Кардиоонкология быстро становится дисциплиной в области медицины, отвечающей на комплексное принятие решений, подходящих для лечения онкологических больных, получающих кардиотоксическую терапию рака. В XXI в. заболевания кардиологического профиля относятся к ведущим причинам заболеваемости и смертности у пациентов с онкологическими нозологиями. Кардиотоксичность, спровоцированная при лечении рака, является одной из сложнейших проблем, при этом в клинической практике часто появляются новые таргетные препараты [1]. Традиционная химиотерапия и таргетная терапия связаны с поражением сердца, включая дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) и сердечную недостаточность, которая вызвана лечением, артериальную гипертензию, тромбоэмболические явления, коронарный вазоспазм и аритмии [2].
Выяснилось, что сердечная дисфункция у пациентов может возникнуть в процессе терапии онкологических заболеваний. В 2005 г. впервые в редакционной статье, опубликованной в Журнале клинической онкологии, была предложена классификация сердечной дисфункции на два различных типа, а именно тип 1 и тип 2. Считалось, что тип 1 связан с антрациклин-индуцированным повреждением сосудов и, вероятно, будет постоянным и необратимым, в то время как тип 2 будет вторичным по отношению к вызванной трастузумабом сосудистой дисфункции и возникает с большей вероятностью. Однако при современных знаниях о механизме сердечной дисфункции, связанной с терапией рака, с образованием раковых агентов, эта классификация не обладает достаточной степенью гибкости и неуместна в современной клинической практике. В настоящее время существует более девяти классов противоопухолевых препаратов, которые имеют различные механизмы действия, вызывающие сердечно-сосудистую дисфункцию (например, аритмию, тяжелую гипертензию, пороки клапанов сердца, ишемию сердца) при раке. Эти сердечно-сосудистые осложнения обусловлены назначенным лечением онкопатологии, продолжительностью и наличием ранее существовавших сопутствующих заболеваний у пациента [1].
Растущий уровень опасности создает потребность в исследованиях в данной области и является основой для развития такого нового направления, как кардиоонкология, что приводит к значительному увеличению числа выявленных случаев рака с кардиопатологией. Онкологи-кардиологи объединяются для совместной помощи онкологическим больным, получающим кардиотоксическую терапию. Их действия включают в себя разработку национальных руководств по последующему наблюдению с рекомендациями по методу скрининга, выявлению биомаркеров и регистрации случаев, а также расчету и стратификации риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при онкологии. Эти рекомендации были в значительной степени основаны на данных из литературы по раку молочной железы у взрослых, поскольку терапия антрациклинами и агентами, связанными с рецептором 2-го эпидермального фактора роста человека (HER-2), вызывает сердечно-сосудистую токсичность [2]. Необходимы специальные исследования для выявления на основе научных данных других злокачественных новообразований, коморбидных по кардиологической патологии [1], в частности колоректального рака.
Колоректальный рак является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака и находится в списке первостепенных причин смертности от онкопатологии в мировом масштабе. Химио- и лучевая терапия, хирургическая коррекция служат рекомендованными мировым медицинским сообществом методами лечения больных онкологического профиля, однако показатели, полученные при применении данных методов лечения, не характеризуют их как безопасные манипуляции, что свидетельствует о наличии проблем в изучаемой научной сфере [3].
Ростовой фактор эндотелия сосудов (VEGF) играет решающую роль в регуляции стимуляции опухолевого ангиогенеза, способствуя пролиферации и миграции эндотелия сосудов. Механизм действия на VEGF для прекращения пролиферации опухоли является объектом исследовательских проектов, включая исследования гуманизированного рекомбинированного моноклонального антитела бевацизумаб, нарушающего связывание VEGF-A с тирозинкиназными рецепторами (VEGFR), воздействуя на все VEGF-A. изоформы. В настоящее время блокирование процесса ангиогенеза зарекомендовало себя как перспективное направление лечения метастатического колоректального рака [4].
