Наследственный ангиоотек относится к редким (орфанным) заболеваниям и является первичным иммунодефицитом без инфекционных проявлений, в основе которого лежит генетическая предрасположенность. Однако, обращая внимание на семейный анамнез, необходимо учитывать, что в 20‑25% случаев возможна вновь возникшая мутация в гене, что не исключает данный диагноз. В патогенезе заболевания лежит дефект системы комплемента: дефицит или/и снижение функциональной активности С1-ингибитора (С1-ИНГ), следствием чего после определенного каскада реакций является усиленное образование брадикинина, приводящее к увеличению сосудистой проницаемости обратимого характера [1].
Наследственный ангиоотек описан более 100 лет назад W. Osler, тем не менее отмечается гиподиагностика данной патологии, что связано с низкой осведомленностью врачей различных специальностей о данном заболевании, особенностями лабораторной диагностики. По данным литературы, задержка в постановке диагноза НАО составляет в среднем 8,5 года от дебюта заболевания в связи с отсутствием специфических симптомов [2].
Существуют определенные трудности в диагностике НАО, в том числе и у детей: средний возраст при постановке диагноза наследственного ангиоотека у 25 детей, обследованных в США, с положительным по НАО семейным анамнезом составил 7,2 года. Средний возраст к моменту диагностики у детей с НАО в Бразилии составил 8,3±5 лет, при этом у 94% среди обследуемых имелись симптомы заболевания (пациенты до 18 лет) [2].
Ключевыми клиническими проявлениями данной патологии являются рецидивирующие отеки глубоких слоев кожи и слизистых оболочек различной локализации. Длительность таких отеков вариабельна ‑ от 3‑5 дней до 10 суток. Отеки могут проходить самостоятельно. Характерной особенностью отеков является отсутствие эффекта от применения у пациента антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов и эпинефрина. В редких случаях возможно самостоятельное разрешение отека на фоне применения антигистаминных препаратов или глюкокортикостероидов, что задерживает постановку диагноза НАО.
Длительность интервалов между обострениями тоже вариабельна и может изменяться у любого пациента. Обострению заболевания могут способствовать триггерные факторы, также отеки могут возникать и независимо от каких-либо воздействий [3].
При дифференциальной диагностике отеков следует учитывать их особенности у больных с НАО ‑ отсутствие изменения окраски кожи над отеком, повышения местной температуры над ним; кожный зуд также неспецифичен для наследственных ангиоотеков.
В литературе описаны редкие клинические проявления заболевания: интенсивные головные боли, не чувствительные к действию анальгетиков; сильные боли и затруднение при мочеиспускании, отеки мышц, суставов, боль в области пищевода, грудной клетки [1].
В ряде случаев описаны так называемые предвестники отеков: слабость, парестезии, депрессия, ощущение утолщения кожи, маргинальная эритема. Маргинальная эритема представляет собой кожный синдром: высыпания розово-красного цвета, не возвышающиеся над кожей, в отличие от крапивницы, без зуда и шелушения. Высыпания проходят бесследно в течение нескольких часов или 2 суток. В определенных случаях маргинальная эритема может быть самостоятельным проявлением заболевания [1].
Клинические проявления НАО у детей также характеризуются рецидивирующими отеками различной локализации, не сопровождаются зудом; при отсутствии лечения отеки могут сохраняться в течение нескольких дней, а затем спонтанно купироваться. Отеки могут возникать в любом возрасте после рождения. Сообщаемый возраст начала отеков колеблется от 4,4 до 18 лет со средним возрастом первого приступа в возрасте 10 лет. Раннее появление симптомов может определять более тяжелое последующее течение заболевания. У детей большинство приступов происходит без четко определенного триггера. Подкожный слой верхних или нижних конечностей является самым ранним и наиболее распространенным местом локализации ангиоотека у детей [2].
У детей с НАО в случае возникновения отека стенки кишечника возникают связанные с ним симптомы коликообразных болей в животе, тошнота, рвота и диарея; требуется дифференциальная диагностика с другими состояниями, так как эти симптомы часто встречаются в детской популяции.
Отек гортани, как правило, возникает в возрасте 11‑45 лет, средний возраст составляет 26 лет. Самый ранний отек гортани был зарегистрирован у ребенка в возрасте 3 лет. У детей в 42‑58% случаев встречаются продромальные синдромы, включая маргинальную эритему. Кожные поражения с определенным внешним видом могут напоминать кожный синдром при вирусных и бактериальных инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, периодическом лихорадочном синдроме. В некоторых случаях сыпь может напоминать крапивницу. У таких пациентов верификация диагноза НАО проходит дольше [2].
