Долгое время было принято считать, что повышенный уровень мочевой кислоты (МК) может являться этиологическим фактором исключительно подагры и подагрического артрита. Однако на сегодня доказано, что нарушения метаболизма при псориазе и псориатическом артрите (ПсА) также приводят к изменению обмена белков и, как следствие, к гиперурикемии. Кроме того, результаты многих исследований доказали, что повышенный уровень мочевой кислоты является независимым фактором высокого кардиоваскулярного риска. Так, например, подтверждена взаимосвязь гиперурикемии и фатального инфаркта миокарда (ИМ) [1]. В патогенезе хронической болезни почек (ХБП) роль гиперурикемии также в настоящее время не вызывает сомнений [2]. Несмотря на это, вопрос необходимости фармакологического вмешательства с целью коррекции повышенного уровня мочевой кислоты в среде ревматологов остается дискуссионным по настоящее время.
Цель работы: изучить актуальность проблемы гиперурикемии и тактику ведения пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в разных странах.
Материалы и методы исследования. Литературный обзор подготовлен на основе анализа открытых научных публикаций в PubMed и Cochrane, данных метаанализов, клинических рекомендаций и обзоров за период с января 2000 г. по ноябрь 2021 г.
В последние десятилетия во многих странах наблюдается рост потребления продуктов, богатых пуринами, и алкоголя; кроме того, все большее число населения ведет малоподвижный образ жизни, страдает гиподинамией и избыточной массой тела, что способствует росту частоты выявления повышенного уровня мочевой кислоты. С точки зрения патофизиологии мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма экзогенного пурина из пищи и эндогенного ‑ из поврежденных и отмирающих клеток организма, синтез которого происходит в печени, кишечнике и эндотелии сосудов. Экскреция 70% суточного объема мочевой кислоты осуществляется почками, 30% выводятся кишечником. В норме за сутки должно выделяться от 300 до 600 мг (1,8‑3,6 ммоль) МК. Подагра чаще формируется в условиях недостаточной экскреции МК. При метаболическом синдроме и инсулинорезистентности гиперурикемия обычно связана с повышенной экспрессией транспортера уратов 1 и транспортера глюкозы 9 [2].
В целом, этнические особенности образа жизни и пищевых привычек значительно влияют на распространенность гиперурикемии. Так, в США в рамках Национальной программы проверки здоровья и питания NHANES III (1988‑1994 гг.) и NHANES IV (2007‑2008 гг.) в исследование были включены 5926 и 5707 пациентов соответственно, наблюдавшихся в течение 16,4 года, с целью изучить распространенность сопутствующих заболеваний в зависимости от наличия подагры и различных уровней гиперурикемии [3]. По результатам исследования распространенность подагры среди мужчин составила 5,9%, среди женщин ‑ 2%; частота выявления гиперурикемии ‑ 21,2% и 21,6% соответственно. Показано, что среди больных подагрой 74% (6,1 млн) страдали гипертонией, 71% (5,5 млн) ‑ хронической болезнью почек выше 2-й стадии, 53% (4,3 млн) ‑ ожирением, 26% (2,1 млн) ‑ диабетом, 24 % (2,0 млн) ‑ нефролитиазом, 14% (1,2 млн) ‑ инфарктом миокарда, 11% (0,9 млн) ‑ сердечной недостаточностью, 10% (0,9 млн) ‑ перенесли инсульт. Эти показатели были значительно выше, чем у людей без подагры. Выявлено, что с увеличением уровня гиперурикемии наблюдалось постепенное увеличение распространенности сопутствующих заболеваний, максимальные показатели отмечались у пациентов с уровнем МК выше 10 мг/дл. Так, до 86% из них имели хроническую болезнь почек выше 2-й стадии, 66% ‑ гипертонию, 65% ‑ ожирение, 33% ‑ сердечную недостаточность, 33% ‑ диабет, 23% ‑ инфаркт миокарда, 12% ‑ инсульт. Эти показатели были в 3‑33 раза выше, чем в категории пациентов с самым низким уровнем МК (ниже 4 мг/дл). Отношение шансов, как правило, было выше среди женщин, чем среди мужчин, а общая распространенность сопутствующих заболеваний была выше среди лиц, страдающих подагрой или гиперурикемией. Кроме того, выявлено, что при увеличении уровня МК на 1 мг/дл смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин увеличивалась на 9% (ОШ 1,09 [1,02‑1,18]) и у женщин на 26% (1,26 [1,16‑1,36]) [18]. Метаанализ продемонстрировал сильную взаимосвязь между гиперурикемией и повышенным риском смертности от ИБС у женщин, в то время как у мужчин статистически значимых корреляций не было выявлено. Динамические изменения от NHANES III (1988‑1994 гг.) до NHANES IV (2007‑008 гг.) показали статистически значимый рост распространенности гиперурикемии с 19,1% до 21,4% [3].
