Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться ведущей причиной смерти во всех странах, поэтому изучение патомеханизмов, лежащих в основе их развития, поиск новых диагностических и лечебных мер имеют важное значение [1–3]. Атеросклероз является краеугольным камнем сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку служит патофизиологической основой ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, заболеваний периферических артерий и образования аневризм [4–6]. Значимые достижения в лечении и профилактике ССЗ за последние несколько десятилетий – от повышения осведомленности общественности о здравоохранении и усиления внимания к профилактике до достижений в области чрескожного коронарного вмешательства и разработки стентов – привели к снижению заболеваемости и смертности от этого заболевания. Терапия статинами во многом способствовала снижению уровня холестерина в плазме крови и снижению частоты инфарктов миокарда (ИМ) [7, 8].
Атеросклероз поражает несколько ключевых сосудистых русел, в частности коронарные, цереброваскулярные и периферические артерии. Патофизиология, лежащая в основе атерогенеза, представляет собой сложное взаимодействие отложения липидов, эндотелиальной дисфункции, воспаления и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) [9–11]. Субэндотелиальная задержка липопротеинов вызывает слабую воспалительную реакцию и эндотелиальную дисфункцию. Возникающая в результате этого секреция хемокинов и цитокинов рекрутирует макрофаги и другие воспалительные клетки, которые вместе с липидами образуют ядро атеросклеротической бляшки. Эти повреждения часто подвергаются процессу частичного рассасывания, создавая фиброзный колпачок, который перекрывает атерому. Фиброзный колпачок возникает в результате миграции ГМК и осаждения матрицы. Было показано, что состав и толщина фиброзной оболочки определяют вероятность разрыва бляшки [12, 13].
Нарушенный (неламинарный) характер кровотока, напряжение сдвига, механические нарушения сосудистой стенки в дополнение к отложению липопротеинов способствуют образованию атеросклеротических бляшек. Состав атеросклеротической бляшки может варьироваться по липидному ядру, содержанию ГМК и толщине фиброзной оболочки. Мультидетекторная коронарная компьютерная томографическая ангиография (КТА) обладает способностью характеризовать качественный и количественный состав бляшки, идентифицируя особенности так называемой уязвимой атеросклеротической бляшки [12]. При гистологическом анализе уязвимая бляшка характеризуется большим некротическим ядром, тонкой фиброзной оболочкой и высоким содержанием макрофагов и других воспалительных клеток [13].
Морфология бляшек, основанная на КТА, может классифицировать поражения как маловыраженные, фиброзно-жировые, фиброкальцифицированные и плотно кальцифицированные [14]. Было показано, что обнаружение уязвимых бляшек ассоциировано с клиническими последствиями. Так, Motoyama и соавт. продемонстрировали, что наличие уязвимой атеросклеротической бляшки с положительным внешним ремоделированием стенки сосуда является независимым предиктором неблагоприятных коронарных событий [15]. Острый коронарный синдром (ОКС) встречался у 22% пациентов с обоими признаками высокого риска. И, наоборот, при отсутствии любого из этих морфологических признаков высокого риска ОКС наблюдался только у 0,5% исследуемой популяции. Авторы пришли к выводу, что ОКС независимо предсказывался либо уязвимой атеросклеротической бляшкой, либо положительным ремоделированием с отношением риска 22,8 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 6,9–75,2, р<0,001).
Ключевым компонентом атеросклеротической бляшки является фиброзный колпачок, который отделяет тромбогенный материал в некротическом липидном ядре от кровеносного сосуда. Разрыв фиброзной оболочки и последующее образование тромба являются причиной большинства острых коронарных синдромов. Однако с внедрением широко распространенной терапии статинами наблюдается растущая тенденция к поверхностной эрозии, а не к разрыву бляшки в качестве причины ОКС [13]. Исследования на животных показали, что терапия статинами укрепляет фиброзную оболочку, снижает липидный пул и уменьшает воспаление, что повышает устойчивость к разрыву. В исследовании 126 пациентов с ОКС Jia и соавт. с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) продемонстрировали, что у 31% пациентов эрозия была механизмом острого события, а у 43,7% произошел истинный разрыв бляшки [16]. Поверхностная эрозия с большей вероятностью была связана с ИМ без подъема сегмента ST по сравнению с пациентами, у которых был разрыв бляшки (61,5% против 29,1%, р=0,008). ОКТ-анализ подтвердил результаты предыдущих исследований на животных о том, что морфологические особенности бляшек, способствующие эрозии, а не разрыву, включают более толстые фиброзные колпачки (169,3±99,1 мкм против 60,4±16,6 мкм, р<0,001) и более низкую частоту образования богатых липидами атеросклеротических бляшек (43,6% против 100%, р<0,001). С учетом вышесказанного становится очевидной важность лечебно-профилактических мероприятий, направленных на укрепление фиброзных колпачков бляшек и нормализацию их состава.