Лабораторные исследования необходимы для подтверждения или исключения диагноза НАО. Скрининговым тестом, имеющим чувствительность от 81% до 96%, является определение уровня С4, однако в редких случаях С4 может быть нормальным между атаками. Исследование уровня антигена С1-ингибитора и уровня функциональной активности С1-ингибитора необходимо для окончательного подтверждения или исключения диагноза НАО. Снижение уровня и функциональной активности С1-ингибитора характерно для НАО 1-го типа (<50% от нормы), тогда как снижение только функциональной активности С1-ингибитора (<50% от нормы) ‑ для НАО 2-го типа.
У детей исследования уровня С4-компонента комплемента, уровня и функциональной активности С1-ингибитора рекомендуется проводить в возрасте старше 1 года.
В ряде случаев возможно проведение генетического исследования [4, 5].
В случае подтверждения диагноза НАО необходимо определиться с лечебной тактикой у каждого конкретного пациента. Основной подход к фармакологической помощи при НАО включает в себя 4 принципа: эффективные решения при неотложной помощи «по требованию», раннее лечение для предотвращения развития приступа, лечение приступов независимо от места локализации и включение долгосрочной профилактики на основе консенсуса врача и пациента. За последние годы подходы к долгосрочной профилактике у пациентов с НАО изменились за счет появления новых методов лечения, имеющих большую эффективность, безопасность и легкость в применении для самостоятельного использования. Принятие решения о долгосрочной профилактике основывается на ее целесообразности для каждого конкретного пациента. При этом должны учитываться частота атак, тяжесть отеков, сопутствующие заболевания, доступ к неотложной помощи, качество жизни пациента [1, 2, 6].
Во всем мире данная патология активно изучается, что привело к новому пониманию патогенетических особенностей НАО, изменению классификации болезни, выделению в отдельную группу больных без дефицита С1-ингибитора и в связи с этим ‑ к изменению подходов к лечению данной категории пациентов. С появлением новых лекарственных препаратов меняются подходы к долгосрочной профилактике у больных НАО.
К новым лекарственным препаратам, зарегистрированным недавно в Российской Федерации для долгосрочной профилактики у пациентов с НАО старше 12 лет, относится ланаделумаб (такзайро) ‑ человеческое моноклональное антитело, ингибитор калликреина плазмы.
Согласно рекомендациям Медицинского консультативного совета США по лечению наследственного ангиоотека (2020 г.), ланаделумаб относится к препаратам первой линии для долгосрочной профилактики у больных с НАО. В ходе проведенных клинических исследований в течение 2,5 лет были показаны эффективность и безопасность данного препарата для долгосрочной профилактики. В III фазе исследования HELP OLE показано, что ланаделумаб в дозе 150 мг каждые 4 недели, 300 мг каждые 4 недели и 300 мг каждые 2 недели значительно уменьшил частоту приступов у пациентов, при этом самая высокая доза является наиболее эффективной (снижение количества приступов на 86,9%). Основными нежелательными реакциями на фоне применения ланаделумаба являлись реакции в месте введения препарата или головокружение. Рекомендованная FDA начальная доза ланаделумаба составляет 300 мг каждые 2 недели. Интервал дозирования ‑ 300 мг каждые 4 недели ‑ может быть рассмотрен через 6 месяцев для хорошо контролируемых пациентов (без приступов) [4].
Цель исследования: анализ клинического случая поздней диагностики наследственного ангиоотека у ребенка с манифестными симптомами в виде маргинальной эритемы для улучшения диагностики данной патологии. Данное наблюдение демонстрирует сложности как в ранней диагностике, так и в лечении этой редкой патологии.
Материалы и методы исследования: проведен ретроспективный анализ клинического случая (анамнестических данных, результатов клинического обследования, лабораторных методов исследования) тяжелого течения наследственного ангиоотека.
Результаты исследования и их обсуждение
Пациент А., 2001 г. рождения, с 2-летнего возраста наблюдался у педиатра, аллерголога-иммунолога с жалобами на периферические отеки различных частей тела (лица, шеи, верхних и нижних конечностей, туловища), боли в животе разной степени тяжести, кожные высыпания, генерализованные по всему телу, сопровождающиеся чувством жжения, иногда ‑ зудом.
Из анамнеза: ребенок от третьей беременности, протекавшей на фоне ОРВИ в первой половине беременности у 36-летней женщины, анемии 1-й степени во второй половине беременности. Роды вторые срочные, патологические, путем операции кесарева сечения. Масса тела при рождении ребенка 3420 г, длина тела 55 см. Из перенесенных заболеваний ‑ частые ОРВИ, острый обструктивный бронхит с первого года жизни, ветряная оспа.