Выживаемость и безопасность химиотерапии против VEGF продолжают оставаться спорной областью, и остается неясным, есть ли дополнительные преимущества для рассматриваемого класса препаратов, например бевацизумаба, по сравнению с риском сердечно-сосудистой токсичности [5].
Цель исследования: оценить параметры кардиотоксичности молекулярно-таргетной терапии колоректального рака препаратами рекомбинированных моноклональных антител человека. Проанализировать динамику показателей гемодинамики у больных с развитием артериальной гипертензии (АГ) I–II степени, получающих в комплексной терапии онкопатологии препараты человеческих рекомбинированных моноклональных антител.
Материалы и методы исследования
В исследовательской работе проанализированы 124 истории болезни пациентов, проходивших курсы лечения в Курском областном клиническом онкологическом диспансере имени Г.Е. Островерхова по поводу колоректального рака. Комбинированная химиотерапия была назначена исследуемой группе с добавлением бевацизумаба. Средняя возрастная характеристика больных составила 66,4±5,3 года (от 51 до 80 лет), соотношение мужчин и женщин – 67,84% и 32,16%. Стадирование опухоли оценивалось по 8-му изданию классификации TNM (Union for International Cancer Control, 2017). Большинство больных имели III стадию – 56,67%, IV стадию – 30% и 13,33% – II стадию онкологической нозологии. Локализации колоректального рака распределились следующим образом: рак прямой кишки был диагностирован у 42,1% больных, рак сигмовидной и толстой кишки – у 26,32% больных, рак анального канала имел место у 5,26% онкологических больных.
Из 124 больных колоректальным раком в анамнезе до химиотерапии ранее диагностирована кардиальная патология у 94,73%, в структуре которой артериальная гипертензия составила 44,42% от общего числа заболеваний. У большего числа больных (62,5%) регистрировалась АГ II степени с сочетанной гипертрофией миокарда левого желудочка, АГ I степени наблюдалась у 37,5% обследуемых. Использовались следующие схемы полихимиотерапии (ПХТ) колоректального рака: FOLFIRI (лейковорин, фторурацил, иринотекан) + бевацизумаб (35,13%), FOLFOX (лейковорин, фторурацил, оксалиплатин) + бевацизумаб (24,54%), капецитабин + бевацизумаб (16,2%), XELIRI (капецитабин, иринотекан) + бевацизумаб (13,52%), XELOX (капецитабин, оксалиплатин) + бевацизумаб (10,81%).
Проанализирован субъективный и объективный статус по данным анамнеза. Проведена оценка гемодинамических параметров сердечно-сосудистой системы: систолическое и диастолическое давление (САД и ДАД) по методу Н.И. Короткова и частота сердечных сокращений (ЧСС) по основным контрольным точкам: до применения, через 1, 3 и 6 месяцев с момента начала химиотерапии. Эти временные точки соответствовали клиническим руководствам по выявлению сердечной дисфункции, информации в официальных руководствах по медицинскому применению бевацизумаба и рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии 2020 г.
При осуществлении статистического анализа использована программа Statistica 13.3. Оценена принадлежность рассматриваемых параметров к распределению нормального типа вычислением значений эксцесса и асимметрии. В нормальном распределении исследуемые параметры описывались с расчетом среднего (М) и стандартного отклонения (SD). Оценены количественные показатели по критерию Стьюдента для зависимых переменных. Различия считали статистически значимыми при р<0,01.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализируемые параметры выходили за пределы нормальных значений, принятых Европейским обществом кардиологов, на фоне приема стандартной антигипертензивной терапии (ингибитор ангионтензинпревращающего фактора (иАПФ)/блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) + блокатор кальциевых каналов (БКК) + диуретик + спиронолактон 50 мг/сут) и режимов ПХТ и соответствовали I–III степени артериальной гипертензии по шкале Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
Выявлена достоверная зависимость увеличения с возрастом у больных САД (51–60 лет – 154±3,8 мм рт. ст.; 61–70 лет – 157±3,7 мм рт. ст.; 71 год и более – 166±3,3 мм рт. ст.), ДАД (51–60 лет – 105±4,9 мм рт. ст.; 71 год и более – 109±3,0 мм рт. ст.) (табл. 1), ЧСС (51–60 лет – 96±5,1 уд/мин; 61–70 лет – 104±4,7 уд/мин; 71 год и более – 108±2,9 уд/мин) (табл. 2) к 3-му месяцу лечения колоректального рака ПХТ + бевацизумаб (р<0,01).