В Китае распространенность гиперурикемии среди мужчин ‑ 21,6%, среди женщин ‑ 8,6%. В метаанализе данных на китайском языке за период с 1980 по 2014 гг. показан более высокий уровень мочевой кислоты у пациентов с псориазом в Западной Европе (0,68 [0,26‑1,09]; р=0,002). Между подгруппами из Восточной Азии и Индии (1,22 [0,13‑2,56]; р=0,08) и Ближнего Востока (0,48 [0,49‑1,44]; p=0,33) не было выявлено статистически значимых различий [4]. Еще одно многоцентровое исследование больных ПсА из клиник Азии выявило гиперурикемию у 30,6% пациентов; средний уровень МК у мужчин составил 500,7±95,9 мкмоль/л, у женщин ‑ 427,8±83,1 мкмоль/л. Значимыми факторами риска были ожирение, площадь поражения кожи и индекс тяжести псориаза. Математическое моделирование показало, что избыточный вес увеличивает вероятность развития гиперурикемии при ПсА в 4,4 [2,0‑9,5] раза [5]. В Японии на фоне гиперурикемии показан рост распространенности гипертензии за последнее десятилетие, особенно среди мужчин ‑ в 4 раза [6].
В Российской Федерации по данным исследования ЭССЕ распространенность гиперурикемии с учетом гендерных различий составляет 16,8% (по унифицированному критерию ‑ 9,8%) с преобладанием мужчин в 2 раза (по унифицированному критерию ‑ даже в 5 раз). Доказана зависимость частоты развития гиперурикемии от возраста: от 14,7% в молодом возрасте до 20,5% в возрасте 55‑64 лет [7]. В России до 76% больных подагрой страдают артериальной гипертензией, 56% ‑ ожирением, 23% ‑ ишемической болезнью сердца, 15,4% ‑ сахарным диабетом 2-го типа, 10,2% ‑ хронической болезнью сердца и у 9,1% в анамнезе наблюдались сосудистые катастрофы [8, 9].
Надо учитывать, что как исследователи, так и клиницисты чаще всего принимают во внимание уровень мочевой кислоты как непрерывную переменную, но в клинических условиях более полезными являются пороговые значения показателя. Однако в разных странах пороговые значения мочевой кислоты могут отличаться, так как референсный уровень рассчитывается на основании перекрестных исследований или даже отчетов государственных и частных лабораторий. Чаще всего уровень МК выше 6 мг/дл считается патологическим, но все больше данных свидетельствует о том, что МК может оказывать пагубное влияние на сердечно-сосудистую систему, мозг, почки и даже на метаболизм глюкозы в значениях ниже предела насыщения. Это указывает на то, что патологическое влияние мочевой кислоты зависит не только от осаждения кристаллов уратов. Есть данные, что взаимосвязь между МК и сердечно-сосудистыми заболеваниями возможна и при уровнях, которые обычно рассматриваются как нормальные. Так, в Италии рабочая группа по изучению мочевой кислоты и сердечно-сосудистого риска Общества гипертонии провела общенациональное исследование, направленное на поиск прогностических пороговых значений мочевой кислоты в сыворотке крови для прогнозирования фатального инфаркта миокарда (ИМ). В многоцентровое обсервационное когортное исследование URic acid Right for Health Health было включено 23 467 лиц, страдающих гипертонией, в возрасте 18‑95 лет, со всей территории Италии, со средним сроком наблюдения 122,3±66,9 месяца. Методом многофакторного регрессионного анализа Кокса были определены независимые факторы взаимосвязи уровня мочевой кислоты и летального исхода ИМ (возраст, артериальная гипертензия, диабет, хроническое заболевание почек, курение, злоупотребление этанолом, индекс массы тела, гематокрит, холестерин, ЛПНП, использование диуретиков) в популяции (ОШ 1,381 [1,096‑1,758], р=0,006), у женщин (ОШ 1,514 [1,105‑2,075], p<0,01). Также показано, что предиктором летального ИМ у лиц женского пола является уровень мочевой кислоты выше 5,26 мг/дл, у мужчин ‑ выше 5,49 мг/дл [1].
