В настоящее время неуклонный рост [1] заболеваемости сахарным диабетом (СД), ранняя инвалидизация [2] и высокая смертность [3] при этом заболевании делают эту проблему особенно актуальной. При этом приблизительно у 20,1% пациентов с СД 1-го типа и 6,3% пациентов с СД 2-го типа развивается диабетическая нефропатия (ДН) [4], являющаяся одной из ведущих причин развития хронической болезни почек [5], требующей заместительной терапии, включающей и назначение перитонеального диализа.
Одним из сопутствующих коварных осложнений у пациентов с ДН является артериальная гипертензия, отличающаяся злокачественным течением, большим количеством патофизиологических механизмов, склонностью к сохранению нецелевых цифр в ночные часы и высоким пульсовым давлением [6]. При этом большая часть таких больных не получают адекватной терапии, приводящей к целевым цифрам артериальной гипертонии [7].
ДН является одним из самых серьезных осложнений СД, приводит к ранней инвалидности и смерти больных от терминальной почечной недостаточности. Распространенность ДН непрерывно увеличивается, что происходит в результате взаимодействия генетических и средовых факторов у больных как с 1-м, так и со 2-м типом СД. ДН как форма патологии при СД характеризуется комплексом поражений артерий, артериол, клубочков и канальцев почек, возникающим в результате нарушений метаболизма углеводов и липидов.
Формирование поражения почек при СД и развитие ДН являются непрерывно прогрессирующим многофакторным процессом, среди патогенетических теорий которого значимыми признаются метаболическая, гемодинамическая и генетическая.
Другим коварным проявлением диабетической нефропатии, помимо увеличения экскреции альбумина с мочой [8], является нарушение липидного спектра: повышение содержания общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триацилглицеридов (ТАГ), которые сами по себе являются сильным нефротоксическим фактором [9].
Одним из препаратов, хорошо зарекомендовавшим себя при лечении больных, получающих гемодиализ, ведущим к положительным структурно-функциональным перестройкам в сердце и улучшающим качество жизни пациентов, является моксонидин, местом приложения антигипертензивного действия которого служитцентральная нервная система[10]. Терапевтическое действие моксонидина, по-видимому, обусловлено взаимодействием с I1- и α2-рецепторами, расположенными в ростральном вентролатеральном продолговатом мозге, что приводит к снижению активности симпатических нервов. Учитывая плейотропные эффекты этого препарата, выявленные в клинических исследованиях, в виде снижения микроальбуминурии [11] и улучшения липидного спектра и метаболизма глюкозы [12], возможно применение этих свойств препарата и у пациентов, получающих перитонеальный диализ. Изучение влияния моксонидина на параметры дневного и ночного артериального давления, а также на липидный спектр у пациентов с перитонеальным диализом является актуальной задачей.
Цель исследования. Оценка влияния моксонидина на целевые показатели артериального давления с акцентом на ночные показатели и цифры пульсового давления, а также на липидный спектр сыворотки крови у пациентов с диабетической нефропатией, получающих перитонеальный диализ.
Материал и методы исследования
В исследовании приняли участие 40 пациентов нефрологического отделения ГАУЗ ОКБ с хронической болезнью почек (ХБП) 5С стадии с уровнем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 15 мл/мин/1,73 м2, требующих применения заместительной терапии в виде перитонеального диализа. Уровень СКФ вычислялся при помощи формулы MDRD. Всем пациентам выполнялось измерение систолического и диастолического артериального давления методом суточного мониторирования. Проводились оценка основных биохимических показателей сыворотки крови: ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТАГ, мочевины, креатинина, а также выполнение эхокардиографического исследования. Ультразвуковое исследование сердца проводилось на ультразвуковом аппарате «АCUSON-128 XP/10» (США) по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии (ASE) в М- и В-режимах эхолокации из парастернальной и апикальной позиции по короткой и длинной оси датчиком 3,5 МГц c оценкой массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекса масса миокарда левого желудочка (ИМЛЖ), относительной толщины стенки левого желудочка (ОТС), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщины задней стенки миокарда (ТЗС), конечно-систолического размера (КСР), конечно-диастолического размера (КДР), конечно-систолического объема (КСO) и конечно-диастолического объема (КДО). Определяли признаки диастолической сердечной недостаточности, которые отмечались у всех наших пациентов: максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Е), максимальную скорость позднего диастолического наполнения (А), соотношение Е/А, время изоволюмического расслабления (IVRT) левого желудочка. Всем пациентам, помимо применения перитонеального диализа в качестве антигипертензивной терапии, были назначены β-блокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. С целью коррекции липидного спектра был назначен аторвастатин в дозе 10 мг на ночь. Учитывая недостижение целевых цифр артериального давления (130/80 мм рт. ст.), 20 больным был дополнительно назначен моксонидин 0,4 г/сут. Другие 20 человек, не получавшие моксонидин, составили контрольную группу. Оценка результатов исследования проводилась через 3 месяца после лечения. Сопоставимость групп по различным параметрам представлена в таблице 1.