Цель данной статьи – рассмотреть влияние статинов на атеросклеротическую бляшку и обсудить возможные механизмы, проанализировав зарубежную и отечественную литературу по базам данных Embase (Elsevier) и eLibrary (РИНЦ).
Открытие статинов Акирой Эндо в 1970-х гг. кардинально изменило методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Было последовательно доказано, что статины приносят пользу как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Статин-индуцированное снижение уровня холестерина способствует снижению риска развития основных неблагоприятных сердечных событий (MACE) и смертности у пациентов с предшествующим ИМ [17, 18]. Исследование PROVE IT–TIMI 22 (интенсивное и умеренное снижение уровня липидов статинами после острых коронарных синдромов) продемонстрировало, что интенсивная терапия высокими дозами аторвастатина по сравнению со стандартной дозой правастатина привела к гораздо большему снижению уровня ЛПНП в сыворотке крови (51% против 22% соответственно) и снижению риска смерти от любой причины и ИМ (относительное снижение риска на 16%; 95%-ный ДИ, 5–26%; р=0,005), и фактически это преимущество было замечено уже через 30 дней после начала терапии [19]. Некоторые из этих ранних исследований также продемонстрировали замедление прогрессирования бляшек и даже регрессию бляшек (по данным ангиографии) при гиполипидемической терапии [20].
Все статины снижают уровень ЛПНП в сыворотке крови нелинейным, дозозависимым образом, но различаются по своим свойствам (всасыванию, выведению и растворимости) [21]. Статины нацелены на гепатоциты путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого регулятора биосинтеза холестерина. Это снижение выработки внутриклеточного холестерина приводит к усилению регуляции печеночных рецепторов ЛПНП, что, в свою очередь, снижает уровни циркулирующего ЛПНП. Последующий эффект заключается в уменьшении накопления окисленных ЛПНП в интиме артерий и подавлении воспалительного каскада, который способствует рекрутированию моноцитов и образованию пенистых клеток, начальной и ключевой стадии атерогенеза.
Не менее важными являются плейотропные эффекты статинов, не зависящие от холестерина. Плейотропные эффекты возникают в результате ингибирования образования промежуточных продуктов в пути биосинтеза холестерина. Однако эта тема остается спорной, и истинный вклад снижения содержания этих промежуточных продуктов до конца не выяснен, поскольку он часто коррелирует с одновременным снижением уровня холестерина. Существует множество доказательств в поддержку не зависящих от холестерина эффектов, которые, как считается, механистически связаны с ингибированием изопреноидных промежуточных продуктов в пути биосинтеза холестерина [22, 23]. Это приводит к нарушению посттрансляционных модификаций внутриклеточных белков с последующим воздействием на эндотелиальные, воспалительные и гладкомышечные клетки. Несколько клинических исследований эффективности статинов, а именно JUPITER (розувастатин для предотвращения сосудистых осложнений у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка), MIRACL (влияние аторвастатина на ранние повторные ишемические события при острых коронарных синдромах) и совсем недавно исследование HOPE-3 (оценка профилактики сердечных исходов), показали заметное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) (в среднем на 83%) в дополнение к снижению уровня холестерина ЛПНП. Однако остается неясным, является ли это снижение результатом самого снижения уровня ЛПНП или плейотропных эффектов препарата [18, 22, 23].
