С 2019г. все страны мира были охвачены новой вирусной инфекцией человека – SARS-CoV-2, поражающей преимущественно дыхательные пути и вызывающей острый респираторный дистресс-синдром, являющийся основной причиной летального исхода. Поражение печени, гепатобилиарной системы при COVID-19 варьирует от прямого заражения SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2; коронавирус-2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром) до косвенного поражения системным воспалением, гипоксических изменений, ятрогенных причин, связанных с побочным действием лекарств, обострения основного заболевания печени.
В последнее время все большее внимание уделяется поражению различных органов и систем, включая печень и желудочно-кишечный тракт, что указывает на то, что COVID-19 можно рассматривать как системное инфекционное и воспалительное заболевание [1]. В отличие от поражения органов дыхания, вызванного SARS-CoV-2, поражение гепатобилиарной системы с начала пандемии вызывает большие споры среди всего ученого мира [2]. Тем не менее, при пневмонии-COV-2-инфицировании метаболические нарушения, связанные с поражением гепатоцитов, выявляются примерно у 15–65% пациентов с установленным диагнозом COVID-19 [3]. При этом в среднем в 1,5 раза превышают верхний предел нормы такие показатели, как аланинаминотрансфераза (АЛТ, на 29–39%) и аспартатаминотрансфераза (АСТ, на 38‑39%) в сыворотке крови [4]. Сообщается, что гипоальбуминемия – неспецифический маркер тяжести заболевания – связана с худшими исходами COVID-19, но тяжелое повреждение печени, повышение уровня билирубина в сыворотке и синтетическая дисфункция печени у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, встречаются редко. Немаловажен тот факт, что отклонения биохимических показателей за референтные значения регистрируются с одинаковой частотой независимо от наличия ранее существовавшего заболевания печени.
Цель: оценить влияние SARS-CoV-2 на гепатобилиарную систему пациента, его патофизиологические механизмы поражения для дальнейшего повышения качества жизни человека, диагностики, лечения и профилактических мероприятий.
В данной статье на основе проведенного обзора литературы обобщены основные аспекты влияния SARS-CoV-2 на гепатобилиарную систему, которые необходимо учитывать в гепатологии во время эпидемиологической ситуации в стране, и описаны основные клинико-функциональные изменения, оказывающие влияние на пациентов и систему здравоохранения. Для поиска источников литературы были использованы поисковые системы: Sci-Hub и National Center for Biotechnology Information.
Источники литературы указывают, что при повреждении печени у пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 очень часто встречалось повышение ферментативной активности как при наличии в анамнезе хронических заболеваний гепатобилиарной системы, так и при их отсутствии [4, 5, 6]. Интересен тот факт, что клинические исследования, проведенные на более раннем сроке пандемии, позволили установить значительное повышение концентраций исключительно сывороточных АЛТ и АСТ при инфекции SARS-CoV-2 как отражение гепатоцеллюлярных повреждений. Но последние исследования и метаанализы позволили выявить также значительное увеличение AЛТ и ГГТ (гамма-глутамилтранспептидаза), что свидетельствует о холангиоцеллюлярном повреждении [4, 7]. Тем не менее, многие вопросы остаются спорными, в частности являются ли повышенные значения биохимических сывороточных показателей, отражающих функцию гепатоцеллюлярной системы печени, причиной худшего исхода COVID-19 или следствием тяжелого течения заболевания.
Исследователи обращают внимание, что механизмы, ответственные за повышение уровня трансфераз с преобладанием ACT, остаются не полностью определенными, но могут включать митохондриальную дисфункцию, связанную с COVID-19, стеатоз печени, вызванный SARS-CoV-2, и измененную перфузию печени, вторичную по отношению к микротромботическому заболеванию. Исследования клинических анатомов, системный обзор и метаанализ исследований биопсии и аутопсии показали, что распространенность тромбоза сосудов печени при COVID-19 составляет 29% [8]. Указано, что системная гипоксия при COVID-19 также может играть определенную роль в поражении гепатобилиарной системы. Важно также отметить, что о повышении уровня АСТ ранее сообщалось в связи с другими вирусными пневмониями, включая инфекцию гриппа A H1N1 (свиной грипп), где уровни трансфераз повышались параллельно с уменьшением периферической сатурации кислорода.
