Кетамин, являясь энантиомерным жирорастворимым производным фенциклидина, используется в качестве анестетика более 65 лет. Основной механизм фармакологического воздействия кетамина заключается в блокаде рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA) ионных каналов, участвующих в возбуждающей глутаматергической нейротрансмиссии. Как неселективный антагонист NMDA-рецептора кетамин имеет одинаковое сродство к разным типам рецепторов NMDA, которые представляют собой подгруппу инотропных рецепторов глутамата, вместе с AMPA и каинитом.
Хотя кетамин проявляет свои наиболее выраженные эффекты через блокаду NMDA-рецепторов, было выявлено его воздействие на многие другие мишени, включая дофаминергические, серотонинергические, адренергические, опиоидергические, холинергические, и сигма-рецепторы [1, 2]. Кетамин также действует на транспортеры обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина (SERT, NET и DAT соответственно) и различные ионные каналы, такие как потенциалзависимые натриевые каналы (VGSC) и активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотид-управляемые каналы (каналы HCN) [3]. Указанные механизмы действия кетамина определяют широкий спектр фармакологических эффектов, в том числе диссоциацию, обезболивание, седацию, каталепсию и бронходилатацию. В обзорных статьях, опубликованных в 2021 г., ярко представлена роль кетамина для лечения острой боли [4, 5]. Вместе с тем недавние исследования выявили несколько новых эффектов его действия, в том числе нейропротекцию [6, 7].
Нейропротективные эффекты кетамина
В настоящее время интенсивная терапия критических состояний, связанных с гипоксическим повреждением головного мозга, предполагает использование фармакологической нейропротекции с целью прерывания каскада сложных патологических процессов, способствующих необратимому повреждению нервной ткани [8].
Считается, что первичная нейропротекция обеспечивает прерывание быстрых механизмов некротической гибели нейронов – устранение эксайтотоксичности за счет снижения активности эрготропных систем мозга – NMDA-, АМРА-трансмиттерных – и торможение кальциевых трансмембранных токов. Вторичная нейропротекция направлена на торможение отсроченных механизмов гибели нейронов и уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии – ограничение активности iNOS и торможение нитрозирующего и оксидативного стресса, блокаду провоспалительных цитокинов, активацию компенсаторных митохондриально-цитозольных шунтов энергии и защиту митохондрий, модуляцию экспрессии белков (HSP 70, HIF-1) и прерывание каскадных реакций нейроапоптоза [9].
Эффекты NMDA-рецепторов рассматривают как источник триггерной эксайтотоксичности. В развитии эксайтотоксического повреждения ткани головного мозга именно активация экстрасинаптических NMDA-рецепторов становится ключевым фактором инициации программы гибели клеток мозга – деструкции дендритов, набухания нейронов, снижения потенциала митохондриальных мембран [10].
При активации экстрасинаптических NMDA-рецепторов в условиях гипоксии/ишемии происходят выключение белка CREB и блокада экспрессии ростового фактора BDNF, что приводит к крайнему замедлению процессов нейропластичности и нейрорегенерации. При этом сохраняются активный инфлюкс Са++, снижение мембранного потенциала митохондрий с последующей активацией процессов клеточной смерти [11].
При острой ишемии/реперфузии тканей головного мозга повышается активность NMDA-рецепторов экстрасинаптической локализации, инициирующих комплекс геномного пула апоптотических ядерных факторов. Это, в свою очередь, ведет к блокированию активности антиапоптотических факторов, экспрессии нейротрофинов, что в условиях прогрессирующего анаэробного метаболизма запускает программу гибели клеток. При ишемии/реперфузии ткани головного мозга благодаря активности NMDA-рецепторов синаптической локализации ингибируется комплекс геномного пула апоптотического ядерного фактора, что, в свою очередь, ведет к созданию условий для ингибирования запуска апоптотической программы и активации или поддержания процессов целлюлярной выживаемости [11].
Ингибируя NMDA-рецепторы, кетамин уменьшает эксайтотоксичность глутамата, предотвращая возбуждающее воздействие аминокислот, и это снижение было доказано с помощью магнитно-резонансной томографии со спектроскопическими исследованиями (значительное снижение содержания глутамата и глутамина/креатина в белом веществе лобных долей) [12, 13]. Высказано предположение, что эксайтотоксичность, определяемую как чрезмерную стимуляцию нейронов и вызывающую повреждение нейронов, следует рассматривать как основной процесс, лежащий в основе нескольких типов патологии центральной нервной системы [12]. Кроме того, кетамин снижает гибель и повреждение нейронов из-за блокады проникновения кальция в уязвимые незрелые нейроны [13].
