Новый коронавирус, известный как SARS-CoV-2, распространился по всему миру и вызвал пандемию COVID-19 [1]. Тяжесть симптомов инфекции COVID-19, по-видимому, зависит от возраста и наличия сопутствующих патологий [2, 3]. Пожилые пациенты с хроническими сопутствующими заболеваниями, такими как рак, наиболее уязвимы [4].
В раннем исследовании были собраны и проанализированы случаи заболеваний, вызванных коронавирусной инфекцией, 2007 года из 575 больниц в 31 административном районе провинции Китая. Среди этих пациентов у 18 в анамнезе был рак, что может отражать более высокую заболеваемость раком, чем в общей популяции Китая (0,9 % против 0,29 %). Это говорит о том, что больные раком могут быть более восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2. Хотя число больных раком COVID-19 в этой когорте было небольшим, в исследовании сообщалось о более высокой частоте неотложных состояний у этих пациентов по сравнению с пациентами с COVID-19 без рака [5]. Этот вывод подчеркивает необходимость оценки клинических исходов инфекции COVID-19 и лечения у онкологических больных. В этом обзоре основное внимание уделяется клиническим и биологическим особенностям инфекции COVID-19 у онкологических больных, чтобы стимулировать исследования и улучшить стратегии ведения онкологических больных с COVID-19.
Цель исследования – изучение проблемы возникновения и развития коронавирусной инфекции у онкологических больных по данным мировой литературы.
Материалы и методы исследования
Использованы поисковые системы Google Scolar, The Lancet.com, Pubmed и др. с 2018 по 2020 г. с использованием ключевых слов: COVID-19, рак, диагностика COVID-19, риск заражения COVID-19, симптомы COVID-19 при раке. При этом были систематизированы несколько проспективных и когортных метаанализов.
Результаты исследования и их обсуждение
Риск заражения SARS-CoV-2 у онкологических больных
В пандемии COVID-19 онкологические больные считаются очень уязвимой группой из-за ослабленной иммунной системы, вызванной как ростом опухоли, так и противораковым лечением. Кроме того, учитывая подтвержденную внутрибольничную передачу SARS-CoV-2 среди пациентов в медицинских подразделениях, больные раком могут быть более склонны к заражению SARS-CoV-2 из-за контакта с пациентами COVID-19 или зараженными вирусом районами, поскольку им необходимо регулярно посещать больницы для противоопухолевой терапии. В когортном исследовании 105 больных раком с COVID-19 Dai и др. сообщалось, что рак легких был наиболее частой гистологией рака у инфицированных пациентов (20,95 %), за которым следовал рак желудочно-кишечного тракта (12,38 %) и рак молочной железы (10,48 %) [6]. В другом когортном исследовании 28 больных раком COVID-19 сообщалось, что пациенты с IV стадией заболевания составляли более высокий процент инфицированных пациентов (35,7 %), что позволяет предположить, что больные раком более поздней стадии могут быть более восприимчивы к SARS-CoV-25.
В общенациональном когортном исследовании в Китае установлено, что пациенты с раком не только имели более высокий риск заражения SARS-CoV-2, но также демонстрировали повышенный риск тяжелых клинических событий (госпитализация в отделение интенсивной терапии, необходимость инвазивной вентиляции или смерть), чем пациенты без рака. В этом исследовании у 39 % больных раком с COVID-19 развились тяжелые симптомы, по сравнению только с 8 % нераковых пациентов с COVID-19 [7]. В многоцентровом ретроспективном исследовании 105 онкологических больных с COVID-19 было установлено, что пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями и метастатическими солидными опухолями имели относительно высокий риск развития тяжелых симптомов – 66,67 и 34,29 % соответственно [8]. В другом ретроспективном исследовании сообщалось, что общая смертность среди 218 больных раком COVID-19 из одного медицинского центра в Нью-Йорке превысила 25 %, что в 2–3 раза больше, чем у их нераковых коллег, с поправкой на возраст [9]. Данные когортного исследования COVID-19 и Консорциума по раку (CCC19), в которое было включено 1018 пациентов, также сообщили, что смертность и тяжелые заболевания у больных раком COVID-19 были значительно выше, чем у общей популяции [10, 11].