Плейотропные эффекты статинов
Было доказано, что статины оказывают благотворное влияние на сосудистый тонус. В исследованиях на клетках ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы приводило к повышению активности эндотелиальной синтазы оксида азота (NO), что вызывало повышение биодоступности NO – важного регулятора сосудистого тонуса, агрегации тромбоцитов и пролиферации сосудистых ГМК [24]. Последние являются ключевым фактором прогрессирования атеросклеротических бляшек, и было показано, что статиновые препараты уменьшают пролиферацию и миграцию сосудистых ГМК. Этот процесс особенно очевиден в популяции пациентов, перенесших трансплантацию сердца, где Kobashigawa et al. показали, что пациенты, получавшие правастатин, по сравнению с пациентами, не получавшими ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, имели более низкие показатели васкулопатии коронарных артерий (3 против 10 пациентов, р=0,049), патогенез которой связан с активацией ГМК в результате хронического иммунного ответа у реципиента трансплантата [25].
Препараты статинов также участвуют в снижении агрегации тромбоцитов и обладают антитромботическими свойствами, которые могут способствовать общему снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Sikora и иные показали сильную положительную корреляцию между гиперлипидемией и степенью АДФ-активированной адгезии тромбоцитов [26]. Лечение препаратами статинов приводило к снижению адгезии тромбоцитов на 38–57%. Потенциальные механизмы включают изменение соотношения внутриклеточного холестерина к фосфолипидам, что приводит к увеличению экспрессии синтеза тромбоксана А2 и увеличению плотности рецепторов, способствующих адгезии.
Другими важными плейотропными эффектами ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы являются противовоспалительные свойства и снижение окислительного стресса. Модели in vitro и in vivo, а также данные клинических исследований подтвердили идею о том, что статины уменьшают системное воспаление [27]. Статины снижают уровень СРБ, а также ингибируют медиаторы воспаления, такие как фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкин 1b. Эти противовоспалительные эффекты имеют решающее значение для сдерживания прогрессирования атеросклеротической бляшки. Визуализация артерий с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием фтордезоксиглюкозы (ФДГ) позволила идентифицировать воспаление в атеросклеротической бляшке и, как было показано, коррелирует с системными маркерами воспаления. Singh и соавт. продемонстрировали, что у пациентов, получавших статины, наблюдалось снижение поглощения ФДГ при поражении левой коронарной артерии с признаками бляшек высокого риска, которые авторы определили как некальцинированные или частично кальцинированные [28]. Это становится важным в клинической сфере, поскольку позволяет проводить дальнейшую стратификацию риска среди пациентов с атеросклерозом, выявляя пациентов с наибольшим риском развития тромботических осложнений в будущем [29]. Плейотропные эффекты статинов продолжают обсуждаться. Labos и иные проанализировали 25 исследований статинов для первичной и вторичной профилактики, адаптировав регрессионную модель Эггера для проверки плейотропии ‒ метода, обычно используемого в менделевских рандомизационных исследованиях [30]. Авторы сообщают, что при применении этой модели для повторного анализа доступных исследований большинство эффектов статинов опосредуются снижением уровня ЛПНП, а не плейотропными эффектами.
Влияние терапии статинами на атеросклеротические бляшки
Клиническая польза терапии статинами у пациентов с ишемической болезнью сердца неоспорима. Лечение статинами привело к значительному снижению смертности и заболеваемости – исключительно за счет снижения уровня ЛПНП или, что более вероятно, в сочетании с плейотропными эффектами, включая уменьшение воспаления, улучшение сосудистого тонуса и снижение агрегации тромбоцитов. Достижения в области визуализации, в частности компьютерная томография и ПЭТ, позволили провести углубленную оценку изменений внутри атеросклеротической бляшки, которые происходят при терапии статинами.