Из анамнеза болезни
В 1 год 6 месяцев мальчик обследовался по поводу отека в области левого голеностопного сустава. С этого времени и по достижении 7‑8 лет ‑ ежегодные госпитализации до 5 раз в год по поводу рецидивирующей крапивницы (кожный синдром описывался как обильные высыпания в виде волдырей различной величины и формы, возвышающихся над уровнем кожи, с яркой отечной эритемой, сопровождающейся жжением и зудом), периферических ангиоотеков. Однократная госпитализация РАО по поводу отека гортани. Первые 3‑4 года рецидивы ангиоотеков связывали с погрешностью в диете. Получал лечение: зиртек, кетотифен, рузам, эриус, глюкокортикостероиды. Со слов матери, после введения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для купирования ангиоотеков отмечалась положительная динамика ‑ разрешение отека.
При лабораторном исследовании: общий иммуноглобулин Е ‑ 2500 МЕ/мл (N до 70 МЕ/мл), специфические IG E (яичный белок, коровье молоко, соевые бобы, говядина, морковь, яичный желток, мясо курицы) ‑ отрицательно.
На фоне проводимого лечения ‑ рецидивы периферических ангиоотеков различной локализации практически ежемесячно, не всегда сопровождающиеся кожными высыпаниями по типу крапивницы, провоцируются как травматизацией, нарушением диеты, так и возникают спонтанно, купируются приемом антигистаминных препаратов или разрешаются самостоятельно в течение 3‑4 дней. Эпизодически беспокоили кратковременные боли в животе, спонтанно проходящие, без нарушения стула.
В 2011 г. находился на обследовании и лечении в отделении аллерго-пульмонологии клиники Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии МЗ и социального развития РФ. Данные лабораторного обследования, проведенного в период госпитализации: общий иммуноглобулин Е ‑ 843 МЕ/мл (N до 100 МЕ/мл). Компоненты комплемента ‑ С1-ингибитор ‑ 257 (N 150‑350), С3а ‑ 0,34( N 0,05‑0,15), С4 ‑ 162 (N 200‑500). Антиглиадин IgG 19,1 ед/мл (N до 35), антиглиадин IgA ‑ 16,6 ед/мл (N до 40), антиТглю IgG 14,0 ед/мл (N до 25), антиТглю IgА 10,0 ед/мл (N до 20). Проводились провокационные тесты ‑ тест с аутосывороткой ‑ отрицательный. Холодовая проба (Дункан-тест) ‑ гиперемия 3,0х3,0 см, обострения крапивницы, отека не было. Антитела IG M, IG G к антигенам клонорха, эхинококка, токсокар, аскарид, лямблий ‑ отрицательные. Выписан с диагнозом: Хроническая идиопатическая крапивница и ангиоотеки; тяжелое, рецидивирующее течение. Наследственный ангионевротический отек 2-го типа (относительный?). Хронический гастродуоденит. Нр-ассоциированный, обострение. Получал лечение: супрастин, энтерогель, одестон, ультоп, амоксиклав, трихопол. Рекомендовано: при обострении крапивницы и ангиоотеков ‑ эпсилонаминовая кислота 8‑12 г/сутки в 3‑4 приема или транексамовая кислота 1‑3 г/сутки.
В 2012 г. находился на обследовании и лечении в ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» г. Москвы, где установлен диагноз: Наследственный ангиоотек, связанный с нарушением в системе комплемента (подтвержден молекулярно-генетическим методом: мутация в гене SERPING1 с. 981_987 del 17 в гетерозиготном состоянии).
С 2012 г., согласно рекомендациям ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» г. Москвы получал симптоматическое лечение транексамовой кислотой по 0,5‑1 г внутрь 3 раза в сутки, позитивного влияния на течение заболевания данная терапия не оказывала.
В июле 2014 г. находился на обследовании и лечении в Институте Астмы Аллергии и иммунологии (Нью-Йорк, США). Ребенок был включен в многоцентровое открытое нерандомизированное исследование для оценки переносимости и безопасности однократной дозы экаллантида (Калбитор) при его подкожном введении детям и подросткам с наследственным ангиоотеком.
Во время нахождения в США пациенту по рекомендации Института Астмы Аллергии и иммунологии (Нью-Йорк, США) вводились лекарственные препараты группы ингибитора С1-эстеразы человека (цинрайз, беринерт) для профилактики приступов, икатибант для купирования отеков. В результате терапии перечисленными препаратами достигнут выраженный положительный клинический эффект. Нежелательных реакций и побочных эффектов на введение препаратов не наблюдалось. Поэтому по жизненным показаниям было рекомендовано продолжить использовать данные препараты при развитии острых приступов НАО (препараты были выданы на руки для home-терапии на один год).
В 14-летнем возрасте пациента (2015‑2016 гг.) отмечается ухудшение в клинических проявлениях заболевания: обострения возникают до 2 раз в месяц, интенсивные боли в животе стали иногда сопровождаться рвотой, купировались внутривенным введением ингибитора С1-эстеразы человека (беринерт) в дозе 1000 МЕ. Заболевание приобрело прогрессирующий характер, отмечаются значительное уменьшение длительности ремиссий, учащение приступов обострения, утяжеление клинических проявлений.