Примечательно, что ретроспективное исследование 28 больных раком COVID-19 показало, что противораковое лечение в течение 14 дней до постановки диагноза COVID-19 чаще ассоциировалось с тяжелыми клиническими явлениями из-за инфекции SARS-CoV-25. Пациенты, которые прошли химиотерапию или хирургическое вмешательство в предыдущем месяце, имели значительно более высокий риск (75 %) клинически тяжелых событий, чем те, кто не получал химиотерапию или хирургическое вмешательство (43 %) [12, 13]. Аналогичным образом другое исследование 205 больных раком с COVID-19 показало, что прием химиотерапии в течение 4 недель до появления симптомов и мужской пол были факторами риска смерти [14]. Кроме того, в многоцентровом исследовании сообщалось, что у больных раком с COVID-19, получавших иммунотерапию, был более высокий процент тяжелых симптомов (66,67 %) и смерти (33,33 %). Напротив, у пациентов, получавших лучевую терапию, не наблюдалось значительного увеличения частоты тяжелых событий. Следует отметить, что у больных раком грудной клетки, получавших ингибиторы тирозинкиназы, риск госпитализации был снижен [15].
У выживших после рака, инфицированных SARS-CoV-2, также развилась повышенная тяжесть симптомов COVID-19 по сравнению с пациентами с COVID-19 без рака в анамнезе, что позволяет предположить, что механизмы иммунного надзора, возможно, не полностью восстановились у пациентов с раком в анамнезе, что приводит к ослаблению защиты от прогрессирования заболевания COVID-19. Помимо факторов, связанных с заболеванием и лечением, пожилой возраст многих онкологических больных является дополнительным фактором риска тяжелого заболевания COVID-19. В дополнение к тяжести заболевания у больных раком тяжелые симптомы COVID-19 развились быстрее, чем у пациентов без рака (среднее время до тяжелых событий: 13 дней против 43 дней). Кроме того, у онкологических больных с COVID-19 было более длительное пребывание в больнице. В ретроспективном исследовании 35,7 % больных раком COVID-19 были выписаны через 13,5 дней, в то время как 35,7 % оставались в стационаре в течение 19 дней. Напротив, метаанализ показал, что средняя частота выписки нераковых пациентов с COVID-19 составила 52 % в течение 38-дневного периода [16]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что у больных раком может быть повышенный риск COVID-19 и более плохой прогноз.
В этих когортных исследованиях существуют ограничения. Они не были рандомизированы в перспективе и имели относительно небольшой размер выборки. Каждая когорта включала различные типы рака и стадии опухоли, а также методы лечения. Кроме того, по мере совершенствования стратегии лечения инфекции COVID-19 более старые отчеты могут утратить актуальность.
Одно исследование показало, что процент инфекций SARS-CoV-2, тяжелых событий и смертей у онкологических больных, проходящих обычное лечение SARS-CoV-2, не был выше по сравнению с общей популяцией из-за низкого процента побочных эффектов, связанных с лечением (5,5 %) [17]. Аналогичным образом, пациенты с раком молочной железы, по-видимому, не имели более высокого риска тяжелого COVID-19, чем население в целом [18]. Таким образом, необходимы более тщательно разработанные исследования, чтобы подтвердить, развиваются ли у онкологических больных более тяжелые симптомы COVID-19 при заражении SARS-CoV-2.
