В комплексном лечении заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта широко используются антацидные средства в комбинации с анестетиками, доступные населению в виде различных безрецептурных препаратов. В статье представлен клинический случай приобретенной метгемоглобинемии, развившейся вследствие применения препарата Алмагель А, в состав которого входит бензокаин, метгемоглобинобразующий агент. Данный препарат часто приобретается пациентами без рецепта врача и принимается самостоятельно и бесконтрольно. В реальной клинической практике вариабельность клинической симптоматики метгемоглобинемии создает значительные трудности в ранней диагностике болезни и назначении рациональной терапии.
Метгемоглобинемия – это состояние, обусловленное повышением уровня окисленной формы железа (Fe3+) в гемоглобине, т.е. метгемоглобина, что ведет к нарушению транспорта кислорода к тканям, развитию центрального цианоза и острой гипоксии, устойчивых к кислородотерапии [1-3]. В организме человека физиологический уровень окисленной формы железа в геме не превышает 1–2% [1, 2].
Существует множество наследственных форм метгемоглобинемии, включая врожденную метгемоглобинемию, гемоглобинопатию М, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и аутосомно-рецессивный дефицит цитохром-b5-редуктазы [2].
Наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия – довольно редкое заболевание, наибольшее число случаев зарегистрировано в Европе и среди эксимосов Аляски, единичные случаи описаны в Китае, Индии и Африке [4, 5]. В России еще в 1970-е гг. был выявлен эндемический очаг в Якутии в районе реки Вилюй среди взрослых. Медико-генетическими исследованиями установлено, что распространенность наследственной энзимопенической метгемоглобинемии в Якутии оценивается как 1:5677 при частоте гетерозигот 2,63% [5].
Согласно литературным данным, клинические проявления и тяжесть течения определяются уровнем метгемоглобина в крови. Наиболее ранний признак болезни – это цианоз кожных покровов, выявляемый даже при бессимптомном течении, наблюдаемом при низком уровне метгемоглобина. Прогрессирование тканевой ишемии, обусловленное повышением уровня метгемоглобина (20–50% от общей доли гемоглобина), проявляется нарастанием общей слабости и недомогания, одышкой при физической нагрузке, раздражительностью, ослаблением памяти, головными болями и головокружением. В последующем при уровне метгемоглобина более 50% нарастает декомпенсация сердечно-сосудистой и центральной нервной систем вплоть до развития полиорганной недостаточности с летальным исходом при уровне более 70% [3, 6, 7]. В 2001 г. M.H. Steinberg констатировал, что у пациентов с врожденной метгемоглобинемией в течение всей жизни или с хронической метгемоглобинемией в анамнезе уровень метгемоглобина может достигать 40% и при этом хорошо переносится, проявляясь клинически только цианозом [2, 8].
В зарубежной и отечественной литературе имеется достаточно публикаций о причинах развития приобретенной метгемоглобинемии. Метгемоглобинобразующими агентами могут быть многие лекарственные препараты (местные анестетики, анальгетики, антипиретики, антибиотики, противоопухолевые, противомалярийные и противорвотные препараты), химические вещества, токсины, а также пищевые продукты и питьевая вода с высоким содержанием органических и неорганических нитритов/нитратов и других веществ [4, 9, 10].
Приобретенная метгемоглобинемия чаще диагностируется в детском и старческом возрасте, у лиц с полиморбидной патологией инфекционной и неинфекционной этиологии, нарушением функции печени и повреждением целостности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что способствует повышению биодоступности и абсорбции лекарств и других токсикантов [2, 11, 12].
Наиболее клинически эффективными методами обнаружения метгемоглобина являются использование СО-оксиметра, который непосредственно измеряет поглощение метгемоглобина в крови на длине волны света, и определение кислотно-основного состояния и газов крови [2, 6, 13].
Современные методы лечения метгемоглобинемии различаются в зависимости от генетических факторов и/или от воздействия лекарств.
При наследственной метгемоглобинемии следует избегать приема оксидантов, но аскорбиновая кислота может принести пользу при ежедневном применении [9]. Для пациентов с гемоглобинопатией М более эффективно обменное переливание крови, чем лечение аскорбиновой кислотой и метиленовым синим [8, 9].
При приобретенных формах заболевания лечение определяется тяжестью симптоматики и предусматривает проведение неспецифической и специфической (антидотной) терапии. Целями неспецифической терапии являются адекватная оксигенотерапия, определение этиологического фактора и его удаление из организма. В зависимости от степени выраженности гипоксии пациенту назначается инсуффляция 100%-ным кислородом через лицевую маску, а в тяжелых случаях – искусственная вентиляция легких [3, 4, 12].
При тяжелой острой метгемоглобинемии показана экстренная терапия, а при хронической легкой метгемоглобинемии, протекающей бессимптомно, специфическая терапия не проводится.
Специфическая терапия (аскорбиновая кислота, метиленовый синий) показана пациентам с выраженной клинической симптоматикой и пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями внутренних органов независимо от уровня метгемоглобина [3, 4, 14].