Вопрос о необходимости снижения уровня мочевой кислоты в среде ревматологов по-прежнему остается дискутабельным. Зарубежные данные свидетельствуют о том, что фармакологическая коррекция уровня МК замедляет прогрессирование заболеваний ССС и ХБП [2]. В Российской Федерации согласно утвержденным Министерством здравоохранения Клиническим рекомендациям («Консенсус по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском», 2019 г. и «Клинические рекомендации по ведению больных с артериальной гипертензией», 2020 г.) гиперурикемия подлежит обязательной фармакологической коррекции даже в отсутствие подагры у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Однако важно подчеркнуть, что не все уратснижающие препараты уменьшают кардиоваскулярные риски. Так, аллопуринол и фебуксостат показали противоречивые результаты в отношении исходов сердечно-сосудистых заболеваний. Однако колхицин в дозе 0,5 мг в сутки в исследовании COLCOT уменьшал долгосрочные нежелательные кардиоваскулярные явления после инфаркта миокарда в течение 22,6 месяца: первичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых причин (реанимационной остановки сердца, инфаркта миокарда, инсульта) или срочной повторной госпитализации по поводу стенокардии, приводящей к коронарной реваскуляризации у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда (в среднем через 13,5 дня после инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо (0,77 [0,61‑0,96]; p=0,02) [10].
По рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) при остром перикардите колхицин рекомендуется назначать на срок до 3 месяцев в качестве терапии первой линии наряду с НПВП, что уменьшает симптоматику через 72 ч и частоту рецидивов и госпитализаций (ESC I, А). Колхицин также показан при выпоте в перикард (системном воспалении) и эффузионном констриктивном перикардите (ESC I, C) [11].
Исследование S. Deftereos показало, что лечение колхицином после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) может привести к уменьшению рестеноза стента. Для приема колхицина 0,5 мг 2 раза в день или плацебо в течение 6 месяцев были рандомным образом отобраны 196 пациентов (63,6±7,0 года, из них 128 мужчин) после ЧКВ, с сахарным диабетом и противопоказаниями к применению стента с лекарственным покрытием. Через 6 месяцев после ЧКВ в группе колхицина частота рестеноза составила 16%, в контрольной группе ‑ 33% (p=0,007; ОШ 0,38 [0,18‑0,79]). Число пациентов, которых необходимо пролечить для того, чтобы избежать 1 случай рестеноза, составило 6 (ДИ [3,4‑18,7]). Потеря площади просвета стента составила 1,6 [1,0‑2,9] мм у пациентов, получавших колхицин, и 2,9 [1,4‑4,8] мм в контрольной группе (p=0,002). Побочные эффекты, ассоциированные с приемом колхицина, ограничивались незначительными желудочно-кишечными симптомами. Таким образом, терапия колхицином ассоциировалась с меньшей гиперплазией неоинтимы и пониженной частотой рестеноза у пациентов с диабетом после ЧКВ, которым имплантация стента с лекарственным покрытием противопоказана или нежелательна [12].
В исследовании LoDoCo низкие дозы колхицина у 532 пациентов со стабильной ИБС, наблюдаемых в течение 3 лет, достоверно снизили частоту ОКС, остановки сердца и ишемического инсульта (0,33 [0,18‑0,59]; p<0,001). Полученные позитивные данные способствовали планированию новых исследований с целью углубленного изучения результатов на большем количестве пациентов. Так, было проведено плацебо-контролируемое исследование LoDoCo2, в которое вошли 5522 пациента, выбранных рандомно, с хронической ИБС, ежедневно получавших колхицин или плацебо в течение в среднем 28,6 месяца. Его результаты подтвердили позитивное влияние колхицина на предотвращение будущих ишемических событий, продемонстрировали снижение показателей смертности от сердечно-сосудистой патологии, инфаркта миокарда, реваскуляризации и инсульта (0,69 [0,57‑0,83]; p<0,001). Благодаря противовоспалительному действию колхицин уменьшал объем бляшек коронарной артерии и стабилизировал их (p=0,008), снижал уровень С-реактивного белка и цитокинов (p<0,001); обладал антитромбоцитарной активностью in vitro, снижает частоту стеноза in vivo после острого коронарного синдрома (ОКС) [13]. При подагре колхицин в двух ретроспективных обсервационных исследованиях показал снижение риска сердечно-сосудистых событий [14]. Метаанализ пяти РКИ с участием 1412 пациентов показал, что колхицин снижает частоту послеоперационной фибрилляции предсердий на 30% и сокращает продолжительность госпитализации [15].