Как и многие другие инфекции, SARS-CoV-2 связан с системным воспалением, которое может способствовать активизации воспалительной биохимии печени за счет высвобождения цитокинов. Пациенты со значительным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови часто имеют высокие уровни С-реактивного белка (СРБ), D-димера, ферритина и интерлейкина-6 (ИЛ-6). ИЛ-6, который продуцируется моноцитами, макрофагами и Т-клетками в ответ на активацию врожденной и адаптивной иммунной системы, является ключевым фактором производства СРБ, а высокие уровни ИЛ-6 также связаны с влиянием SARS-CoV-2 на гепатобилиарную систему. Отмечено, что показатели ИЛ-6 увеличиваются во время болезни COVID-19, снижаются по мере выздоровления пациентов и коррелируют с тяжестью течения болезни [8].
Следует отметить и другие факторы, которые приводят к нарушению биохимических процессов в печени у больных COVID-19, включая вирусные гепатиты, застойные явления в печени, связанные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, и высвобождение трансаминаз вследствие повреждения скелетных и сердечных мышц. Доказанное и хорошо известное свойство COVID-19 – венозные и артериальные тромбозы [9], в том числе в печени, также могут способствовать повышению ферментативной активности печеночных клеток. Наконец, нельзя исключить лекарственные поражения печени, сопровождающиеся повышением уровней печеночных ферментов, которые могли быть более распространенными на ранних этапах пандемии из-за использования экспериментальных методов лечения. Однако ни одно клиническое наблюдение еще не позволило прийти к однозначному выводу о причине повышения уровня трансаминаз в крови у пациентов с COVID-19.
Важно подчеркнуть, что печень играет первичную роль в производстве альбумина, плазменных и тромбоцитарных факторов системы гемостаза, белков острой фазы, а также в метаболических процессах организма, вследствие чего нарушения функции печени могут повлиять на мультисистемные проявления COVID-19, такие как респираторный дистресс-синдром, коагулопатии, полиорганная недостаточность.
В источниках литературы также описывается, что при попадании SARS-CoV-2 в эндотелий сосудов вирус взаимодействует с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), что приводит к эндотелиальной дисфункции, нарушению микроциркуляторного русла, тромбообразованию [9].
Важно подчеркнуть, что COVID-19 может поражать пациентов и с исходным неблагополучием в гепатобилиарной системе. Естественно, это негативно значимый факт. При наличии хронических заболеваний печени у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, чаще развиваются неблагоприятные исходы. Предиктор смертности у пациентов с установленным диагнозом COVID-19 – цирроз печени. Звездчатые клетки печени играют важную роль в прогрессировании хронических заболеваний гепатобилиарной системы как основного клеточного источника фиброза. Этот процесс вызывается провоспалительными и профибротическими сигналами профиброзной ветви ренин-ангиотензиновой системы и связан с образованием ангиотензина II при каталитическом воздействии ангиотензинпревращающего фермента на ангиотензин I. Таким образом, среда, созданная прямым или косвенным гепатоцеллюлярным и холангиоцеллюлярным повреждением вируса SARS-CoV-2, может проложить путь для активации звездчатых клеток печени и, как следствие, индукции фиброза [10].
Пациенты с циррозом печени особенно уязвимы в отношении развития тяжелых осложнений COVID-19, поэтому нуждаются в ранней госпитализации. Острая печеночная декомпенсация отмечается у 47% пациентов с циррозом и COVID-19 и обычно проявляется в виде асцита и энцефалопатии, которые следует выявлять и профилактировать в соответствии с рекомендациями. Декомпенсация функции печени может быть первым и единственным признаком инфекции SARS-CoV-2 у пациентов с циррозом печени. При этом отмечено, что 24% пациентов не имеют сопутствующих легочных симптомов. Следует отметить, что у пациентов с аутоиммунным гепатитом показатели смертности от COVID-19 схожи с подобными показателями у аналогичной популяции в целом и что использование иммуносупрессии не является независимым фактором риска смерти [8]. Это открытие должно успокоить врачей и дать четкое обоснование, чтобы не снижать иммуносупрессию в плановом порядке у этих пациентов во время курса COVID-19.