Регрессия атеросклеротической бляшки
Регрессия бляшки включает удаление липидов и некротического ядра, восстановление функции эндотелия и прекращение внутрисосудистой пролиферации ГМК клеток [31]. Ранние исследования, оценивающие влияние гиполипидемической терапии на атеросклеротические бляшки, традиционно основывались на оценке толщины интимы-медиа сонных артерий (CIMT) в качестве маркера для количественной оценки бляшек. Brown и соавт. в конце 1990-х гг. показали, что у мужчин с ИБС и высоким риском последующих сердечно-сосудистых осложнений, которые получали гиполипидемическую терапию любого типа, начиная от статинов и заканчивая ниацином и препаратами, связывающими желчные кислоты, частота клинических осложнений была ниже на 73% (95%-ный ДИ 23–90%). Также отмечалось уменьшение прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий [32]. Исследование ASTEROID (влияние терапии розувастатином на стенозы коронарных артерий, оцениваемое с помощью количественной коронарографии) было первым крупным исследованием, в котором приняли участие около 350 пациентов, продемонстрировавшим уменьшение объема атеромы при внутривенном введении у пациентов, не принимавших статины, получавших высокие дозы розувастатина, причем почти у 64% пациентов были обнаружены признаки регрессии бляшек [33]. По мере совершенствования методов визуализации стало возможным дифференцировать различные фенотипы бляшек (например, отличать фиброзную бляшку от некротического ядра). В метаанализе, оценивающем изменения в составе бляшек при терапии статинами, измеренные с помощью виртуальной гистологии, было обнаружено, что статины изменяют состав атеросклеротической бляшки, в частности уменьшая объем фиброзной бляшки без существенных изменений в объемах фиброзных или некротических ядер. Однако авторы также отметили, что статины не приводили к значительному изменению диаметра просвета [34].
Хотя все статины снижают уровень ЛПНП, изменения объема и состава бляшек неоднородны. Puri и коллеги в исследовании SATURN (влияние двух интенсивных режимов приема статинов на прогрессирование ИБС) оценивали высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 80 мг или розувастатин 40 мг) у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами без ОКС. У пациентов с ОКС были более высокие показатели регрессии бляшек (–1,46±0,14 против –0,89±0,13; р=0,003), несмотря на достижение аналогичного снижения уровня ЛПНП и маркеров воспаления [35]. Фактически, было обнаружено, что клиническая картина ОКС независимо связана с регрессией бляшек. Это может быть обусловлено различиями в составе бляшек у пациентов с ОКС. В дополнение к этому предыдущие исследования установили, что у пациентов с ОКС атеросклеротические бляшки в коронарных сосудах богаты липидами и содержат больший объем некротического ядра [36]. Изменение дозы, высокоинтенсивный или низкоинтенсивный подход к лечению влияют на уменьшение атеросклеротической бляшки. Так, по данным Nissen et al., при менее интенсивной терапии статинами наблюдается более выраженное прогрессирование коронарного атеросклероза [37].
Высокое временное и пространственное разрешение коронарной КТА обеспечивает неинвазивную, прямую визуализацию атеросклеротической бляшки и возможность точно охарактеризовать состав бляшки, а также идентифицировать признаки уязвимой атеросклеротической бляшки [38]. В ретроспективном обсервационном исследовании пациентов, которым была выполнена коронарная КТА, Zeb и соавт. попытались оценить различия в прогрессировании бляшек среди пациентов, принимающих и не принимающих статины [39]. В течение среднего периода наблюдения 406 дней авторы сообщили, что общий объем бляшек был уменьшен в группе, принимавшей статины, по сравнению с теми, кто не принимал статины (–33,3±90,5 мм3 против –31,0±84,5 мм3, р=0,0006). Прогрессирование некальцинированных бляшек также было значительно снижено по сравнению с пациентами, не принимавшими статины (–47,7±71,9 мм3 против –13,8±76,6 мм3, р<0,001). Интересно, что исследование показало, что статины увеличивают количество кальцинированных бляшек, хотя результаты не были статистически значимыми. Аналогичные выводы были получены и в недавнем исследовании PARADIGM (прогрессирование атеросклеротической бляшки, определяемое с помощью компьютерной томографической ангиографии), в котором приняли участие более 1250 пациентов по всему миру и была предпринята попытка проспективно оценить долгосрочные эффекты статинов на прогрессирование бляшек [40]. Прогрессирование объема атеросклеротических бляшек было замедлено у пациентов, принимавших статины, по сравнению с теми, кто не принимал статиновые препараты, с интервалом изменения объема бляшек 1,76±2,40% в год против 2,04±2,37% в год соответственно (р=0,002). Это различие было связано с замедленным прогрессированием некальцинированных бляшек, в частности фиброзных и фиброзно-жировых фенотипов. Исследователи также отметили, что терапия статинами увеличивала объем кальцинированных бляшек по сравнению с группой, не принимавшей статины (1,27±1,54% в год против 0,98±1,27% в год соответственно; р<0,001). Дифференциальное воздействие статинов на состав бляшек не привело к клинически значимому изменению сужения просвета, хотя наблюдалось некоторое уменьшение коронарного стеноза [40].