Кроме того, есть данные, что колхицин в низких дозах, сочетая противовоспалительное действие с благоприятным профилем безопасности, может оказывать благоприятное влияние на клинические исходы у пациентов с коронавирусной болезнью (COVID-19). Доказано, что эффективность колхицина определяется его антицитокиновым действием на IL-1b, IL-6, снижением СРБ за счет ингибирования активации инфламмасом NLRP3. В то же время в патогенезе COVID-19 ведущую роль играет повышение уровня IL-6, IL-8, IL-10 и фактора некроза опухоли-α, а при тяжелом остром респираторном синдроме наблюдается активация инфламмасом NLRP3. Отметим также продолжающееся РКИ 3-й фазы по применению колхицина в расширенной терапии коронавирусной инфекции SARS-CoV2 (COLCORONA), где планируется оценить его влияние на смертность и легочные осложнения COVID-19 [16]. По данным российских ученых, включение колхицина в схему терапии SARS-CoV2 уменьшало риск госпитализаций на 25%, потребность в ИВЛ на 50%, летальность на 44% [17]. Данные об эффективности колхицина при COVID-19 подтверждены также в проспективном открытом рандомизированном клиническом исследовании, куда были включены 105 пациентов (61 мужчина (58,1%) средний возраст ‑ 64 [54‑76] года), госпитализированных с COVID-19 с 3 по 27 апреля 2020 г. в 16 больницах Греции, рандомно отобранных в две группы. Первая группа: 50 пациентов (47,6%) ‑ получали стандартную терапию; вторая группа: 55 больных (52,4%) ‑ дополнительно к стандартному лечению получали колхицин (ударная доза 1,5 мг, затем 0,5 мг через 60 мин и поддерживающая доза 0,5 мг 2 раза в день) в течение 3 недель. Основными конечными точками были: 1) максимальный уровень высокочувствительного сердечного тропонина; 2) время снижения С-реактивного белка более чем в 3 раза от максимального; 3) время до ухудшения на 2 балла по 7-балльной шкале клинического статуса от способности вернуться к нормальной деятельности до смерти. Вторичные конечные точки: 1) процент участников, нуждающихся в ИВЛ; 2) смертность от всех причин; 3) количество, тип, тяжесть и серьезность нежелательных явлений. Медиана пиковых значений сердечного тропонина составила 0,0112 (0,0043‑0,0093) нг/мл в контрольной группе и 0,008 (0,004‑0,0135) нг/мл в группе колхицина (p=0,34). Медиана максимальных уровней С-реактивного белка составила 4,5 (1,4‑8,9) мг/дл против 3,1 (0,8‑9,8) мг/дл (p=0,73) соответственно. Частота клинических первичных конечных точек составила 14,0% в контрольной группе (7 из 50 пациентов) и 1,8% в группе колхицина (1 из 55 пациентов) (ОШ 0,11 [0,01‑0,96]; p=0,02). Среднее время бессобытийной выживаемости составило 18,6±0,83 дня в контрольной группе по сравнению с 20,7±0,31 дня в группе колхицина, отличия были статистически значимыми (p=0,03). Кроме того, применение колхицина снижало скорость клинического ухудшения (0,11 [0,01‑0,96]; p=0,046). Нежелательные явления были схожими в 2 группах, за исключением диареи, которая в группе колхицина наблюдалась чаще, чем в контрольной (25 пациентов (45,5%) против 9 (18,0%); p=0,003) [18]. Полученные результаты позволяют предположить, что применение колхицина в низких дозах в расширенной терапии COVID-19 может оказывать благоприятное влияние на клинические исходы.
Таким образом, распространенность гиперурикемии значительно выросла за последние десятилетия, и доказано, что уровень МК выше у лиц с высоким кардиоваскулярным риском. Однако сама МК обладает антиоксидантными свойствами, способствует окислению липопротеинов низкой плотности. Избыток же ее вызывает воспаление и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, эндотелиальную дисфункцию, активацию ренин-ангиотензиновой системы и ингибирует синтез оксида азота. Важность поддержания уровня МК в пределах референсных значений не вызывает сомнений, но остаются нерешенными вопросы порога вмешательства у здоровых лиц и пациентов с невысоким СС риском. Согласно инструкции к применению, колхицин показан при остром подагрическом приступе, для профилактики рецидивов подагрических атак, амилоидозе, болезни Бехчета, средиземноморской лихорадке. Кроме того, на сегодня колхицин в низких дозах хорошо зарекомендовал себя в профилактике осложнений ССЗ. Хорошую переносимость колхицина при коморбидной патологии подтверждает и наш клинический опыт [19]. Учитывая профиль безопасности колхицина, данные о его эффективности и фармакоэкономические преимущества, можно прогнозировать повышение его роли в качестве дополнительной терапии не только при кардиоваскулярной патологии, но и при коронавирусной инфекции.