Активация NMDA-рецепторов, как полагают, также вызывает потерю митохондриального мембранного потенциала и апоптоз в связи с отключением белка, связывающего цАМФ, что можно предотвратить ингибированием кетамином NMDA-рецепторов [12]. Имеются сведения, что кетамин защищает ткань мозга при ишемическом повреждении за счет уменьшения отека клеток и сохранения клеточной энергии после травмы, одновременно повышая жизнеспособность нейронов и сохраняя клеточную морфологию [14].
Предполагается, что ингибирование дефосфорилирования белка CREB (транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию нейротрофина, мозгового нейротрофического фактора и нейропептидов) в зоне инфаркта мозга кетамином в субанестетических дозах ответственно за уменьшение объема инфаркта, степени отека и неврологического дефицита [15]. Исследования показали, что кетамин способен уменьшать очаговую ишемию и геморрагические объемы некроза мозговой ткани, а также хроническую церебральную гипоперфузию и, следовательно, может быть использован с целью нейропротекции после множественных повреждений нервной системы [6, 7].
Результаты экспериментальных исследований на животных, перенесших неполную церебральную ишемию, были улучшены с приемом кетамина, эффект которого, как считается, связан со снижением уровня катехоламинов в плазме [7]. Кроме того, кетамин вызывает увеличение кровотока (как регионарного, так и глобального) за счет снижения сопротивления в сосудах головного мозга [6]. Исследования показали, что кетамин также подавляет распространение нейрональной и глиальной деполяризации, вызывающей депрессию активности нейронов. Такие медленные изменения потенциала мембран нейронов и глиальных клеток совместно с ранее существовавшими ишемическими повреждениями могут вызывать или увеличивать ущерб, и, следовательно, их предотвращение может улучшить исходы при ЧМТ, субарахноидальном кровоизлиянии, инсультах [12, 16]. В частности, при ЧМТ, которая включает усиление воспаления, аутофагию, отек и ишемию мозговой ткани, кетамин способен производить несколько полезных эффектов. Так, в экспериментальных моделях на животных было показано, что применение кетамина в субанестетических дозах предотвращало высвобождение IL-6 и TNF-α, увеличивало число и длину дендритов, их разветвленность и количество дендритных шипиков и активировало сигнальный путь mTOR для подавления продукции аутофагических белков (LC3, Beclin-1) [17].
Еще одним фармакологическим действием кетамина является его противовоспалительный эффект, заключающийся в ингибировании амфотерина (HMGB1) – цитокинового медиатора, участвующего в воспалительных реакциях и являющегося основным типом белков, ассоциированных с повреждением тканей и сигнализирующих хозяину об имеющемся повреждении. HMGB1 инициирует высвобождение провоспалительных цитокинов в эндотелиальных клетках, а также адгезию/трансмиграцию лейкоцитов. Повышенные уровни HMGB1 предсказывают отрицательный прогноз при субарахноидальном аневризматическом кровоизлиянии и усиление нейровоспаления в моделях субарахноидального аневризматического кровоизлияния [18]. Недавно было показано, что кетамин обладал заметным ингибирующим действием на HMGB1-индуцированную активацию эндотелиальных клеток и предотвращал активацию HMGB1 после введения эндотоксина. По существу, кетамин блокировал и транслокацию HMGB1 из ядра в цитозоль, и синтез мРНК HMGB1. В итоге кетамин достоверно влиял как на выраженность органной дисфункции, так и на выживаемость [19, 20].
Кроме экспериментальных, были проведены и клинические исследования эффективности применения кетамина при ЧМТ. В одном из исследований введение кетамина (при средней дозе 200 мг) у 115 пациентов с травмами головного мозга снижало частоту массивной нейрональной и глиальной деполяризации, распространяющейся по поврежденной коре головного мозга [16]. В другом исследовании, включившем 66 пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием, инфузия (S)-кетамина (средняя доза 2,8±1,4 мг/кг/час) вызвала значительное снижение частоты распространения деполяризации [21]. Аналогичный эффект кетамина при повреждении спинного мозга был показан в эксперименте на животных моделях [22, 23].