Таблица 1
Исходный уровень и динамика изменения САД и ДАД (мм рт. ст.) у пациентов с колоректальным раком через 1, 3, 6 месяцев на фоне полихимиотерапии + бевацизумаб (зависимость от возраста)*
|
Возраст, лет |
САД, мм рт. ст. |
ДАД, мм рт. ст. |
||||||
|
До лечения |
Через 1 месяц |
Через |
Через 6 месяцев |
До лечения |
Через 1 месяц |
Через 3 месяца |
Через 6 месяцев |
|
|
51–60 |
130±4,1 |
138±3,9 |
154±3,8 |
130±4,3 |
80±3,9 |
92±4,6 |
105±4,9 |
85±4,1 |
|
61–70 |
135±4,3 |
145±4,0 |
157±3,7 |
140±4,1 |
90±4,1 |
98±4,6 |
105±4,4 |
90±4,2 |
|
71 и более |
134±3,9 |
150±3,6 |
166±3,3 |
140±4,0 |
90±3,6 |
95±3,9 |
109±3,0 |
100±4,1 |
* – при p<0,01.
Таблица 2
Исходный уровень и динамика изменения ЧСС (уд/мин) у больных колоректальным раком через 1, 3, 6 месяцев в зависимости от возраста на фоне ПХТ + бевацизумаб*
|
Возраст, лет |
ЧСС, уд/мин |
|||
|
До лечения |
Через 1 месяц |
Через 3 месяца |
Через 6 месяцев |
|
|
51–60 |
78±4,4 |
86±3,5 |
96±5,1 |
82±4,8 |
|
61–70 |
82±4,7 |
90±4,6 |
104±4,7 |
86±4,3 |
|
71 и более |
84±3,7 |
96±3,5 |
108±2,9 |
88±4,1 |
* – при p<0,01.
Отмечается достоверное максимальное изменение САД на 3-м месяце лечения независимо от места расположения колоректального рака (прямая кишка – 162±4,6 мм рт. ст., ободочная кишка – 160±3,8 мм рт. ст., сигмовидная кишка – 164±4,5 мм рт. ст., анальный канал – 158±4,3 мм рт. ст.) (р<0,01). Следует обратить внимание, что у больных раком сигмовидной локализации колоректальной онкопатологии САД дестабилизировано до 160 мм рт. ст. к 1-му месяцу исследования (160±4,7 мм рт. ст.), в то время как у больных с локализацией колоректального рака в других областях к этому же периоду были следующие показатели САД: 143±4,9; 146±3,8; 144±2,8 мм рт. ст., соответственно локализация – прямая кишка, ободочная кишка, анальный канал (р<0,01). На режиме ПХТ + бевацизумаб достоверно зарегистрировано повышение ДАД к 3-му месяцу терапии независимо от локализации рака колоректальной локализации (прямая кишка – 104±3,2 мм рт. ст., ободочная кишка – 106±4,4 мм рт. ст., сигмовидная кишка – 100±3,8 мм рт. ст., анальный канал – 108±4,7 мм рт. ст.) (р<0,01) (табл. 3). ЧСС сохраняла достоверную тенденцию к повышению к 3-му месяцу фармакокоррекции колоректального рака (прямая кишка – 105±3,2 уд/мин, ободочная кишка – 108±2,9 уд/мин, сигмовидная кишка – 96±4,1 уд/мин, анальный канал – 99±3,8 уд/мин) (р<0,01) (табл. 4).