Стабилизация атеросклеротической бляшки
Кальцификация коронарных артерий была признана мощным показателем сердечно-сосудистого риска, имеющим дополнительную ценность по сравнению с традиционными показателями риска по Фрамингему [41]. Дифференциальные фенотипы макрофагов играют важную роль в кальцификации сосудов. Провоспалительный фенотип макрофагов M1 способствует микрокальцификации путем дифференцировки ГМК в остеобласты. Фенотип M1 связан с прогрессированием бляшек [42]. Напротив, противовоспалительный фенотип макрофагов М2, связанный с регрессией бляшек, способствует макроскопическому отложению кальция. Одна из теорий заключается в том, что статины могут актировать фенотип М2 макрофагов и таким способом способствовать регрессии бляшек и макрокальцификации, что вызывает стабилизацию атеросклеротической бляшки. Также предполагается, что противовоспалительный фенотип макрофагов М2 уменьшает деградацию матрикса, способствуя стабилизации бляшек.
Еще одним важным аспектом стабильности бляшек служит фиброзный колпачок. Помимо других факторов, тонкие фиброзные колпачки являются маркерами уязвимости атеросклеротической бляшки и повышают риск ее разрыва, приводящего к ОКС. В исследовании EASY-FIT (влияние терапии аторвастатином на толщину фиброзной оболочки в коронарной атеросклеротической бляшке) для оценки изменения толщины фиброзной оболочки у 70 пациентов с нестабильной стенокардией, получавших аторвастатин в дозе 5 мг/сут по сравнению с 20 мг/сут, использовалась метод ОКТ [43]. В группе пациентов с более высокой дозой статина отмечалось большее увеличение толщины фиброзной оболочки и коррелировала со снижением уровня ЛПНП в сыворотке крови и высокочувствительного СРБ. Метаанализ аналогичных исследований, направленных на изучение характеристики толщины фиброзной оболочки с помощью ОКТ после терапии статинами, также показал увеличение толщины фиброзной оболочки [44].
Уменьшение воспаления
Воспаление наряду с нарушением обмена ЛПНП является важным патогенетическим механизмом, лежащим в основе развития и прогрессирования атеросклероза и ССЗ [45–47]. Tawakol и соавт. продемонстрировали наличие воспаления внутри артериальной бляшки с помощью ПЭТ-визуализации ФДГ у взрослых с установленным атеросклерозом или факторами риска [47]. Отмечалось снижение поглощения ФДГ в зависимости от дозы после лечения аторвастатином высокой интенсивности. При этом изменение наблюдалось уже через четыре недели после начала лечения. Считается, что молекулярные механизмы, лежащие в основе противовоспалительного ответа статинов, связаны с их уникальными плейотропными эффектами. Так, статины снижают выработку активных форм кислорода и уменьшают высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины и фактор некроза опухоли альфа [48, 49]. Это, в свою очередь, уменьшает рекрутирование моноцитов и сдерживает прогрессирование бляшек. Кроме того, сдвиг в сторону более благоприятного противовоспалительного фенотипа моноцитированных макрофагов способствует стабильности бляшек. Однако для полного выяснения точных молекулярных механизмов противовоспалительного действия статинов необходима дальнейшая работа. Тем не менее, такие испытания, как CANTOS (противовоспалительная терапия канакинумабом при атеросклеротических заболеваниях), предоставили убедительные доказательства того, что воспаление не только играет ключевую роль в развитии атеросклероза, но и может фактически стать новой мишенью для терапии, направленной на снижение нежелательных сердечно-сосудистых событий [50].
Заключение
Таким образом, статины оказывают выраженное влияние на атеросклеротическую бляшку, способствуя ее регрессии и стабилизации, а также уменьшению воспаления в толще бляшки. В основе данного влияния статинов на бляшку лежат гиполипидемические (снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности) и плейотропные эффекты статиновых препаратов (улучшение сосудистого тонуса, снижение окислительного стресса и уровней воспалительных медиаторов, угнетение агрегационной активности тромбоцитов, а также снижение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов). Благоприятное влияние статинов на атеросклеротическую бляшку сопровождается снижением риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и улучшением прогноза пациентов.