Клинические характеристики онкологических больных с COVID-19
Для больных раком с COVID-19 ретроспективное исследование показало, что наиболее распространенными симптомами при предъявлении были лихорадка, сухой кашель и усталость. Хотя нераковые и онкологические пациенты с COVID-19 имеют схожую клиническую картину, симптомы усталости и одышки чаще встречаются среди последних [19]. Особенно это касается пациентов COVID-19 с раком легких или метастазами в легких, было обнаружено, что у них одышка возникает намного раньше с момента постановки диагноза COVID-19, по сравнению как с нераковыми пациентами, так и с пациентами с другими типами рака. Вероятно, это было связано с тем, что пациенты с раком легких или метастазами в легких имеют худшую исходную функцию легких и выносливость, и, следовательно, более склонны к развитию тяжелой аноксии и прогрессированию COVID-19.
Помимо респираторных симптомов, у онкологических больных с COVID-19 также могут развиться различные осложнения [20]. Наиболее частыми осложнениями и причиной смерти у этих пациентов были острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (28,6 %), за которым следовали тромбоэмболия легочной артерии (7,1 %), септический шок (3,6 %) и острый инфаркт миокарда (ОИМ) (3,6 %). Однако другое исследование показало, что распространенными осложнениями были повреждение печени (36,5 %), ОРДС (17,3 %), сепсис (15,4 %), повреждение миокарда (15,4 %), почечная недостаточность (7,7 %) и синдром полиорганной дисфункции (5,8 %) у 52 онкологических больных с COVID-19. Учитывая, что больные раком без COVID-19 также имеют высокий риск этих осложнений, трудно отнести эти симптомы у больных раком COVID-19 исключительно к основному раку.
Рентгенологические и лабораторные данные онкологических больных с COVID-19
Как для обычных, так и для онкологических пациентов с COVID-19 наиболее частой особенностью компьютерной томографии грудной клетки была непрозрачность матового стекла, а второй – неоднородная консолидация. Примечательно, что результаты воздушной бронхограммы и интерстициальные аномалии были распространены в целом у пациентов с COVID-19, но не у больных раком. У больных раком COVID-19 был более высокий процент двустороннего поражения легких, чем у обычных пациентов [5, 20].
Помимо рентгенологических данных существуют биохимические особенности, связанные с COVID-19. Одно исследование показало, что синдром высвобождения цитокинов может быть признаком прогрессирования заболевания [21]. Более высокие уровни IL-6 и IL-10, а также более низкие уровни CD4+ и CD8+ Т-клеток, обнаруженные у пациентов с COVID-19, коррелировали с тяжестью заболевания. У пациентов с COVID-19, не имеющих онкологических заболеваний, и у онкологических больных с COVID-19 были аналогичные изменения в показателях крови. Однако был более высокий процент больных раком COVID-19, страдающих анемией. Возможно, что анемия у больных раком COVID-19 является следствием дефицита питательных веществ и иммуносупрессивного состояния, приводящего к повышенной восприимчивости к респираторным патогенам.
Лечение COVID-19 у онкологических больных
Кислородная терапия для пациентов с COVID-19
Наиболее важным симптоматическим лечением для пациентов с COVID-19 является кислородная терапия. Для онкологических больных с COVID-19 был более высокий процент пациентов, получавших кислородную терапию. Более высокая доля больных раком COVID-19, нуждающихся в кислородной терапии и искусственной вентиляции легких, может быть связана с более тяжелым заболеванием и иммуносупрессивным состоянием у онкологических больных, которые более восприимчивы к вторичной инфекции легких другими патогенами.
Противовирусное лечение для пациентов с COVID-19
В настоящее время не существует противовирусного препарата, который был бы особенно эффективен против SARS-CoV-2. Несколько клинических исследований показали, что ремдесивир, арбидол и хлорохин могут иметь умеренные преимущества при лечении COVID-19. Для подтверждения этих результатов необходимы более масштабные клинические исследования. Для онкологических больных с COVID-19 применение противовирусных препаратов не привело к каким-либо иным результатам по сравнению с обычными пациентами с COVID-19. Около 71,4 % онкологических больных с COVID-19 получали по крайней мере одно противовирусное средство, включая уминофеновир, лопинавир/ритонавир, ганцикловир и рибавирин, в то время как 32,1 % получали два или более противовирусных средств.
Терапия для повышения иммунитета у пациентов с COVID-19
Учитывая, что у больных раком с COVID-19 может наблюдаться системная иммуносупрессия, внутривенное введение иммуноглобулина может быть перспективным методом лечения COVID-19. Одно исследование показало, что 12 из 28 больных раком с COVID-19 получали внутривенное лечение иммуноглобулином. Однако исследование не смогло предоставить адекватную информацию об эффективности из-за ограниченного размера выборки и отсутствия рандомизированной контрольной группы.
Противовоспалительная терапия для пациентов с COVID-19
Обоснование противовоспалительной терапии основано на предпосылке, что COVID-19 вызывает цитокиновый шторм с вредным воздействием на ткани. В контролируемом открытом исследовании применение дексаметазона у госпитализированных пациентов с COVID-19 привело к снижению смертности в течение 28 дней среди тех, кто получал либо инвазивную механическую вентиляцию легких, либо только кислородную терапию [21]. Для больных раком с COVID-19 применение системных кортикостероидов остается спорным. Учитывая, что больные раком уже подвергаются более высокому риску оппортунистических инфекций, применение кортикостероидов может оказаться неэффективным для смягчения симптомов COVID-19. Действительно, одно исследование показало, что кортикостероиды не снижают частоту тяжелых событий у онкологических больных с COVID-19. Терапия по очистке крови является альтернативным методом лечения, позволяющим уменьшить цитокиновые бури и принести пользу тяжелобольным пациентам с COVID-19 [21]. В одном отчете было показано, что терапия была эффективной в лечении цитокиновых штормов и патогенных антител у трех тяжелобольных COVID-19 пациентов с выраженными воспалениями [19]. Однако больших рандомизированных данных не хватало. Кроме того, необходимы междисциплинарные усилия для повышения доступности терапии по очистке крови для больных раком с COVID-19.
Восстановительная плазменная терапия для пациентов с COVID-19
Также была изучена терапия плазмой от выздоровевших пациентов для облегчения симптомов COVID-19. Следует отметить, что существуют некоторые потенциальные риски и этические проблемы, а также риск тромбозов. Учитывая, что у больных раком с COVID-19 может наблюдаться более быстрое прогрессирование заболевания, терапия такой плазмой может быть особенно полезной в этой популяции. На сегодняшний день нет никаких сообщений об эффективности плазмотерапии выздоравливающих в этой популяции пациентов [21].
Заключение
Инфекция COVID-19 оказывает огромное влияние на диагностику рака, прогноз и терапевтические эффекты. Новые исследования показывают худшую тенденцию среди больных раком COVID-19 по сравнению с нераковыми пациентами COVID-19. Однако другие исследования также показывают, что процент инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелых случаев у онкологических больных не выше по сравнению с общей популяцией. Поэтому необходимо продолжать исследования, чтобы лучше понять сопутствующую патологию COVID-19 и рака. Эффективность и безопасность подходов к лечению COVID-19 у онкологических больных также требуют дальнейшего изучения. Поскольку большинство отчетов, связанных с онкологическими больными COVID-19, включают когортные исследования с относительно небольшим размером выборки, ограниченной клинической информацией, высокой гетерогенностью стадий опухоли и типов рака, а также различными методами лечения, современное понимание сопутствующих заболеваний ограничено. Клинические результаты и биологическую основу сопутствующей патологии рака и COVID-19 еще предстоит исследовать. Необходимо отметить, что имеется возможность повторения COVID-19 или рецидива инфекции, что способствует оптимизации ведения и ухода за онкологическими больными с COVID-19. Большинство авторов полагают, что выводы и заключения, полученные при обзоре клинических исследований у онкологических больных с COVID-19, могут несколько устареть. Следовательно, это потребует новых научных изысканий. Поэтому внимание большинство клиницистов обращается к симптомам, прогнозам и вариантам лечения больных раком с COVID-19. Безусловно, эта проблема сложная и должна стимулировать исследования в области онкологии и сопутствующей инфекции в виде COVID-19.