В среднетяжелых случаях токсической метгемоглобинемии антидотную терапию рекомендуется начинать с парентерального введения аскорбиновой кислоты из расчета 200–300 мг/кг/сутки [4].
В тяжелых случаях наибольший лечебный эффект оказывает метиленовый синий. Препарат вводится внутривенно в физиологическом растворе, первоначально в дозе 1–2 мг/кг, а повторно с мониторингом уровня метгемоглобина – 1 мг/кг массы тела [11, 14]. При наследственной энзимопенической метгемоглобинемии, в частности при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, препарат противопоказан, при гемоглобинопатии М – неэффективен.
После стабилизации клинико-лабораторных показателей пациенты подлежат динамическому наблюдению как минимум в течение 24 ч из-за возможного риска развития рецидива метгемоглобинемии [6].
Цель исследования: описать клинический случай приобретенной метгемоглобинемии, индуцированной Алмагелем А (антацидным средством) в комбинации с местным анестетиком, широко используемым в лечении больных с заболеваниями органов пищеварения.
Материалы и методы исследования. Представляем клинический случай метгемоглобинемии средней степени тяжести у пациентки (26 лет), находившейся на стационарном лечении в отделении неотложной терапии Республиканской экстренной медицинской помощи. Проанализированы ретроспективно жалобы, анамнез болезни, клиническая картина, результаты клинико-лабораторных и инструментальных методов исследований.
В приемное отделение пациентка доставлена 19.04.2021 г. скорой медицинской помощью в тяжелом состоянии с жалобами на резкое недомогание, головокружение, цианоз носогубного треугольника, пальцев рук и ног.
Из анамнеза известно, что 13.04.2021 г. проведена лапароскопическая фундопликация по Ниссену с задней крурорафией по поводу аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, пациентка выписана на 6-й койко-день (19.04.2021 г.) с рекомендацией о соблюдении диеты и об ограничении тяжелой физической нагрузки.
В день выписки из хирургического отделения пациентка во время проведения уборки квартиры почувствовала резкую боль в эпигастральной области. В связи с этим по рекомендации лечащего врача приняла внутрь, препарат но-шпа. Из-за отсутствия эффекта пациентка дополнительно приняла Алмагель А и через некоторое время почувствовала недомогание, головокружение, появился цианоз носогубного треугольника, пальцев рук и ног.
В приемном отделении общее состояние пациентки оценено как тяжелое за счет дыхательной недостаточности (ЧДД 28 в минуту) и острой гипоксии (уровень SpO2 78%, цианоз носогубного треугольника, пальцев рук и ног). Аускультативно: в легких – ослабленное дыхание по всем полям; на верхушке сердца – систолический шум. Пульс слабого наполнения, 108 уд. в минуту, АД 130/80 мм рт. ст.
С целью выяснения причин дыхательной недостаточности и острой гипоксии проведен комплекс клинико-лабораторных и инструментальных исследований.
По результатам общего и биохимического анализов крови; электрокардиограммы; обзорной рентгенограммы грудной клетки; ультразвуковых исследований сердца и сосудов, вен нижних конечностей, органов брюшной полости и почек; компьютерной томографии грудной полости с контрастированием и консультаций врачей-специалистов были исключены острый коронарный синдром, тромбоэмболия легочной артерии, обструкция дыхательных путей и острая хирургическая патология. По тяжести состояния пациентка госпитализирована в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, где начата оксигенотерапия, инфузия 0,9%-ным раствором натрия хлорида, дексазона 12 мг и продолжен диагностический поиск.
На фоне лечения состояние пациентки оставалось тяжелым, без положительной динамики, сатурация 82% на фоне оксигенотерапии. При исследовании кислотно-основного состояния и газов крови от 19.04.2021 г. выявлены: FMetHb – 45,5%, рН – 7,464, paO2 – 12,2. В общем анализе крови: лейкоциты 12х109/л, эритроциты 4,87х1012/л, гемоглобин 148 г/л, эозинофилы 0,1%, нейтрофилы с/я 80,8%, лимфоциты 15%, моноциты 4,1%, СОЭ 23 мм/час.
Четкая взаимосвязь появления цианоза носогубного треугольника, пальцев рук и ног с приемом Алмагеля А, выявленные при физикальном осмотре признаки дыхательной недостаточности (ЧДД 28 в минуту), острой гипоксии (уровень SpO2 78%) и высокий уровень FMetHb (45,5%) позволили поставить диагноз: Острая приобретенная метгемоглобинемия, средней степени тяжести, декомпенсированный алкалоз.
В качестве антидотной терапии назначена 5%-ная аскорбиновая кислота из расчета 300 мг/кг/сут., внутривенно, на фоне приема которой отмечена положительная динамика: повышение сатурации с 78% до 93%, постепенное снижение фракции метгемоглобина до 6,7% (на 6-й час терапии) и до 4,2% (на 12-й час терапии); пациентка переведена в отделение неотложной терапии.