Таблица 3
Исходный уровень и динамика изменения САД и ДАД (мм рт. ст.) у больных колоректальным раком различной локализации через 1, 3, 6 месяцев на фоне ПХТ + бевацизумаб*
|
Локализация колоректального рака |
САД, мм рт. ст. |
ДАД, мм рт. ст. |
||||||
|
До лечения |
Через 1 месяц |
Через |
Через 6 месяцев |
До лечения |
Через 1 месяц |
Через 3 месяца |
Через 6 месяцев |
|
|
Прямая кишка |
135±3,1 |
143±4,9 |
162±4,6 |
150±4,2 |
80±3,5 |
90±3,2 |
104±3,2 |
94±3,8 |
|
Ободочная кишка |
130±2,9 |
146±3,8 |
160±3,8 |
145±3,6 |
85±3,1 |
95±4,0 |
106±4,4 |
92±4,1 |
|
Сигмовидная кишка |
130±3,3 |
160±4,7 |
164±4,5 |
142±4,1 |
90±3,2 |
95±3,5 |
100±3,8 |
90±2,8 |
|
Анальный канал |
135±2,9 |
144±2,8 |
158±4,3 |
140±3,8 |
80±3,3 |
95±3,5 |
108±4,7 |
90±4,2 |
* – при p<0,01.
Таблица 4
Исходный уровень и динамика изменения ЧСС (уд/мин) у больных колоректальным раком различной локализации через 1, 3, 6 месяцев на фоне ПХТ + бевацизумаб*
|
Локализация колоректального рака |
ЧСС, уд/мин |
|||
|
До лечения |
Через 1 месяц |
Через 3 месяца |
Через 6 месяцев |
|
|
Прямая кишка |
78±3,3 |
92±3,5 |
105±3,2 |
88±3,5 |
|
Ободочная кишка |
80±3,1 |
98±3,3 |
108±2,9 |
86±3,3 |
|
Сигмовидная кишка |
74±3,8 |
85±4,3 |
96±4,1 |
80±3,7 |
|
Анальный канал |
76±5,6 |
86±4,7 |
99±3,8 |
80±4,1 |
* – при p<0,01.
Уровни САД, ДАД и ЧСС снизились к 6-му месяцу фармакологической коррекции онкопатологии, при этом не во всех рандомизированных группах больных удалось достичь исходных значений рассматриваемых показателей. САД и ЧСС почти достигли значений до проводимой химиотерапии у пациентов с раком анального канала (135±2,9; 140±3,8 мм рт. ст. и 76±5,6; 80±4,1 уд/мин), ДАД – у пациентов с раком сигмовидной кишки (90±3,2; 90±2,8 мм рт. ст.) (р<0,01).
Наибольшее повышение САД зафиксировано при схеме: XELIRI + бевацизумаб (166±2,9 мм рт. ст.), ДАД – при схеме: капецитабин + бевацизумаб (108±3,9 мм рт. ст.) (табл. 5), ЧСС – при схеме: FOLFOX + бевацизумаб (106±4,1 уд/мин) (р<0,01) (табл. 6).
