озанимод (продемонстрировавший хорошую эффективность) является агонистом рецептора S1P и вызывает его интернализацию и деградацию (этот рецептор необходим для выхода лимфоцитов из лимфатических узлов) [29], что приводит к ослаблению инфильтрации лимфоцитов в слизистой оболочке вследствие уменьшения интенсивности процесса миграции лимфоцитов [14].
Заключение
Таким образом, анализ современной литературы показывает, что при использовании существующих методов лечения часть пациентов либо не отвечают, либо теряют ответ на терапию [30, 31]. Кроме того, такие широко используемые препараты, как ведолизумаб и устекинумаб, как правило, менее эффективны у пациентов, у которых неэффективна анти-TNF-терапия [20]; устекинумаб эффективен менее чем у 50% пациентов с ЯК [32]. По некоторым данным, при приеме ведолизумаба по поводу ВЗК частота клинических ремиссий составляет всего 21–25% через 54 недели [33].
Следовательно, глубокое и всестороннее понимание иммунопатогенеза ВЗК имеет первостепенное значение для дальнейшего расширения терапевтического спектра эффективных методов лечения пациентов [14], что, в конечном итоге, должно привести к оптимизации лечения пациентов и улучшению качества их жизни.