В момент перевода общее состояние пациентки средней степени тяжести, сознание ясное. Кожные покровы бледные с синюшным оттенком в области носогубного треугольника, пальцев рук и ног. Сатурация 93%. В легких везикулярное дыхание по всем полям, хрипов нет. Частота дыхательных движений 20 в минуту. Сердечные тоны громкие, ритмичные. Пульс на периферических сосудах удовлетворительного наполнения, частота сердечных сокращений 69 уд. в минуту, АД 116/76 мм рт. ст. Живот при поверхностной и глубокой пальпации мягкий, безболезненный. Перистальтика кишечника выслушивается. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Периферических отеков нет.
При тщательном опросе выяснилось, что пациентка с целью уменьшения интенсивности абдоминальной боли самостоятельно принимала Алмагель А, за сутки выпила примерно 120 мл.
На фоне детоксикационной и антидотной терапии наряду с улучшением самочувствия и состояния пациентки отмечено снижение фракции метгемоглобина до 1,4%, лейкоцитов до 6,4х109/л, СОЭ до 10 мм/час на 3-и сутки терапии (21.04.2021 г.).
Результаты исследования и их обсуждение. В данном клиническом наблюдении в приемном отделении стационара, принимая во внимание жалобы, данные физикального осмотра (цианоз носогубного треугольника, пальцев рук и ног, ЧДД 28 в минуту, уровень SpO2), в первую очередь исключались заболевания, проявляющиеся выраженной дыхательной недостаточностью и острой гипоксией. Вместе с тем необходимо отметить, что на данном этапе не обращено внимание врачей на анамнез болезни. По результатам проведенного диагностического поиска и консультаций врачей-специалистов полностью исключены острый коронарный синдром, тромбоэмболия легочных артерий, обструкция дыхательных путей и острая хирургическая патология.
В отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии состояние больной оставалось тяжелым, несмотря на дезинтоксикационную, глюкокортикостероидную терапию и оксигенотерапию. При исследовании кислотно-основного состояния и газов крови выявлены: FMetHb – 45,5%, рН – 7,464, pаO2 – 12,2.
Учитывая высокий уровень метгемоглобина в крови, начали проводить детоксикационную терапию аскорбиновой кислотой парентерально из расчета 300 мг/кг/сутки. Эффективность проводимой терапии оценена не только со стороны клинической симптоматики, но и, главным образом, по результатам мониторинга насыщенности крови кислородом и уровня метгемоглобина: констатированы увеличение сатурации до 93% и постепенное снижение фракции метгемоглобина (6,7% на 6-й час; 4,2% на 12-й час терапии и 1,4% на 3-е сутки).
Исходя из лекарственного анамнеза пациентки надо констатировать, что острая метгемоглобинемия развилась на фоне бесконтрольного приема препарата Алмагель А, в состав которого входит бензокаин, метгемоглобинобразующий агент. Согласно аннотации, в 5 мл суспензии содержится 109 мг бензокаина и не рекомендуется превышение суточной дозировки более 16 мерных ложек, т.е. 80 мл. Вместе с тем пациенткой выпито 120 мл суспензии (2616 мг бензокаина) за сутки, что значительно превышает рекомендуемую дозировку.
В отношении наследственной отягощенности необходимо отметить, что у родителей и родственников первого родства не были диагностированы случаи метгемоглобинемии, тем не менее, мы не можем быть полностью уверены в отсутствии генетической предрасположенности у пациентки (наличие гена энзимопенической метгемоглобинемии). Пациентка и раньше периодически принимала при сильной изжоге и боли препарат Алмагель А согласно аннотации, не превышая допустимые дозировки, и не замечала нежелательных лекарственных реакций.
Проведенная анестезия при лапароскопической фундопликации по Ниссену за 6 дней до развития острого состояния у пациентки, возможно, является одним из провоцирующих факторов риска развития токсической метгемоглобинемии.
Частота встречаемости метгемоглобинемии после местной анестезии бензокаином, по мнению разных авторов, колеблется от 1 на 700 до 1 на 7000 пациентов [1, 2, 15]. Бессимптомное течение метгемоглобинемии при его низком уровне, безусловно, влияет не только на своевременную диагностику, но и на статистические показатели, что не позволяет объективно оценить частоту его развития.
За последние годы в зарубежной литературе описано много клинических случаев острой метгемоглобинемии, возникших во время или после проведения инвазивных эндоскопических исследований с применением местной анестезии. Так, в 2009 г. опубликована статья о 242 случаях метгемоглобинемии на фоне местного использования бензокаина и прилокаина [15].
Заключение
Данный клинический случай демонстрирует сложности диагностики метгемоглобинемии, подчеркивает ценность сбора анамнестических данных, исследования кислотно-основного состояния и газов крови, а также использования СО-оксиметра. Врачам разных специальностей следует быть клинически настороженными в отношении не только приобретенной метгемоглобинемии, но и бессимптомного течения врожденной метгемоглобинемии, особенно при отсутствии кардиореспираторных нарушений и наличии центрального цианоза, устойчивого к кислородотерапии, что позволит правильно поставить диагноз как можно в ранние сроки в приемном отделении стационаров, назначить антидотную терапию и избежать фатальных осложнений.