Сочетание нейротоксического и нейропротективного эффектов кетамина создает интересное сочетание. Эти эффекты, по-видимому, варьируются в зависимости не только от дозы и кумулятивного эффекта препарата с течением времени, но и от состояния мозга (отсутствия или наличия исходных повреждений) во время введения кетамина [24]. Некоторые исследователи сделали вывод, что нейропротективные эффекты кетамина в значительной степени зависят от использования более низких доз, тогда как более высокие дозы могут привести к индуцированной кетамином токсичности [14].
Еще одним фактором, способствующим повреждению нейронов после ЧМТ и возникновению субарахноидального кровоизлияния, является микротромбоз, образующийся в церебральных микрососудах. Микротромбы нарушают доставку кислорода и глюкозы к окружающим нейронам, создавая локальную гипоксию тканей, усугубляя повреждение нейронов [25]. Были продемонстрированы доказательства заметного высвобождения глутамата из тромбоцитов во время процесса их агрегации. Таким образом, микротромбы могут быть новым источником эксайтотоксичности [26]. В любом случае сейчас общепризнано, что микротромбоз является медиатором отсроченной церебральной ишемии после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Кетамин же может играть дополнительную роль в смягчении этого процесса, поскольку оказывает антитромбоцитарное действие, опосредованное снижением внутриклеточной мобилизации кальция и образования тромбоксана A2 [27]. Другие исследования показали, что кетамин подавляет образование инозитолтрифосфата в тромбоцитах, что также снижает накопление внутриклеточного кальция, уменьшает агрегацию тромбоцитов и образование микротромбов [28]. Интересно, что индукция кетамином при сердечно-легочном шунтировании у приматов вызывала значительное снижение активации тромбоцитов, измеряемое экспрессией CD62 (P-селектин) [29]. Хотя роль клинически значимой антитромбоцитарной активности кетамина еще недостаточно ясна, в контексте микротромбоза или ишемии это является дополнительным положительным эффектом.
Предотвращение вторичных повреждений
В острой фазе тяжелой ЧМТ крайне важно предотвращать вторичные повреждения ткани мозга, которые могут еще больше усугубить имеющееся первичное повреждение.
Пациенты с тяжелой ЧМТ имеют особенности, требующие изменения принципов лечения [30]. Во-первых, церебральная патофизиология и связь поток/метаболизм может быть изменена после травмы [31]. Биологическая реакция на травму (метаболические, гормональные и воспалительные изменения), возбуждение, делирий и боль предрасполагают к развитию системных нарушений и являются факторами, имеющими общепризнанное негативное влияние на конечный результат. Во-вторых, определенные специфические ситуации (внутричерепная гипертензия, судороги, симпатическая гиперреактивность, эмболия), потребность в ИВЛ, инвазивные системы мониторинга или применяемые специальные терапевтические стратегии требуют седации [30].
Ранее считалось, что кетамин увеличивает внутричерепное давление (ВЧД) и, следовательно, будет противопоказан в тех случаях, когда ВЧД уже повышено [6]. Этот вывод был основан на нескольких небольших исследованиях с ограниченным объемом, но привел к указанию этого действия в инструкции к препарату от FDA [12]. Еще несколько недавних исследований поставили под сомнение и даже опровергли эту теорию [6, 12]. В тех случаях, когда при индукции кетамином наблюдалось повышение ВЧД, должным образом не проводилась вентиляция пациента, поэтому гиперкапния явилась более вероятной причиной повышения ВЧД. У пациентов, которым индукция анестезии проводилась кетамином и при этом поддерживалась нормокарбия, повышения ВЧД не наблюдалось [6]. Кетамин может даже снижать ВЧД [32]. В этом направлении были проведены многочисленные ретроспективные и проспективные исследования, но все исследования имеют недостатки, которые делают невозможным существование однозначных рекомендаций. Вместе с тем следует отметить, что ни одно из выполненных исследований не показало каких-либо доказательств вреда, наносимого кетамином пациентам в остром периоде ЧМТ [33]. В дозах от 0,05 до 3 мг/кг/ч кетамин является безопасным препаратом [33, 34]. Более того, показано, что при ЧМТ умеренной тяжести, с одной стороны, кетамин может проявлять действие, особенно необходимое для управления ажитацией пациента с риском вторичных инсультов, с другой – кетамин позволяет проводить неврологическое обследование и способствует раннему обнаружению ухудшения состояния нервной системы при сохранении гемодинамической стабильности и без угнетения функции дыхания [31].
