Около одной трети случаев наследственной формы меланомы кожи связано с наличием гетерозиготной герминативной мутации в гене CDKN2A, который регулирует арест клеточного цикла в фазах G1 и G2 [1]. Меланома кожи представляет собой агрессивный тип злокачественной опухоли кожи, характеризующийся трудностью дифференциальной диагностики на ранней стадии и наиболее высокой долей летальных исходов в структуре смертности от злокачественных новообразований [2, 3]. Наличие вышеуказанной мутации приводит к развитию синдрома FAMMM (от англ. Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma syndrome) – синдрома семейных атипичных невусов и меланомы, который характеризируется возникновением и наличием у лиц с таким генетическим изменением множественных меланоцитарных новообразований на коже, общее число которых может достигать 100 и более [4].
Ген CDKN2A кодирует два белка – опухолевых супрессора, которые транслируются посредством альтернативного сплайсинга. При этом образуются два различных варианта транскрипта данного гена: α-транскрипт кодирует р16INK4A – белок, который регулирует остановку клеточного цикла в фазе G1 (G1-арест) посредством ингибирования фосфорилирования комплекса «циклин D1–CDK4/6», а β-транскрипт кодирует р16ARF, ингибирующий белок MDM, что, в свою очередь, вызывает повышение активности опухолевого супрессора р53 [5]. У носителей герминативных мутаций гена CDKN2A дикий аллель обычно инактивируется в результате соматической мутации, как правило, делеции, при этом потеря гетерозиготности данного гена выявляется при первичной и диссеминированной меланоме кожи у пациентов с FAMMM-синдромом [1].
Впервые синдром семейных атипичных невусов и меланомы был описан американским врачом Генри Томпсоном Линчем в 1980 г. как заболевание с вертикальной передачей у трех родственников, один из которых в возрасте 18 лет имел уже 9 первичных меланом [6].
Специфические клинические признаки данного синдрома включают наличие множественных меланоцитарных невусов, имеющих несколько клинических признаков дисплазии, а также наличие заболевания меланомой кожи в семейном анамнезе. Атипичные невусы возникают в раннем детстве и продолжают развиваться на протяжении всей дальнейшей жизни, при этом половая принадлежность не имеет значения, и заболевание способно развиваться у лиц обоего пола. Данный синдром встречается довольно редко, в отличие от единичных диспластических невусов, которые в клинической практике врача-дерматолога выявляются у пациентов достаточно часто [7].
В связи с высоким риском развития меланомы кожи меланоцитарные невусы у пациентов с данным синдромом должны подвергаться тщательному осмотру врачом-дерматологом, предпочтительнее с помощью дерматоскопа, с последующим наблюдением пациента, а сам пациент должен быть обучен принципам самообследования кожи на предмет развития меланомы.
Критериями для постановки FAMMM-синдрома являются:
1) наличие меланомы у родственников первой, второй степени родства;
2) наличие меланоцитарных невусов (более 50 шт.), присутствие атипичных невусов;
3) специфические гистологические изменения невусов (асимметрия, субэпидермальная фиброплазия, лентигинозная меланоцитарная гиперплазия, дермальный лимфоцитарный инфильтрат) [8, 9].
Невусы у пациентов с синдромом семейных атипичных невусов и меланомы характеризуются высокой фенотипической гетерогенностью, при этом они похожи друг на друга, нередко некоторые невусы могут иметь размеры не менее 5 см в диаметре. И, хотя вероятность злокачественной трансформации невусов у лиц с FAMMM-синдромом выше, чем у здоровых, меланома кожи у данных лиц часто развивается на фоне непораженной кожи. Кроме того, гистопатологические характеристики меланомы у пациентов с FAMMM-синдромом не отличаются от тех, которые наблюдаются в спорадических случаях меланомы, и, таким образом, не являются полезными при диагностике синдрома. Помимо меланомы, пациенты с синдромом семейных атипичных невусов и меланомы имеют повышенный риск развития ряда других злокачественных новообразований, в частности рака поджелудочной железы [10].
Необходимо также отметить, что наличие у пациента и других мутаций, связанных с повышенным риском развития меланомы кожи, способствует увеличению риска развития меланомы кожи у пациентов с FAMMM-синдромом. К таким генетически факторам относят мутации в генах MC1R, TERT, рецептора витамина D, компонентов антиоксидантной системы, в частности глутатионтрансферазы [11–14].
Цель исследования: описать два однотипных клинических случая синдрома семейных атипичных невусов и меланомы у пациентов мужского пола в возрасте 19 и 23 лет.
Материалы и методы исследования
Представляем клинические случаи синдрома семейных атипичных невусов и меланомы у пациентов мужского пола (19 и 23 года), обратившихся в клинику центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ. Выполнен анализ жалоб пациента, собран анамнез, включая семейный, осуществлен клинический осмотр кожных покровов.
Пациент 1, мужского пола, возраст 23 года, обратился к врачу-дерматовенерологу с жалобами на наличие множественных пигментных образований, распространенных на теле, конечностях, лице. Новообразования развиваются с рождения. У матери пациента отмечаются подобные новообразования также с рождения, у тети – меланома кожи.