Определение статистической значимости различий результатов обследования больных проводилось с расчетом критерия Стьюдента. Пороговый уровень статистической достоверности принимался при p<0,05. При оценке двух статистически значимых различий результатов мы также использовали сравнение трендов двух величин – направленности преимущественного движения показателей. Для статистической обработки материала использовалась программа Exсel 2010 (Microsoft, USA).
Результаты исследования и их обсуждение
Пациенты опытных групп были полностью сопоставимы по цифрам АД, эхокардиографическим и биохимическим показателям.
Таблица 1
Сопоставимость групп пациентов по цифрам АД, эхокардиографическим и биохимическим показателям
|
Параметры |
Контрольная группа |
Группа с включением в лечение моксонидина |
|
Цифры артериального и пульсового артериального давления |
||
|
САД мм рт. ст. в дневные часы |
157,74±7,89 |
159,72±7,99 |
|
ДАД мм рт. ст. в дневные часы |
97,63±4,88 |
99,98±5,0 |
|
САД мм рт. ст. в ночные часы |
164,94±8,25 |
166,62±8,33 |
|
ДАД мм рт. ст. в ночные часы |
97,72±4,89 |
99,86±4,99 |
|
Пульсовое давление днем |
60,11±3,01 |
59,74±2,99 |
|
Пульсовое давление ночью |
64,32±3,22 |
66,76±3,34 |
|
Эхокардиографические параметры |
||
|
ММЛЖ (г) |
287,1±14,36 |
284,1±14,21 |
|
ИММЛЖ (г/м2) |
142,3±7,12 |
140,3±7,02 |
|
ОТС |
0,44±0,02 |
0,44±0,02 |
|
ТМЖП (мм) |
12,8±0,64 |
12,9±0,65 |
|
ТЗС (мм) |
12,1±0,61 |
12,1±0,61 |
|
КДР (мм) |
55,1±2,76 |
54,5±2,73 |
|
КСО (мл) |
60,1±3,01 |
61,2±3,1 |
|
КДО (мл) |
142,3±7,12 |
143,4±7,17 |
|
ФВ (%) |
63,5±3,18 |
62,4±3,12 |
|
Е/А |
0,57±0,03 |
0,58±0,03 |
|
IVRT (мс) |
108,7±5,44 |
109,6±5,48 |
|
Биохимические показатели сыворотки крови |
||
|
ОХС (ммоль/л) |
6,4±0,32 |
6,5±0,33 |
|
ХС ЛПНП (ммоль/л) |
4,5±0,23 |
4,7±0,24 |
|
ХС ЛПВП (ммоль/л) |
1,29±0,06 |
1,21±0,06 |
|
ТАГ (ммоль/л) |
2,3±0,12 |
2,4±0,12 |
|
Креатинин (мкмоль/л) |
628,7±31,44 |
637,5±31,88 |
|
Мочевина (ммоль/л) |
47,4±2,37 |
49,1±4,46 |
|
Глюкоза (ммоль/л) |
10,3±0,52 |
10,2±0,51 |
Таблица 2
Изменение цифр систолического и диастолического артериального давления по данным СМАД на фоне лечения моксонидина и без него
|
Параметры АД |
Лечение без моксонидина |
Лечение с включением моксонидина |
||
|
До лечения |
Через 3 месяца |
До лечения |
Через 3 месяца |
|
|
САД мм рт. ст. в дневные часы |
157,74±7,89 |
151,73±7,59* |
159,72±7,99 |
127,23±6,36*,** |
|
ДАД мм рт. ст. в дневные часы |
97,63±4,88 |
93,88±4,69* |
99,98±5,0 |
78,32±3,92*,** |
|
САД мм рт. ст. в ночные часы |
164,94±8,25 |
157,95±7,90* |
166,62±8,33 |
129,93±6,50*,** |
|
ДАД мм рт. ст. в ночные часы |
97,72±4,89 |
93,63±4,68* |
99,86±4,99 |
79,62±3,98*,** |
|
Пульсовое давление днем |
60,11±3,01 |
57,85±2,89* |
59,74±2,99 |
48,91±2,44* |
|
Пульсовое давление ночью |
64,32±3,22 |
64,32±3,22* |
66,76±3,34 |
50,31±2,52* |
|
Тренд изменения дневного САД |
|
3,81±0,19% |
|
20,34±1,02%* |
|
Тренд изменения дневного ДАД |
|
3,84±0,21% |
|
21,66±1,08%* |
|
Тренд измерения ночного САД |
|
4,24±0,21% |
|
22,02±1,10%* |
|
Тренд измерения ночного ДАД |
|
4,19±0,21% |
|
20,27±1,01%* |
* – p<0,05 – достоверное снижение показателей по данным СМАД по сравнению с изначальными.