Описано, что пациенты с COVID-19 и декомпенсированным циррозом печени составляют основную группу умерших от этого заболевания (до 80% летальности среди тех, кому требуется поддержка в профильном отделении интенсивной терапии), хотя со временем это число может уменьшиться, поскольку уход за пациентами с COVID-19 продолжает улучшаться. Примечательно, что большинство летальных исходов у пациентов с циррозом и COVID-19 связано с дыхательной недостаточностью, несмотря на проводимую интенсивную программу ее купирования [8]. До настоящего времени точные механизмы, лежащие в основе этого наблюдения, остаются неясными.
Что касается лабораторной верификации: в одном исследовании наличие SARS-CoV-2 в гепатобилиарной системе было доказано с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) [11], но точное место репликации вируса не установлено, поскольку нуклеиновые кислоты были выделены путем гомогенизации всей ткани. Вместе с тем вирус SARS-CoV-2 был обнаружен в просвете сосуда и эндотелиальных клетках воротной вены [11]. Далее, с помощью электронно-микроскопического осмотра аутопсийных образцов печени трупов пациентов с COVID-19 с повышенной прижизненной ферментативной печеночной активностью были выявлены SARS-CoV-2 в цитоплазме гепатоцитов [1].
Следует отметить, что исследования как на мышах, так и на людях при фиброзных и цирротических изменениях печени выявили повышенную экспрессию AПФ2 в гепатоцитах печени [12]. Это открытие может иметь большое значение, поскольку ранее существовавшее повреждение печени могло, таким образом, усугубить печеночный тропизм SARS-CoV-2. Более того, было доказано, что гипоксия, которая служит типичным признаком тяжелых случаев COVID-19, является основным регулятором экспрессии гепатоцеллюлярного AПФ2 [13]. Это может объяснить, почему внелегочная диссеминация SARS-CoV-2 в основном наблюдается у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и другими гипоксическими состояниями. Важно отметить, что воспалительные заболевания печени, как продемонстрировано и на других органах [14, 15], могут также активировать экспрессию AПФ2. Поскольку лекарственные поражения печени (ЛПП) способны влиять на гепатобилиарную систему у пациентов с COVID-19, важно изучить влияние ЛПП или определенных препаратов на гиперэкспрессию АПФ2 в печени.
Zhang Ch и его коллеги, применявшие электронную микроскопию образцов печени двух умерших пациентов с COVID-19, идентифицировали вирусные структуры в гепатоцитах, которые отчетливо напоминают вирионы SARS-CoV-2 [1].
В образцах посмертной биопсии печени 48 пациентов, умерших от тяжелого заболевания легких COVID-19, SARS-CoV-2 был обнаружен посредством гибридизации in situ в 68% образцов [11]. Гистологическая оценка также выявила сосудистые аномалии в виде микротромбозов воротной вены (100%), микровезикулярного и макровезикулярного стеатоза (50%), воспаления воротной вены (66%) и портального фиброза (60%). Последняя находка может указывать на степень основного заболевания печени, которое, скорее всего, является вторичным по отношению к жировой дистрофии печени, учитывая, что в этой когорте больных было больше факторов метаболического риска, включая гипертонию и сердечно-сосудистые заболевания.
Одноклеточное секвенирование протоков печени человека показало сохранение экспрессии AПФ2. Установлено, что после заражения SARS-CoV-2 холангиоциты претерпевали изменения, а количество геномной РНК SARS-CoV-2 резко увеличивалось через 24 ч после заражения. Считается, что печеночные протоки могут быть восприимчивы к вирусу COVID-19 и что репликация вириона SARS-CoV-2, возможно, происходит на поверхности желчного протока, но убедительных наблюдений в настоящее время нет [16].