Современная тенденция ведения тяжелобольных пациентов предполагает избегание седации или минимизирование ее действия путем оптимизации обезболивания и комфорта пациента. Такой подход к интенсивной терапии обеспечивает лучший результат лечения, сокращает время ИВЛ и продолжительность пребывания в реанимационном отделении, а также позволяет проводить раннюю мобилизацию, потенциально снижая экономические затраты [35]. Внедрение целевой седации и анальгезии является одним из главных направлений интенсивной терапии ЧМТ с целью обеспечения комфорта пациентов и минимизации дистресса, который, в свою очередь, может привести к непредвиденным последствиям, включая увеличение сроков выздоровления и более длительное отлучение от ИВЛ. У этой категории пациентов седация имеет общие показания, включая контроль беспокойства, боли, дискомфорта, возбуждения, облегчение ИВЛ, и специфические неврологические показания, такие как снижение метаболических потребностей головного мозга и толерантность к церебральной ишемии. Седация также является важным компонентом терапии, направленной на управление ВЧД, температурой и судорожной активностью [31, 35]. Споры относительно выбора препарата для оптимального управления седацией сохраняются, особенно для пациентов после ЧМТ, находящихся в критическом состоянии, которые систематически исключались из крупных рандомизированных исследований. Как следствие, из-за отсутствия научных доказательств существующие протоколы по ведению пациентов в критическом состоянии не включают пациентов с ЧМТ; отсутствуют соответствующие рекомендации по назначению препаратов для седации или их комбинаций [35, 36]. Вместе с тем нейропротективные эффекты субанестетических доз кетамина могут обеспечить новую терапевтическую тактику при остром повреждении нейронов, нейродегенеративных заболеваниях и других нервно-психических расстройствах, а также создать возможность уменьшения судорог и бессудорожной эпилептической активности. Эти свойства делают кетамин подходящим лекарственным средством и для тех случаев, когда требуются глубокое обезболивание и седация [6, 37]. При сочетании ЧМТ с шоками любой этиологии именно кетамин может быть препаратом выбора, так как помогает поддерживать стабильный гемодинамический профиль, предотвращает гипотонию, уменьшает потребность в инфузии и поддерживает спонтанную вентиляцию. Кетамин может использоваться при тяжелой ЧМТ у пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких или при других состояниях, сопровождающихся бронхоспазмом. Еще одним достоинством кетамина является тот факт, что в отличие от опиоидов он не влияет на перистальтику желудочно-кишечного тракта [30, 34, 38].
Наиболее частыми зарегистрированными побочными эффектами применения кетамина явились: тошнота, рвота, головокружение, диплопия, сонливость, дисфория, галлюцинации. Галлюцинации обычно сводились к минимуму на фоне одновременного применения бензодиазепинов и пропофола, а частота делирия варьировала от 6% до 12%. Существующие систематические обзоры подчеркивают отсутствие тяжелых или фатальных побочных эффектов при применении кетамина в качестве анестетика или седативного средства [32, 33].
Кетамин и неврологические нарушения после кардиологических операций
Послеоперационное неврологическое ухудшение характерно для пациентов при кардиохирургических вмешательствах, особенно при использовании искусственного кровообращения (ИК). Снижение перфузионного давления во время ИК подвергает пациентов риску ишемии. Эмболизация воздухом или твердыми частицами во время катетеризации аорты или при отключении ИК может вызвать повреждения нервной ткани и нейропсихические осложнения [39]. ИК также вызывает системную воспалительную реакцию, которая может быть следствием хирургической травмы, контакта крови с контуром аппарата ИК и легочным реперфузионным повреждением легких после прекращения ИК [40]. Это системное воспаление может способствовать, в частности, развитию неврологического повреждения [41]. Возможно значительное ухудшение функции легких после ИК, что также может ухудшить когнитивные функции [42]. Было показано, что острое легочное повреждение после ИК связано с активацией нейтрофилов и снижением температуры тела во время ИК. При этом нейтрофилы и медиаторы воспаления играют важную роль в патогенезе послеоперационной неврологической дисфункции у кардиохирургических пациентов [43]. Воспаление также возникает в головном мозге после аортокоронарного шунтирования без ИК или после хирургических вмешательств без воздействия на сердце или нервную ткань, на что указывают повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости [44]. Введение кетамина (0,25 или 0,5 мг/кг) вызывало уменьшение концентрации сывороточного С-реактивного белка, IL-6 и IL-10 во время и после операции на сердце по сравнению с плацебо [45].