** –p<0,05 – достоверное снижение цифр артериального давления до целевых.
У пациентов всех обследуемых групп отмечалось достоверное уменьшение цифр артериального давления как в ночные, так и в дневные часы.
При сравнении трендов снижения артериального давления выявлено преимущество назначения моксонидина в качестве антигипертензивного препарата, именно в этой группе у пациентов были достигнуты цифры целевого артериального давления.
Моксонидин способствовал статистически достоверно большему по сравнению с группой контроля снижению как дневного пульсового давления (57,85 мм рт. ст. против 48,91 мм рт. ст.), так и ночного (64,32 мм рт. ст. против 50,31 мм рт. ст.).
У всех наших пациентов отмечались признаки концентрической гипертрофии левого желудочка согласно классификации J. Gottidiener, основанной на расчете индекса конечного диастолического диаметра (ИКДД), который составлял в среднем 2,8 см/м2 < 3,2 см/м2, и относительной толщины стенки ЛЖ (ОТС ЛЖ) менее 0,45.
При оценке эхокардиографических параметров отмечались достоверное снижение массы миокарда, улучшение некоторых диастолических параметров: уменьшение времени изоволюмического сокращения и уменьшение соотношения Е/А, что не противоречит данным других исследований (табл. 3).
Таблица 3
Эхокардиографические параметры левого желудочка на фоне лечения моксонидином
|
Эхокардиографические параметры |
Лечение пациентов без включения моксонидина |
Лечение пациентов с моксонидином |
||
|
ММЛЖ, г |
287,1±14,36 |
218,3±10,92* |
284,1±14,21 |
184,0±9,2* |
|
ИММЛЖ, г/м2 |
142,3±7,12 |
108,4±5,42* |
140,3±7,02 |
91,0±4,6* |
|
ОТС |
0,44±0,02 |
0,44±0,02 |
0,44±0,02 |
0,43±0,02 |
|
ТМЖП, мм |
12,8±0,64 |
11,7±0,59 |
12,9±0,65 |
1,1±0,06 |
|
ТЗС, мм |
12,1±0,61 |
11,1±0,56 |
12,1±0,61 |
10,2±0,51 |
|
КДР, мм |
55,1±2,76 |
50,1±2,51 |
54,5±2,73 |
48,3±2,42 |
|
КСО, мл |
60,1±3,01 |
45,1±2,26 |
61,2±3,1 |
46,1±2,31 |
|
КДО, мл |
142,3±7,12 |
128,1±6,41 |
143,4±7,17 |
131,1±6,56 |
|
ФВ (%) |
63,5±3,18 |
62,9±3,15 |
62,4±3,12 |
61,9±3,10 |
|
Е/А |
0,57±0,03 |
0,70±0,04* |
0,58±0,03 |
0,81±0,04* |
|
IVRT (мс) |
108,7±5,44 |
100,1±5,01* |
109,6±5,48 |
93,3±4,67* |
Изменение показателей липидного спектра у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, в схему лечения которых дополнительно был включен моксонидин, характеризовалось не только уменьшением концентрации ОХС и ЛПНП, но и достижением целевых показателей этих значений (табл. 4).
Таблица 4
Изменение показателей липидного спектра
|
Биохимические показатели крови |
Без моксонидина |
С моксонидином |
||
|
ОХС ммоль/л |
6,4±0,32 |
5,6±0,28* |
6,5±0,33 |
4,9±0,25*,** |
|
ХС ЛПНП, ммоль/л |
4,5±0,23 |
3,4±0,17* |
4,7±0,24 |
2,9±0,15*,** |
|
ХС ЛПВП, ммоль/л |
1,29±0,06 |
1,2±0,06 |
1,21±0,06 |
0,9±0,05 |
|
ТАГ, ммоль/л |
2,3±0,12 |
2,1±0,11* |
2,4±0,12 |
1,7±0,09*,** |
|
Креатинин, мкмоль/л |
628,7±31,44 |
421,3±21,07 |
637,5±31,88 |
451,3±0,04 |
|
Мочевина, ммоль/л |
47,4±2,37 |
31,3±1,57 |
49,1±4,46 |
30,5±1,53 |
|
Глюкоза, ммоль/л |
10,3±0,52 |
6,9±0,35 |
10,2±0,51 |
6,5±0,33 |
* – p<0,05 достоверное снижение показателей по данным СМАД по сравнению с изначальными.
** –p<0,05 достоверное снижение цифр артериального давления до целевых.
Вывод
Использование моксонидина в лечении пациентов с ХБП 5С, развившейся на фоне СД 2-го типа, находящихся на перитонеальном диализе, целесообразно для достижения целевого уровня артериального давления, в том числе в ночные часы, и снижения пульсового давления, а также достижения целевых значений липидного спектра.