В связи с этим, опираясь на перечисленные факты, для снятия острых приступов НАО была предпринята попытка использования икатибанта (фиразира) «off label», учитывая возраст ребенка ‑ 15 лет (на тот момент регистрации икатибанта (фиразира) в РФ показание для применения ‒ возраст с 18 лет). На фоне введения икатибанта (фиразира) отмечался выраженный мышечный болевой синдром, в связи с чем пациент отказался от введения препарата.
В 2018 г. госпитализировался 20 раз в связи с возникновением ангиоотеков различной локализации, абдоминального синдрома в педиатрическое отделение ДККБ им. А.К. Пиотровича г. Хабаровска.
С января 2019 г. пациент переведен на долгосрочную профилактику ингибитором С1-эстеразы человека (беринерт) в дозе 500 МЕ 2 раза в неделю, а также при развитии ангиоотеков был назначен беринерт в дозе 500‑1000 МЕ. За 2019 г. был госпитализирован по тяжести состояния 5 раз, преобладали выраженный абдоминальный синдром, периферические ангиоотеки. Перед развитием отека у мальчика, как правило, манифестировала маргинальная эритема, имеющая атипичные черты ‒ высокую плотность высыпаний, очень интенсивный красный цвет, периодически ‑ по типу кольцевидной эритемы.
Данные лабораторного обследования от 25.03.2019 г.: компоненты комплемента: С3-0,95 г/л (0,9‑1,8 г/л), С4 ‑ 0,075 г/л (0,1‑0,4 г/л), С1-ингибитор комплемента количественный ‑ 0,049 г/л (0,21‑0,39 г/л). Проведено молекулярно-генетическое исследование матери, отца, сестры ‑ генетического дефекта в гене SERPING 1 не выявлено.
В октябре 2019 г. состоялась плановая госпитализация в иммунологическое отделение ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, где рекомендовано увеличение профилактической дозы ингибитора С1-эстеразы человека (беринерта) до 1000 МЕ 2 раза в неделю. При дообследовании: специфические IG E ‑ выявлена сенсибилизация Der. Pteronyssis ‑ 1-й класс, смеси пыльцы деревьев (раннее цветение) ‑ 2-й класс.
На фоне введения профилактической дозы беринерта 1000 МЕ 2 раза в неделю сохраняются рецидивирующие периферические ангиоотеки, выраженный абдоминальный синдром, сопровождающийся рвотой, что требует дополнительного введения беринерта в дозе 1000 МЕ для купирования отеков в среднем 1‑2 раза в 2‑3 недели.
Заключение
В данном случае задержка постановки диагноза НАО составляет 8 лет. В дебюте заболевания заподозрить НАО действительно было трудно в связи с:
1) отсутствием семейного анамнеза, очень ранним дебютом заболевания;
2) отмечаемым эффектом от применения антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов ‑ возможно спонтанное разрешение отеков, что может быть ошибочно расценено как эффект от лечения;
3) кожным синдромом у пациента: в раннем детском возрасте кожные элементы описывались как характерные для крапивницы (обильные высыпания в виде волдырей различной величины и формы, возвышающиеся над уровнем кожи, с яркой отечной эритемой, сопровождающиеся жжением и зудом), могли носить сливной характер; кроме того, маргинальная эритема появляется, как правило, перед приступом ангиоотека, а в дебюте заболевания у пациента такой зависимости не отмечалось. Впоследствии такая зависимость появилась, но кожный синдром характеризовался высокой плотностью высыпаний, очень интенсивным красным цветом, периодически ‑ по типу кольцевидной эритемы. Трудно исключить наличие у больного в том числе крапивницы как самостоятельной патологии.
4. По данным лабораторного исследования у пациента с 2-летнего возраста неоднократно регистрировался высокий уровень общего иммуноглобулина Е. Впоследствии при исследовании специфических IG E выявлена сенсибилизация Der. Pteronyssis ‑ 1-й класс, смеси пыльцы деревьев (раннее цветение) ‑ 2-й класс.
При однократном исследовании уровня С1-ингибитора комплемента количественного наблюдался нормальный уровень. Отмечалось некоторое снижение показателя С4 (С4 ‑ 162 при норме 200‑500), но данный показатель не соответствовал критериям для постановки диагноза (<50% от нормы).
Диагноз НАО у пациента не вызывает сомнения. На сегодняшний день изменение тактики лекарственной терапии для долгосрочной профилактики у пациента в качестве замены имеющейся терапии на ингибитор калликреина плазмы (ланаделумаб), возможно, окажет положительный эффект на течение заболевания.
Значение имеющейся аллергопатологии в клинической картине пациента требует дальнейшего уточнения.