Уменьшение воспалительного ответа является важной целью интенсивной терапии и ассоциируется с улучшением результатов лечения [46]. Кетамин может оказывать нейропротективное действие, частично за счет подавления системной воспалительной реакции. Было показано, что введение кетамина (0,25 мг/кг) во время индукции анестезии ослабляло активацию нейтрофилов у пациентов после ИК, о чем свидетельствовало снижение уровня супероксидных радикалов и общего количества послеоперационных нейтрофилов. Кроме того, низкие дозы кетамина ослабляли повышение уровня IL-6 и СРБ и, по-видимому, в некоторой степени защищали пациентов от вазодилатации в периоперационном периоде [45]. Кетамин также может благоприятно влиять на когнитивную функцию в послеоперационном периоде после ИК. Пациенты, перенесшие аортокоронарное шунтирование с использованием ИК, были разделены на группы, получавшие во время индукции анестезии вместе с фентанилом кетамин (0,25 мг/кг) или 0,9%-ный физиологический раствор. В отличие от плацебо, кетамин вызывал стойкое уменьшение концентрации IL-6 в сыворотке вплоть до 7-го дня после операции. Примечательно, что уменьшение концентрации IL-6 в сыворотке и степени системной воспалительной реакции коррелировало с улучшением результатов хирургического лечения, что подразумевает более благоприятный исход для пациентов, которым назначался кетамин [47].
Послеоперационный делирий (ПОД) является частым осложнением кардиохирургических операций, связанных с повышенной смертностью, заболеваемостью и длительной когнитивной дисфункцией [48, 49]. В 2021 г. были опубликованы данные проведенного рандомизированного исследования, включившего 64 пациента в возрасте старше 65 лет, перенесших операцию на сердце с ИК, с развившимся ПОД. Основной целью исследования явилось сравнение частоты развития 24-часового ПОД после анестезии на основе кетамина и анестезии на основе пропофола во время ИК. Вторичной целью было выявление факторов риска, связанных с развитием ПОД в течение 24 часов. Одна группа включала 32 пациента, которым во время ИК вводился кетамин в дозе 1 мг/кг/ч, другой группе, также состоящей из 32 пациентов, вводился пропофол. Результаты выполненного исследования показали, что в группе кетамина частота развития ПОД была ниже, чем в группе пропофола (класс доказательств 2). Далее авторы выполненного исследования попытались объяснить полученные результаты. В частности, ими отмечено, что в пожилом возрасте часто встречается депрессия, которая несет в себе значительный риск развития ПОД. По их мнению, вполне возможно, что антидепрессивный эффект кетамина мог бы объяснить этот благоприятный результат исследования. Вместе с тем авторы исследования отмечают, что по сравнению с пропофолом кетамин, приводя к меньшему количеству случаев 24-часового ПОД, сохранял более высокое среднее артериальное давление, а установленным значимым прогностическим фактором развития 24-часового ПОД являлась тяжесть послеоперационного воспаления. Учитывая вышеизложенное, а также имеющиеся ограничения исследования (объем выборки), авторы заключают, что полученные ими данные по снижению частоты развития 24-часового ПОД с помощью кетамина неубедительны. Для подтверждения преимуществ использования кетамина над пропофолом с целью профилактики ПОД в кардиохирургии требуются дальнейшие исследования, предполагающие, в частности, значительное увеличение размера выборки [50].
Следует отметить то обстоятельство, что, несмотря на представленные преимущества кетамина, он имеет ряд важных побочных эффектов, которые ограничивают его широкое применение в кардиохирургии. Так, кетамин может увеличить аритмогенный потенциал адреналина, который обычно используется для гемодинамической поддержки во время кардиохирургических операций. Кроме того, в экспериментальной модели было показано, что кетамин увеличивал потребление кислорода миокардом на 50%, что является недопустимым у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца и коронарных артерий [46].
Заключение. Благодаря специфическим фармакологическим и фармакокинетическим характеристикам, включая нейромодуляцию, кетамин можно рассматривать как потенциальный препарат для оптимизации анальгезии и седации при ведении пациентов, нуждающихся в нейропротекции, в сочетании с другими седативными средствами. Однако, учитывая дискуссионный характер многих выдвигаемых научных положений с классом доказательств 2, прежде чем препарат может быть официально рекомендован для рутинного клинического применения в качестве нейропротективного средства, необходимо проводить дальнейшие исследования с целью как выявления потенциальных ограничений использования кетамина, так и подтверждения его эффективности и безопасности.