Пациент отрицает эпизоды сильных солнечных ожогов (ожогов с эритемой и пузырями).
Пациент 2, мужского пола, возраст 19 лет, на прием к дерматологу был направлен хирургом, к которому он обращался по поводу множественных пигментных образований на коже, некоторые из которых вызывали беспокойство и опасение у пациента по поводу неправильной формы и больших размеров (со слов пациента). Такие невусы были удалены хирургически с последующим гистологическим исследованием, диагноз меланомы исключен. На приеме у дерматолога пациент предъявлял жалобы на множественные пигментные новообразования по всему телу, преимущественно локализованные на туловище. Отмечает, что данного рода пигментные образования были у него с детства, постепенно их количество увеличивалось. В семейном анамнезе имеется случай меланомы кожи у дедушки. Сильные солнечные ожоги в анамнезе отрицает.
Результаты исследования и их обсуждение
Пациент 1 имеет светлые кожные покровы, цвет волос – темно-русый, цвет глаз – голубой. На коже верхних и нижних конечностей, туловища определяются множественные пигментные новообразования кожи в виде темно-коричневого цвета папулезно-пятнистых элементов, некоторые из них характеризуются неровной поверхностью (рис. 1, 2).
Новообразования однотипные, имеют симметричные границы, без признаков атрофии, размер новообразований – от 5 до 20 мм в диаметре, границы четкие. Ряд пигментных новообразований имеет двухуровневую структуру, заключающуюся в наличии пятна коричневого цвета, на фоне которого определяется одна или несколько папул правильной формы, коричневого цвета, симметричных. Общее число новообразований у данного пациента составило 108.
У пациента 2 кожные покровы светлые, волосы русого цвета, глаза голубого цвета. На коже туловища и конечностей имеются множественные пигментные новообразования пятнистой и пятнисто-папулезной природы, представленные гиперпигментными пятнами округлой и эллипсовидной формы, имеющие цвет от светло-коричневого до темно-коричневого цвета, размером от 3 до 17 мм в диаметре, а также два свежих глубоких рубца после хирургического иссечения новообразований (рис. 3). Пятнисто-папулезные элементы представлены пятном, на котором пальпируются одна или несколько мелких милиарных полушаровидных папул, сливающихся между собой, занимающих большую часть площади пятна. Общее число описанных пигментных новообразований у данного пациента составляет 124 элемента.
Рис. 1. Меланоцитарные новообразования на задней поверхности туловища у пациента 1 с синдромом FAMMM
Рис. 2. Атипичный невус у пациента 1 с синдромом FAMMM: отчетливо прослеживается пятно неправильной формы равномерной окраски, на поверхности которого возвышаются папулы коричневого и темно-коричневого цвета
Рис. 3. Меланоцитарные новообразования на туловище у пациента 2 с FAMMM-синдромом
Заключение
Данные клинические случаи свидетельствуют о необходимости тщательного сбора анамнеза, клинического осмотра и последующего динамического наблюдения дерматологом пациентов с синдромом семейных атипичных невусов и меланомы, а также их кровных родственников первой и второй степени родства не реже 4 раз в год с целью, в первую очередь, предотвращения риска развития меланомы. Также рекомендуется, чтобы дети пациентов, имеющих синдром семейных атипичных невусов и меланомы, проходили регулярное обследование кожи с позднего подросткового возраста, что обусловлено наблюдательными исследованиями, сообщающими, что у пациентов с FAMMM-синдромом, как правило, меланома кожи развивается в гораздо более молодом возрасте. При динамическом наблюдении необходимо уделять внимание тщательному визуальному осмотру кожи всего тела, включая кожу волосистой части головы, слизистую оболочку полости рта, область половых органов, а также осмотр ногтей [8].
Предпочтительнее всего для прямого визуального наблюдения за морфологическими элементами использовать дерматоскопию, в том числе ее различные модификации, в частности, предполагающие получение цифрового изображения с последующим анализом при помощи специализированных программных продуктов (цифровая дерматоскопия). В настоящее время разработаны системы, позволяющие при динамическом наблюдении пациента осуществлять так называемое картирование невусов – процесс, заключающийся в фотографировании и последующем компьютеризированном анализе, автоматически учитывающем изменения формы, цвета, размера в динамике всех имеющихся у пациентов невусов на теле. Системы для картирования позволяют получить фотографии пигментных образований в одинаковых проекциях, а современные программные продукты, применяемые совместно с системами для картирования, дают возможность врачу, кроме отслеживания динамики изменений образований, принять решение по удалению родинки, обсчитывая риски злокачественности [15].
Пациентам следует рекомендовать тщательный самостоятельный осмотр кожных покровов (их необходимо обучить навыкам самообследования кожи с использованием зеркал), рекомендуются также динамическое наблюдение у офтальмолога с целью предупреждения развития увеальной меланомы и защита от воздействия ультрафиолетового излучения, заключающаяся в ограничении пляжного отдыха, использовании защитной одежды и солнцезащитных средств.