В ряде патологоанатомических исследований наблюдались изменения желчных протоков, в частности пролиферация протоков [17]. Примечательно, что ИЛ-6, являясь сильным холангиоцеллюлярным митогенным фактором, индуцирует пролиферативный и провоспалительный фенотип патологического процесса. У пациентов с диагнозом COVID-19 желчевыводящие пути могут подвергаться ряду негативных воздействий: во-первых, гипоксии тканей протоков вследствие дыхательной недостаточности, которая усугубляется облитерацией их просвета за счет наличия микротромбозов питающих сосудов; во-вторых, развитию воспалительного процесса, фиброза и реактивных изменений холангиоцитов за счет влияния SARS-CoV-2.
Данные о гистологическом виде печени у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, становятся все более подробными по мере увеличения количества исследований и качества нашего понимания взаимосвязи между инфекцией и гистопатологическими данными в печени. Биопсия печени 69-летнего умершего мужчины позволила выявить легкий стеатоз небольшого количества гепатоцитов, а их дегенерация, вероятно, была вызвана ишемией и гипоксией. Синусоиды печени слегка инфильтрированы нейтрофилами, плазматическими клетками и клетками Купфера [17]. Другое вскрытие, проведенное у 50-летнего пациента мужского пола, показало умеренный стеатоз в печени вместе с воспалительным процессом в дольках и портальных областях, что позволяет предположить, что и SARS-CoV-2, и лечение могут быть ведущими факторами при этом типе поражения печени [18]. Проведенное в Милане исследование 48 биопсий печени у пациентов с посмертным COVID-19 показало изменения в воротной вене с одновременным увеличением количества портальных ветвей, расширением терминальных сосудов и тромбами, наблюдаемыми в воротных и синусоидальных сосудах. Признаки воспаления были дискретными, с небольшими портальными и дольчатыми инфильтратами. Авторы пришли к выводу, что гистопатологические данные COVID-19 свидетельствуют о нарушениях во внутрипеченочной сети кровеносных сосудов, вторичных по отношению к системным изменениям, вызванным SARS-CoV-2. Кроме того, повреждение печени у пациентов с COVID-19 может быть вызвано репликацией самого вируса в гепатоцитах через фермент АПФ2, особенно в эпителиальных клетках желчных путей [19].
Выводы
Таким образом, установлен факт безусловного негативного влияния SARS-CoV-2 на гепатобилиарную систему и сделана попытка описать патофизиологические механизмы заболевания, приводящие к поражению структур печени. Благодаря проведенному анализу опубликованных научных работ по результатам клинических наблюдений и экспериментальных работ относительно влияния SARS-CoV-2 на гепатобилиарную систему предполагаемого гепатотропизма вируса, а также взаимосвязи между системными и цитопатическими эффектами в патофизиологии COVID-19 в печени установлен многовекторный и полифункциональный механизм поражения как исходно здоровой печени, так и печени с хроническими заболеваниями.
При отсутствии хронических заболеваний печени у пациентов COVID-19 протекает в более легкой форме. Однако, учитывая центральную роль печени в метаболизме эндо- и ксенобиотиков/лекарств, свертывании крови и образовании острофазовых субстанций, необходимо предполагать возможности и вероятность влияния COVID-19 через развитие печеночной дисфункции на патофизиологию системного заболевания. Требуются долгосрочные последующие исследования потенциальных отдаленных последствий инфекции SARS-CoV-2, таких как фиброз, а также характера поражения гепатобилиарной системы при индивидуализации лечения пациентов с исходно здоровой и больной печенью с использованием современных лечебных технологий в ходе будущих исследований.
Практическое значение
1. Установлен факт прижизненной возможности диагностики клинико-функциональных нарушений печени у больных COVID-19.
2. Установлен факт высокой летальности при COVID-19 больных с хроническими заболеваниями печени (80% при циррозе печени).
3. Высокий уровень заболеваемости и смертности требует активного продолжения изучения проблемы диагностики и лечения COVID-19 с использованием технологий «щадящей печени».
4. Репликация вируса в печени и в желудочно-кишечном тракте требует разработки алгоритма эпидемиологических мероприятий.
5. Необходима разработка алгоритма ранней оценки клинико-функциональных состояний печени при COVID-19 и мониторирования состояния пациента.
6. Требуется разработать клинические рекомендации по лечению COVID-19 у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы.