Сердечно-сосудистые заболевания в России составляют 57% причин общей смертности [1]. Среди всех нарушений ритма на первом месте стоит фибрилляция предсердий (ФП). ФП опасна своими тромботическими осложнениями. Более 75–80% случаев приходятся на инсульты. [2]. Пациенты с ФП в 4,5–5 раз более подвержены возникновению инсульта. На фоне неблагоприятных гемодинамических условий возможно усугубление сердечной недостаточности [3]. Существует взаимосвязь между тонусом вегетативной нервной системы и смертностью от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Оценить данную взаимосвязь возможно с помощью вариабельности сердечного ритма (ВСР) [4]. Известно, что к развитию опасных нарушений сердечного ритма может приводить дисбаланс между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы [5]. Установлено, что на основании изменений показателей ВСР можно прогнозировать усугубление сердечной недостаточности, учащение приступов стенокардии, они могут указывать на возникновение внезапной сердечной смерти [6]. Значимыми преимуществами определения ВСР являются неинвазивность и достаточная информативность метода, благодаря которым исследования приобретают популярность [7, 8]. Индивидуальный подбор антиаритмических препаратов (ААП) при ФП до сих пор представляет собой сложную проблему [9]. Разрабатываются методики, способные повышать эффективность назначаемой терапии [10]. Анализ показателей ВСР имеет большое клиническое значение и может выступать в качестве такой методики [11]. Осуществление индивидуального подбора противоаритмической терапии пароксизмов ФП по данным показателей ВСР способствует достижению наиболее благоприятного симпато-вагусного баланса [12]. В доступных литературных источниках крайне мало информации о значениях ВСР в ближайшем и отдаленных периодах у пациентов с пароксизмальной формой ФП на фоне противоаритмической лекарственной терапии.
Цель исследования: изучить взаимосвязь между антиаритмической эффективностью лаппаконитина гидробромида, метопролола и амиодарона и показателями вариабельности сердечного ритма у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в ближайшем и отдаленном периодах.
Материал и методы исследования
Исследование ВСР проведено у 204 человек.
Критерии включения: больные мужчины и женщины в возрасте от 45 до 75 лет со стабильной стенокардией и нарушением сердечного ритма по типу пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (вне приступа), получающие профилактическое лечение антиаритмическими препаратами. В исследование были включены только симптомные пациенты, т.е. те, которые ощущают пароксизмы ФП.
Критерии исключения: больные с хроническими заболеваниями в стадии обострения; больные с онкологическими заболеваниями; больные с тяжелой патологией легких, печени и почек в стадии декомпенсации; больные с сахарным диабетом; больные с ХСН IIб – III ст., III – IV ФК.
Различия групп исследуемых пациентов по полу, возрасту, длительности заболевания, показателям лабораторных (биохимический анализ крови, общий анализ крови) и функциональных (ЭХО-КС, ХМ-ЭКГ) методов исследования между собой были статистически не значимыми.
Пациенты были разделены на 5 групп: 1-я группа – здоровые (n=60), 2-я группа (контроль) – больные со стабильной стенокардией без нарушений сердечного ритма (n=52); 3-я, 4-я и 5-я группы – больные со стабильной стенокардией и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ПФФП), принимающие соответственно: лаппаконитина гидробромид дозе 12,5 мг×3 р/д, (n=21); метопролол в дозе 50 мг×2 р/д, (n=48); амиодарон в поддерживающей дозе 200 мг×1 р/д, 5 дней в неделю (n=23).
Всем пациентам дважды проводилась регистрация ЭКГ в 12 отведениях, а также во II стандартном отведении со скоростью 25 мм/с в течение 5 минут с целью оценки ВСР на этапе подбора антиаритмического лечения и в отдаленном периоде (через 1 год).
С помощью статистического метода временного анализа ВСР определялись показатели: SDNN – стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов, SDSD – стандартное отклонение разностей соседних RR интервалов, ΔX – разница между максимальным и минимальным значениями интервала RR, RMSSD – квадратный корень средних квадратов разницы между смежными интервалами, Mean – среднее значение всех RR интервалов в выборке, Мо – наиболее часто встречающиеся значения RR-интервала, pNN50% – отношение NN50 к общему числу NN-интервалов, ВПР – вегетативный показатель ритма, ИВР – индекс вегетативного равновесия регуляторных систем, Amo – амплитуда моды, ИН – индекс напряжения регуляторных систем, ПАПР – показатель адекватности процессов регуляции.
Исследование проводилось на основании информированного согласия пациента в соответствии с заключением Локального этического комитета ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» протокол № 60 от 16 февраля 2018 г.
Статистическая обработка показателей была проведена с помощью встроенных функций программы «STATISTICA 10» с определением: М – среднего значения; m – стандартного отклонения; t-критерия Стьюдента (р<0,05); χ2 Пирсона (р<0,05); показателя относительного риска (ОР): ОР=1 указывал на отсутствие связи между фактором и исходом, при ОР>1 имелась прямая связь, а при ОР<1 – обратная связь между фактором и исходом; показателя 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ) с определением верхней и нижней границ (если значения границ находились по одну сторону от 1, то связь между фактором и исходом являлась статистически значимой p<0,05); числа пациентов, которых необходимо лечить (NNT) (в норме NNT=1, что характеризует выздоровление 100% больных), чувствительности (Se) и специфичности (Sp).
Результаты исследования и их обсуждение. Монотерапия лаппаконитина гидробромидом у больных с ПФФП к концу года оказалась эффективной у 33% пациентов. Больные, получающие в виде монотерапии лаппаконитина гидробромид (рис. 1), имели увеличение SDSD на 220% (p<0,001) и SDNN на 156% (p<0,001) по сравнению с группой здоровых лиц, а по сравнению с контрольной группой: увеличение SDSD на 204% (p<0,001) и SDNN на 136% (p<0,001), что указывало на повышение ВСР. При сравнении с группой здоровых лиц преобладание тонуса парасимпатической нервной системы определялось повышением: ∆Х на 270% (p<0,001), Rmssd на 68% (p<0,001), Mean на 28% (p<0,01), Мо на 29% (p<0,01), PNN50% на 270% (p<0,001) и снижением: ВПР на 81% (p<0,001), ИВР на 86% (p<0,001)). В контрольной группе преобладание тонуса парасимпатической нервной системы было обусловлено повышением: ∆Х на 241% (p<0,001), Rmssd на 64% (p<0,001), Mean на 32% (p<0,001), Мо на 33% (p<0,001), PNN50% на 271% (p<0,001) и снижением: ВПР на 113% (p<0,05)). В сравнении с группой здоровых лиц снижение тонуса симпатической нервной системы наблюдалось за счет уменьшения: AMO% на 32% (p<0,001), ИН на 89% (p<0,001), ПАПР на 52% (p<0,001). Отдаленные результаты через 1 год в сравнении с первоначальными показателями одноименной группы изменялись следующим образом: наблюдались преобладание тонуса парасимпатической нервной системы за счет увеличения: ∆Х на 3% (p<0,05), Rmssd на 2,6% (p<0,05), Mean на 1,9% (p<0,05), Мо на 1,9% (p<0,05), PNN50% на 8% (p<0,05) и снижение: ВПР на 0,9% (p<0,05), ИВР на 0,7% (p<0,05); определялось ослабление тонуса симпатической нервной системы за счет снижения: AMO% на 3% (p<0,05), ИН на 0,6% (p<0,05), ПАПР на 6% (p<0,05).
Рис. 1. Влияние лаппаконитина гидробромида на ВСР у больных с ПФФП
Примечание: ЛГ – лаппаконитина гидробромид; * – статистическая значимость р<0,05 к 1-й группе;
# – статистическая значимость р<0,05 ко 2-й группе; & – статистическая значимость р<0,05 к группе ЛГ
Монотерапия метопрололом у больных с ПФФП к концу года оказалась эффективной у 23% пациентов. У пациентов, получающих антиаритмическую монотерапию метопрололом (рис. 2), повышение ВСР характеризовалось увеличением SDSD на 70% (p<0,05) при сравнении со здоровыми лицами. На начальном этапе подбора антиаритмической терапии преобладание тонуса парасимпатической нервной системы наблюдалось за счет повышения Mean на 12% и 16% (p<0,01) и Мо на 12% и 16% (p<0,05) соответственно в сравнении с группами здоровых лиц и контролем. Отдаленные результаты через 1 год в сравнении с первоначальными показателями ВСР указывали на снижение вариабельности ритма сердца: уменьшение SDSD на 6% (p<0,05) и SDNN на 4% (p<0,05) – и ослабление баланса парасимпатической нервной системы за счет снижения Mean и Мо на 4% (p<0,05) и увеличения ВПР на 7% (p<0,05).
Рис. 2. Влияние метопролола на ВСР у больных с ПФФП
Примечание: * – статистическая значимость р<0,05 к 1-й группе; # – статистическая значимость р<0,05 ко 2-й группе; & – статистическая значимость р<0,05 к группе Метопролол
Монотерапия амиодароном у больных с ПФФП к концу года оказалась эффективной у 35% пациентов. У пациентов, получающих профилактическую антиаритмическую монотерапию амиодароном (рис. 3) на этапе подбора, при сравнении с группой здоровых лиц наблюдалось снижение ВСР: уменьшение SDNN на 6% (p<0,001). Снижение тонуса парасимпатической нервной системы обусловлено, в сравнении с группой здоровых лиц, снижением: ∆Х на 15% (p<0,001), Mean на 9% (p<0,05), Мо на 7% (p<0,05) и снижением: ВПР на 51% (p<0,05), ИВР на 59% (p<0,001), а в сравнении с контролем: Mean на 5% (p<0,001), Мо на 3% (p<0,001)). Преобладание симпатикотонии обусловлено увеличением: AMO% на 15% (p<0,001), ИН на 3% (p<0,001), ПАПР на 8% (p<0,001) – при сравнении с группой здоровых лиц.
Рис. 3. Влияние амиодарона на ВСР у больных с ПФФП
Примечание: * – статистическая значимость р<0,05 к 1-й группе; # – статистическая значимость р<0,05 ко 2-й группе; & – статистическая значимость р<0,05 к группе Амиодарон
В отдаленном периоде по сравнению с исходными значениями одноименной группы регистрировались снижение ВСР за счет уменьшения SDSD на 5% (p<0,05) и SDNN на 6% (p<0,05), а также преобладание тонуса симпатической нервной системы, что характеризовалось увеличением: AMO% на 8% (p<0,05), ИН на 2% (p<0,05), ПАПР на 4% (p<0,05).
Значения показателей вариабельности ритма сердца в зависимости от получаемой профилактической антиаритмической монотерапии указаны в таблице 1.
Таблица 1
Значения показателей ВСР у больных с ПФФП на фоне применения лаппаконитина гидробромида, метопролола и амиодарона
|
Показатели ВСР |
Значения показателей ВСР (M±m) |
||||
|
Здоровые |
Контроль |
ЛГ |
Метопролол |
.Амиодарон |
|
|
АМО% |
17,5±0,749 |
14,08±2,049 |
11,9±0,34 * |
19,07±0,25 |
12,9±0,6 *& |
|
ВПР |
0,014±0,001 |
0,018±0,005 |
0,002±0,0004*# |
0,009±0,001& |
0,006±0,001* |
|
SDNN |
19,51±0,768 |
22,65±3,077 |
49,94±1,019 *# |
21,46±0,931& |
18,3±0,569 *& |
|
Mean |
880,9±24,69 |
827,5±24,26 |
1127±65,65*#& |
985±19,61*#& |
801,6±25,62*# |
|
∆Х |
84,8±5,017 |
106,4±15,77 |
313,7±66,23*#& |
120,4±23,01 |
72,0±6,018 *& |
|
Rmssd |
27,51±0,495 |
28,87±1,999 |
46,21±2,318*#& |
23,93±0,334 |
23,9±0,518 |
|
ИН |
0,125±0,011 |
0,169±0,072 |
0,013±0,001 * |
0,102±0,011 |
0,048±0,003*& |
|
SDSD |
9,615±0,283 |
10,45±1,576 |
30,76±2,363*# |
16,34±0,454*& |
9,23±3,461& |
|
Pnn50% |
0,4±0,163 |
0,4±0,267 |
0,67±0,042 *#& |
1,27±0,141 |
3,5±2,291 |
|
Amo/∆X |
0,213±0,016 |
0,259±0,104 |
0,029±0,004 * |
0,191±0,012 |
0,087±0,024* |
|
Мода |
869,6±25,42 |
825,6±21,69 |
1121±62,45 *#& |
973,9±17,22*#& |
808±37,77*# |
|
ПАПР |
0,02±0,001 |
0,018±0,003 |
0,009±0,001 * |
0,018±0,002 |
0,012±0,001*& |
Примечание: ЛГ – лаппаконитина гидробромид; * – статистическая значимость р<0,05 к 1-й группе;
# – статистическая значимость р<0,05 ко 2-й группе; & – статистическая значимость р<0,05 к исходной группе
Наиболее чувствительными показателями вариабельности являются SDNN и SDSD. Увеличение данных показателей характеризует увеличение ВСР, которое благоприятно влияет на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. В результате проведенных исследований получено достоверное увеличение SDNN у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 156% по сравнению с группой здоровых лиц, и на 136% по сравнению с контрольной группой. В группе больных, получающих метопролол, наблюдалось увеличение SDNN на 70% (p<0,05) по сравнению с группой здоровых лиц. Больные, получающие амиодарон, имели низкие значения SDNN по сравнению со здоровыми.
Достоверное увеличение SDSD наблюдалось в группе больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 220% по сравнению с 1-й группой, и на 204% (p<0,001) – по сравнению со 2-й группой.
Повышение активности парасимпатической нервной системы характеризуется увеличением ∆Х, Rmssd, Mean, Мо, Pnn50% и снижением ВПР и ИВР.
Показатель ∆Х достоверно увеличивался в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид, по сравнению с группой здоровых на 270% и на 241% (p<0,05) по сравнению со 2-й группой больных. Снижение ∆Х наблюдалось у пациентов, получающих амиодарон, на 15% (p<0,001) по сравнению с группой здоровых лиц.
Статистически значимое увеличение Rmssd наблюдалось в группе больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 68% (p<0,001) по сравнению с группой здоровых лиц, и на 64% (p<0,001) по сравнению с контрольной группой.
Показатель Mean по сравнению с группой здоровых увеличивался: на 28% (p<0,001) у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 12% (p<0,01) у больных, получающих метопролол, на 19% (p<0,05) у больных, и на 9% (p<0,001) снижался у больных, получающих амиодарон; по сравнению с контрольной группой: увеличивался на 32% (p<0,001) у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 16% (p<0,001) у больных, получающих метопролол, и снижался на 5% (p<0,001) у больных, получающих амиодарон.
По сравнению с 1-й группой наблюдались: увеличение Мо на 29% (p<0,05) у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 12% (p<0,05) у больных, получающих метопролол, и снижение на 7% (p<0,05) у больных, получающих амиодарон; по сравнению с контрольной группой: увеличение Мо на 33% (p<0,001) у больных, получающих лаппаконитина гидробромид, на 16% (p<0,001) у больных, получающих метопролол, и снижение на 3% (p<0,001) у больных, получающих амиодарон.
В группе больных, получающих лаппаконитина гидробромид, наблюдалось увеличение Pnn50% на 68% (p<0,001) по сравнению с 1-й группой, по сравнению со 2-й группой – на 64% (p<0,001).
ВПР снижался по сравнению с группой здоровых лиц: на 81% (p<0,001) у больных, принимающих лаппаконитина гидробромид, и на 51% (p<0,05) у больных, принимающих амиодарон; по сравнению с контрольной группой больных: на 113% (p<0,05) у больных, принимающих лаппаконитина гидробромид.
По сравнению с 1-й группой показатель ИВР снижался на 86% (p<0,001) в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид, и на 51% (p<0,001) в группе больных, принимающих амиодарон. По сравнению с контрольной группой показатель ИВР снижался на 116% (p<0,001) в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид.
В сравнении с 1-й группой показатель ВПР снижался на 81% (p<0,001) в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид, и на 59% (p<0,001) в группе больных, принимающих амиодарон. По сравнению с контрольной группой показатель ВПР снижался на 113% (p<0,001) в группе больных, принимающих лаппаконитина гидробромид.
При снижении тонуса симпатической нервной системы наблюдается уменьшение следующих показателей: АМО%, ИН, ПАПР. Данная динамика наблюдалась в группе больных, получающих лаппаконитина гидробромид: по сравнению с группой здоровых лиц снижение АМО%, ИН, ПАПР на 32% (p<0,001), 89% (p<0,001) и 52% (p<0,001) соответственно и по сравнению с контрольной группой: на 15% (p<0,001), 135% (p<0,001) и 33% (p<0,001) соответственно. Больные, получающие амиодарон на исходном этапе, имели высокие показатели АМО%, ИН, ПАПР по сравнению с группой здоровых лиц: выше на 15% (p<0,001), 3% (p<0,001) и 8% (p<0,001) соответственно.
Через 1 год количество пациентов, получающих с целью профилактики пароксизмов ФП монотерапию лаппаконитина гидробромидом, метопрололом и амиодароном (табл. 2), уменьшилось на 72% (n=66).
Таблица 2
Количество пациентов на фоне применения лаппаконитина гидробромида, метопролола и амиодарона на начальном этапе лечения и через 1 год
|
ААП Кол-во пациентов |
ЛГ |
Метопролол |
Амиодарон |
Всего |
|
Исходно |
21 (100%) |
48 (100%) |
23 (100%) |
92 (100%) |
|
Выбыло |
14 (67%) |
37 (77%) |
15 (65%) |
66 (72%) |
|
Через 1 год |
7 (33%) |
11 (23%) |
8 (35%) |
26 (28%) |
Примечание: ЛГ – лаппаконитин гидробромид; ААП – антиаритмический препарат
Среди причин, которые привели к выбыванию через 1 год, 2/3 составили неэффективность получаемой противоаритмической терапии и возникновение пароксизмов ФП. За неэффективность антиаритмической терапии (ААТ) принималось формирование постоянной формы фибрилляции предсердий или пароксизмы ФП, которые привели к коррекции антиаритмического лечения. У 1/3 пациентов причины выбывания были различными, но не связанными с неэффективностью антиаритмической терапии: отказ от сотрудничества, некомплаентность пациентов и др. У выбывших из исследования пациентов повторная (через 1 год) регистрация ЭКГ не проводилась, оценивались лишь исходные результаты. У пациентов, выбывших по причине неэффективности ААТ, был проведен ретроспективный анализ взаимосвязи между показателями ВСР на начальном этапе лечения и эффективностью терапии.
Пациентам, которые продолжали получать через 1 год исходную антиаритмическую терапию (28% (n=26)), была проведена повторная регистрация показателей ВСР.
В проводимых ранее исследованиях было доказано, что прогностическое значение в отношении развития пароксизма ФП имеют четыре показателя ВСР: снижение SDNN, Rmssd, ∆Х и увеличение AMO [13]. Поэтому значения данных показателей использовались в качестве основных с целью определения эффективности ААТ. В течение 1 года относительный риск развития ФП у исследуемых пациентов увеличивался в 1,7–2,1 раза; 95% ДИ – 1,065–3,213; чувствительность – 0,385–0,455; специфичность – 0,832–0,952.
Заключение. По результатам проведенного исследования, у пациентов с ПФФП эффективность монотерапии лаппаконитина гидробромидом, метопрололом и амиодароном к концу года составила: 33%, 23% и 35% соответственно.
Больные с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, получающие на начальном этапе подбора противоаритмической терапии лаппаконитина гидробромид, имели повышение ВСР, на что указывали: увеличение SDSD и SDNN; преобладание тонуса парасимпатической нервной системы за счет повышения ∆Х, Rmssd, Mean, Мо, PNN50% и снижения ВПР, ИВР; снижение тонуса симпатической нервной системы на основании снижения AMO%, ИН, ПАПР по сравнению с группами контроля. В отдаленном периоде лечения регистрировалось преобладание парасимпатических влияний на сердце, о чем свидетельствовали увеличение ∆Х, Rmssd, Mean, Мо, PNN50% и снижение ВПР, ИВР; снижение симпатикотонии обусловлено уменьшением AMO%, ИН, ПАПР по сравнению с начальными показателями собственной группы.
Больные, получающие на начальном этапе подбора антиаритмического лечения метопролол, имели высокие показатели ВСР за счет увеличения SDNN и преобладания тонуса парасимпатической нервной системы, обусловленного увеличением Mean и Мо. На отдаленном этапе исследования регистрировалось снижение ВСР за счет уменьшения SDNN и SDSD, наблюдалось ослабление парасимпатического баланса за счет снижения Mean и Мо и увеличения ВПР по сравнению с исходными показателями собственной группы.
В группе больных, получающих амиодарон, на этапе подбора противоаритмической терапии регистрировались: снижение ВСР за счет уменьшения SDNN; снижение тонуса парасимпатической нервной системы за счет снижения ∆Х, Mean, Мо, ВПР, ИВР; преобладание тонуса симпатической нервной системы за счет увеличения AMO%, ИН, ПАПР по сравнению с группами контроля. В отдаленном периоде лечения регистрировалось снижение ВСР за счет уменьшения SDNN и SDSD, наблюдался сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатикотонии, на что указывало увеличение AMO%, ИН, ПАПР по сравнению с исходными показателями собственной группы.
Проводимая в течение 1 года профилактическая противоаритмическая монотерапия лаппаконитина гидробромидом, метопрололом и амиодароном оказалась эффективной у 33%, 23% и 35% пациентов с пароксизмальной формой ФП соответственно. При ретроспективном анализе взаимосвязи между эффективностью ААТ и показателями ВСР выявлена прямая зависимость между снижением SDNN, Rmssd, ∆Х, увеличением AMO и возникновением пароксизмов ФП с высокой чувствительностью и специфичностью.
Получены данные о взаимосвязи между антиаритмической эффективностью лаппаконитина гидробромида, метопролола и амиодарона и показателями вариабельности сердечного ритма у больных с ПФФП на этапе подбора ААТ и в отдаленном периоде. Исходное снижение SDNN, Rmssd, ∆Х, увеличение Aмо являются предикторами возникновения пароксизма ФП у пациентов с ПФФП, их определение даст возможность своевременно осуществлять коррекцию антиаритмической терапии.