Таблица 5
Исходный уровень и динамика изменения САД и ДАД (мм рт. ст.) у пациентов с колоректальным раком через 1, 3, 6 месяцев на фоне различных режимов полихимиотерапии + бевацизумаб*
|
Режим ПХТ |
САД, мм рт. ст. |
ДАД, мм рт. ст. |
||||||
|
До лечения |
Через 1 месяц |
Через |
Через 6 месяцев |
До лечения |
Через 1 месяц |
Через 3 месяца |
Через 6 месяцев |
|
|
FOLFIRI + бевацизумаб |
140±3,7 |
146±4,1 |
155±3,9 |
140±3,8 |
90±3,5 |
94±3,4 |
105±3,9 |
92±3,5 |
|
FOLFOX + бевацизумаб |
134±4,5 |
140±4,3 |
158±4,4 |
140±4,8 |
84±4,2 |
96±4,6 |
105±4,3 |
88±3,9 |
|
Капецитабин + бевацизумаб |
130±4,1 |
143±3,8 |
160±3,6 |
135±3,5 |
90±3,9 |
96±4,1 |
108±3,9 |
88±3,5 |
|
XELIRI + бевацизумаб |
132±3,5 |
144±3,3 |
165±3,4 |
166±2,9 |
80±3,8 |
96±3,7 |
105±4,5 |
92±3,7 |
|
XELOX + бевацизумаб |
134±3,3 |
145±3,9 |
158±4,8 |
140±3,9 |
90±3,9 |
95±4,5 |
105±4,0 |
88±4,1 |
* – при p<0,01.
Таблица 6
Исходный уровень и динамика изменения ЧСС (уд/мин) у пациентов с колоректальным раком через 1, 3, 6 месяцев на фоне различных режимов полихимиотерапии + бевацизумаб*
|
Режим ПХТ |
ЧСС, уд/мин |
|||
|
До лечения |
Через 1 месяц |
Через 3 месяца |
Через 6 месяцев |
|
|
FOLFIRI + бевацизумаб |
80±3,7 |
88±4,7 |
96±3,6 |
84±3,9 |
|
FOLFOX + бевацизумаб |
82±3,5 |
94±3,3 |
106±4,1 |
86±4,2 |
|
Капецитабин + бевацизумаб |
78±4,6 |
90±4,8 |
102±3,8 |
84±4,7 |
|
XELIRI + бевацизумаб |
80±4,1 |
86±4,2 |
100±4,3 |
90±4,6 |
|
XELOX + бевацизумаб |
84±3,7 |
92±3,5 |
104±4,0 |
86±3,8 |
* – при p<0,01.
Патогенез кардиотоксичности препарата бевацизумаб продолжает находиться в сфере изучения. Первостепенной гипотезой проявления бевацизумаб-индуцированной гипертензии признается повышение васкулярного тонуса за счет ингибирования эффекта VEGF-опосредованной вазодилатации [4]. В исследовании не выявлено высоких степеней бевацизумаб-индуцированной АГ по шкале СТСАЕ (степень IV–V), что обосновывается присутствием антигипертензивной терапии и активацией механизмов компенсаторного регулирования человеческого организма.
Выводы. При терапевтическом применении ПХТ + бевацизумаб у обследованных регистрировалась кардиотоксичность по типу бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии I–III степени по шкале СТСАЕ и I–II степени АГ по шкале Европейского общества кардиологов.
Стандартная комплексная антигипертензивная терапия не позволила избежать явлений кардиотоксичности. Интерес представляет разработка схем терапии бевацизумаб-индуцированной гипертензии с целью снижения кардиотоксичности гуманизированных рекомбинированных моноклональных антител.
Оптимальное антигипертензивное лечение особенно важно у пациентов, получающих ингибиторы сигнального пути роста эндотелия сосудов. Возникновение артериальной гипертензии коррелирует с эффективностью данной терапии – большей выживаемостью без прогрессирования и меньшей летальностью. Уменьшение частоты приема препаратов против воспаления эндотелия сосудов (VEGF) следует выбирать только при наличии других видов токсичности, влияющих на клиническое состояние больного. Когда повышение артериального давления хорошо контролируется с помощью домашнего мониторирования, временная отмена противоопухолевых препаратов редко становится необходимой. Прекращение приема противоопухолевых препаратов (иногда, временно) может быть оправдано, если у пациентов развиваются гипертензивные симптомы, несмотря на прием нескольких антигипертензивных препаратов. иАПФ или БРА, β-адреноблокаторы (с сосудорасширяющими эффектами: небиволол, карведилол) и дигидропиридиновые блокаторы кальция производят положительные эффекты у пациентов, получающих противоопухолевые ингибиторы VEGF [1, 2].