Изначально кетамин разрабатывался как анестетик, в течение последних десятилетий показано, что кетамин имеет больший потенциал в области медицины. Об этом говорит растущее количество научных публикаций, освещающих сложные молекулярные и нейрофизиологические механизмы фармакологического эффекта кетамина, связанные, в частности, с его анальгетическим потенциалом [1–3]. В настоящее время уже известным является факт, что кетамин в низких (субанестетических) дозах действует в основном как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, которые играют важную роль в посредничестве возбуждающей нейротрансмиссии в нервной системе. В то же время кетамин связывается со многими другими участками периферической и центральной нервной системы: опиатными, холинергическими, пуринергическими рецепторами, рецепторами моноаминов и адренорецепторными системами [4–6]. Указанные механизмы действия определяют, в частности, анальгетический эффект кетамина [7, 8]. Именно вопросам применения кетамина для лечения боли посвящен представленный обзор литературы отечественных и зарубежных источников научной литературы.
Кетамин в мультимодальной анальгезии и аналгоседации
Большинство пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии – это пациенты с сильной болью, вызванной самыми разными причинами. В то же время тяжесть общего состояния пациентов часто определяет потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), проведении диагностических процедур и различных болезненных медицинских манипуляций. Основной задачей в указанных обстоятельствах является обеспечение адекватной седации пациентов. При этом адекватное обезболивание всегда должно предшествовать любому виду седации (уровень достоверности доказательств I, уровень убедительности рекомендаций A) [9]. В связи с этим аналгоседация (Analgesia-based sedation) на основе низких доз кетамина может рассматриваться как более безопасная и эффективная по сравнению с традиционно используемыми гипнотиками. Как сообщили T.L. Ahern с соавторами, протокол инфузии кетамина в низких дозах (15 мг кетамина внутривенно с последующей непрерывной инфузией кетамина со скоростью 20 мг/ч в течение 1 ч) обеспечивал значительное облегчение боли с отсутствием серьезных побочных эффектов у пациентов отделения неотложной помощи с сильной болью [10].
Авторы систематического обзора, включившего 46 научных источников, опубликованных до января 2016 г., заключают, что, несмотря на отсутствие доказательств высокого уровня, кетамин все чаще используется для аналгоседации тяжелобольным пациентам из-за его уникального фармакологического профиля по сравнению с более традиционными агентами, применяемыми для аналгоседации у пациентов с сильной болью, находящихся в критическом состоянии на ИВЛ. В обзоре также отмечено, что кетамин не оказывает потенциальных побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов на желудочно-кишечный тракт и почки. Кетамин сохраняет защитные рефлексы глотки и гортани, снижает сопротивление дыхательных путей, увеличивает эластичность легких и с меньшей вероятностью вызывает угнетение дыхания. Кетамин является симпатомиметиком и облегчает адренергическую передачу, что может быть полезно для пациентов с гипотонией, которым требуется аналгоседация. В то же время использование кетамина для аналгоседации путем постепенного титрования дозы требует осуществления тщательного мониторинга нежелательных психотомиметических эффектов [11].
В обзорной статье, включившей 38 научных источников, приведены сведения о клинических преимуществах использования кетамина для лечения острой боли и седации у пациентов, находящихся на ИВЛ. Описываются фармакологические свойства кетамина, стратегии дозирования, рекомендации по применению и побочные эффекты кетамина. Авторы обзорной статьи отмечают, что ни в одном рандомизированном исследовании не сравнивали кетамин с традиционными способами седации и обезболивания у пациентов в критическом состоянии. Вместе с тем анализ научной информации позволил им заключить, что эффекты кетамина во многом зависят от дозы: дозы, превышающие 1 мг/кг, сопровождаются седативным эффектом, который может создать диссоциативное состояние; дозы от 0,1 до 0,3 мг/кг вызывают менее выраженное воздействие на центральную нервную систему и обеспечивают большую анальгезию. Кетамин оказывает обезболивающее и седативное действие, не вызывая гипотонии или угнетения дыхания и, таким образом, хорошо подходит для пациентов с респираторной и гемодинамической нестабильностью. Для лечения острой боли все более распространенными становятся короткие (10–15-минутные) инфузии кетамина в дозе 0,3 мг/кг. Для седативного эффекта, как сообщается, эффективны субанестетические дозы от 0,03 до 0,24 мг/кг/ч (0,5–4 мкг/кг/мин). У пациентов с травмами, которым требовалась ИВЛ, применение кетамина способствовало снижению количества сопутствующих седативных и анальгетических средств. При использовании кетамина в качестве монотерапии необходимы более высокие дозы. Инфузии кетамина обычно хорошо переносятся и оказывают минимальное влияние на респираторный драйв, что является привлекательным для снятия боли и седативного эффекта у пациентов в отделении интенсивной терапии. Однако необходимы дополнительные исследования для определения влияния кетамина на контроль боли, уровень седации, потребление опиатов и исходы пациентов, включая возникновение делирия, продолжительность ИВЛ и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии [12].
Есть сообщения, что дополнительная непрерывная инфузия кетамина способствовала уменьшению дозы обезболивающих и седативных препаратов у пациентов с ИВЛ, при этом сокращались время, проведенное в пределах целевого диапазона седации, продолжительность вентиляции и частота развития делирия [13, 14].
Сведения о том, что непрерывная инфузия кетамина для дополнительного легкого седативного эффекта хорошо переносилась в когорте тяжелобольных взрослых с приемлемым профилем безопасности, сообщают и другие авторы, отмечая при этом, что требуются дальнейшие проспективные исследования [15, 16].
Ben-Paul Umunna с соавторами показали, что среди пациентов отделений интенсивной терапии, получавших длительную ИВЛ, аналгоседация на основе кетамина имела аналогичную частоту нежелательных явлений, как и в случаях использования более распространенных седативных средств, таких как пропофол и бензодиазепины. Авторы исследования отметили, что применение кетамина остается перспективной альтернативой для непрерывной седации пациентов, поскольку он недорог и широко доступен, однако его безопасность все еще мало проанализирована [17]. Есть сообщения, что добавление кетамина при использовании режима множественной лекарственной седации у педиатрических пациентов, находящихся на ИВЛ, было эффективным без побочных эффектов [18]. Другие исследования показали потенциальную безопасность и эффективность применения кетамина с целью снижения потребления анальгетиков и вазопрессоров у пациентов, не восприимчивых к другим методам лечения [19, 20, 21].
Кетамин в лечении послеоперационной боли
Купирование стойкой интенсивной послеоперационной боли является обычной, но сложной задачей после большинства хирургических операций. Плохо купируемая послеоперационная боль может увеличивать риск побочных эффектов, задержать выздоровление и привести к неспособности пациента участвовать в программах реабилитации [22–24]. Также неадекватное послеоперационное обезболивание является основным фактором риска, связанным с хронической послеоперационной болью [4].
В последнее время получил признание анальгетический эффект кетамина при использовании субанестетических доз препарата как компонента мультимодальной анальгезии.
В метаанализе, включившем 12 рандомизированных клинических исследований (РКИ), оценивались эффективность и безопасность внутривенного введения S-кетамина в качестве адъюванта к общей анестезии по сравнению с плацебо у пациентов в различных областях хирургии. Все исследования имели статистически схожие исходные характеристики. Было описано много способов использования S-кетамина. В восьми исследованиях использовались как болюсные введения кетамина, так и непрерывное инфузионное введение, в двух – введения препарата были только болюсными, в двух – применялась только инфузия кетамина. В семи исследованиях S-кетамин использовался только во время операции, а в пяти – во время и после операции. Дозы болюсов составляли от 0,075 до 0,5 мг/кг, а дозы инфузий – от 1,25 до 10 мкг/кг/мин. Наблюдалось значительное улучшение показателей боли в покое через 4, 12 и 24 ч при приеме S-кетамина по сравнению с плацебо: через 4 и 12 ч получена значимая разница между группами (p<0,00001; p=0,02 соответственно). Однако через 48 ч статистически значимой разницы не получено. Показатели двигательной боли существенно не различались между двумя группами в каждый момент времени. Через 4 и 12 ч после операции потребление морфина было значимо снижено в группе S-кетамина (p<0,00001; p=0,003). Не было получено статистически значимых различий в использовании морфина через 24 и 48 ч между двумя группами. Риск тошноты и психотомиметические побочные эффекты не показали значительного увеличения в группе S-кетамина. Выполненный метаанализ продемонстрировал, что внутривенное введение S-кетамина эффективно для облегчения обезболивания в течение короткого периода времени после операции без увеличения частоты нежелательных психотомиметических явлений [25].
В метаанализе, включившем 20 РКИ, сравнивали низкие дозы кетамина и плацебо при проведении плановых и экстренных травматолого-ортопедических операций с различной степенью травматичности, таких как: эндопротезирование крупных суставов, вертебрологические вмешательства, операции на плечевой кости, артроскопическая реконструкция, операции при ортопедической онкологии и травмах различной локализации. Пациенты получали кетамин до или во время операции в низких дозах в форме внутривенного болюсного введения (0,1–0,5 мг/кг), путем непрерывного инфузионного введения (1–10 мкг/кг/мин), либо использовалась их комбинация. Включенные в метаанализ РКИ показали, что кетамин значимо снижал общее использование опиоидов и выраженность боли по ВАШ через 24 и 48 ч после операций, а также значимо увеличивал время до введения первой дозы опиоидов. При этом наиболее заметные эффекты наблюдались при операциях тотального эндопротезирования крупных суставов, тогда как результаты при операциях на позвоночнике были менее убедительны. Проведенный метаанализ позволил заключить, что низкие дозы кетамина являются эффективным адъювантом, снижающим боль и потребность в опиоидах при травматичных ортопедических операциях, особенно в первые 24 ч. Данные по частоте возникновения тошноты/рвоты и галлюцинаций были неоднозначными, а результаты по оценке хронической боли – неубедительными. Как отмечают авторы, дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на эффективности применения кетамина при артроскопических вмешательствах и изучении частоты возникновения хронической боли. Отмечено также, что новые тенденции в ортопедической хирургии, в частности реализация концепция ранней реабилитации после операции (ERAS), включают быструю активизацию пациентов. При более низких потребностях в опиоидах и более низком восприятии боли эта цель может быть достигнута с большей эффективностью [26]. Однако действие низких доз кетамина как части «мультимодальной опиоидной анальгезии» во многих протоколах ERAS специально не изучалось, имеются лишь единичные сведения [27].
В 2020 г. коллективом отечественных авторов опубликованы данные систематического обзора по оценке клинических эффектов низких доз кетамина (вдиапазоне 0,15–0,5мг/кг) вакушерской практике. Анализ данных РКИ показал, что внутривенное введение низких доз кетамина впериоперационном периоде при операциях кесарева сечения, выполняемого вусловиях спинальной анестезии, способно снижать интенсивность боли ипотребность ванальгетиках впослеоперационном периоде. Анализ РКИ показал также, что использование низких доз кетамина способствовало уменьшению выраженности озноба, постпункционной головной боли ипослеродовой депрессии. Вместе с тем авторы систематического обзора отмечают, что малое количество и высокая гетерогенность вошедших в обзор РКИ непозволяют сделать однозначные выводы и определяют потребность в дальнейших исследованиях [28].
Сведения о том, что кетамин усиливает послеоперационную анальгезию после кесарева сечения, выполненного под спинальной анестезией, были сообщены и в ранее проведенном метаанализе. При этом отмечено, что имеется недостаточно данных о некоторых побочных эффектах у матери, а также о благополучии новорожденных, что определяет потребность в дальнейших исследованиях [29].
Как видно из научных сведений, представленных выше, эффективность и безопасность внутривенного введения кетамина в качестве адъюванта к общей анестезии уже достаточно освещены. В связи с этим интересными являются результаты, свидетельствующие об эффективном использовании кетамина для лечения острой боли и за пределами операционной, в частности в отделениях неотложной помощи. Так, результаты проспективного нерандомизированного исследования показали, что протокол инфузии низких доз кетамина (15 мг кетамина внутривенно с последующей непрерывной инфузией кетамина со скоростью 20 мг/ч в течение 1 ч) обеспечил значительное облегчение боли при сохранении стабильных показателей жизненно важных функций с удовлетворенностью пациентов и отсутствием серьезных побочных эффектов [10]. О том, что периоперационное использование антагонистов NMDA-рецепторов может предотвратить увеличение потребления анальгетиков, уменьшить интенсивность послеоперационной боли и улучшить удовлетворенность пациентов, сообщено и в других научных работах [30, 31, 32]. Вместе с тем использование мультимодальных схем анальгезии с целью оптимизации послеоперационного обезболивания должно быть адаптировано к конкретному индивидууму и хирургической процедуре [33, 34].
Есть сведения, свидетельствующие об эффективности использования субанестетических доз кетамина в сочетании с опиоидами в устройствах для обезболивания, контролируемых пациентом, в частности у лиц, злоупотребляющих опиумом, в отношении интенсивности боли, совокупного потребления морфина, послеоперационной тошноты и рвоты, а также об отсутствии значительного влияния на увеличение частоты галлюцинаций [27, 35, 36]. Однако, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы о роли кетамина в предотвращении послеоперационной боли, необходимы дополнительные исследования [8].
Кетамин в лечении хронической боли
В 2018 г. были опубликованы данные систематического обзора, охватившего 58 РКИ, целью которого было изучение эффективности восьми фармакологических антагонистов NMDA-рецепторов при лечении хронической нейропатической боли. Систематический обзор показал, что 15 исследований продемонстрировали некоторую эффективность кетамина в лечении хронической боли [37]. Ранее были опубликованы результаты систематического обзора по изучаемой проблеме, включившего 21 РКИ, из которых 19 имели доказательства уровня 1, что кетамин, как и другие внутривенные анальгетики (лидокаин, морфин), превосходит плацебо в лечении нейропатической боли после травмы СМ [38].
В настоящее время существует некоторая неопределенность в отношении оптимального фармакологического лечения фантомной боли в конечностях. Есть сведения, что внутривенное введение кетамина демонстрирует благоприятную краткосрочную анальгетическую эффективность по сравнению с плацебо при лечении фантомной боли [39]. Однако выводы систематического обзора по фармакологическому лечению фантомной боли свидетельствуют, что в настоящее время существуют лишь доказательства уровня 2 эффективности использования внутривенного введения кетамина для краткосрочного периоперационного лечения фантомной боли в конечностях [40].
Вместе с тем в настоящее время растет количество данных в поддержку использования кетамина для лечения нейропатической боли, особенно при комплексном региональном болевом синдроме (КРБС), характеризующемся гиперфункцией регионарной симпатической нервной системы. В 2018 г. опубликованы данные метааналитического исследования, направленного на изучение эффективности кетамина именно в лечении КРБС, на который приходится примерно 1,2% взрослого населения с хронической болью. Результаты метаанализа показали, что инфузия кетамина может обеспечить клинически эффективное облегчение боли в краткосрочной перспективе – менее чем на 3 месяца. В то же время авторы отмечают, что из-за высокой гетерогенности включенных в метаанализ исследований и систематической ошибки публикаций для подтверждения этого вывода необходимы дополнительные рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования. Кроме того, требуются исследования, чтобы доказать долгосрочную эффективность инфузии кетамина при лечении КРБС [41].
Аналогичного мнения придерживаются и авторы другого исследования, которые отмечают, что, несмотря на то, что для лечения КРБС было изучено множество методов лечения, антагонисты NMDA-рецепторов, такие как кетамин, по-прежнему вызывают значительный интерес из-за их потенциальной способности изменять центральную сенсибилизацию, наблюдаемую при состояниях хронической боли [42].
Перспективным представляется использование кетамина для лечения хронической боли различного происхождения в различных трансдермальных основах. Однако сведений, оценивающих терапевтическую ценность или безопасность местных концентраций кетамина, явно недостаточно [43, 44].
Данные выполненного метаанализа свидетельствуют, что в последние десятилетия растет число пациентов, у которых диагностируется та или иная форма хронической боли. При этом лишь у 30–40% пациентов наблюдается адекватное обезболивание. Это обстоятельство побудило анестезиологов и врачей других специальностей начать использовать для лечения резистентных к терапии хронических болей анальгетический эффект кетамина в субанестетических дозах, особенно в тех случаях, когда имеется нейропатический компонент боли. В ряде исследований показано, что краткосрочная инфузия кетамина действительно связана с облегчением хронической боли. Однако в исследованиях, включенных в метаанализ, показаны и зарегистрированные в процессе лечения побочные эффекты: психоделические симптомы, тошнота/рвота, сонливость, сердечно-сосудистая стимуляция, гепатотоксичность. Авторы метаанализа заключают, что требуются дальнейшие исследования, чтобы оценить, перевешивают ли преимущества использования кетамина существующие риски. И, пока не будут получены доказательства высокого уровня, введение кетамина должно быть ограничено пациентам с устойчивой к терапии тяжелой невропатической болью [45].
Использование кетамина для лечения хронической боли рекомендовано некоторыми международными протоколами, но уровень доказательств варьируется в зависимости от состояния и диапазона доз. Большинство исследователей едины во мнении, что необходимы проспективные рандомизированные исследования, чтобы установить эффективность и безопасность кетамина и определить его долгосрочный эффект при лечении хронической боли [46].
Заключение. Таким образом, имеющиеся научные данные в совокупности показывают благоприятную анальгетическую эффективность использования субанестетических доз кетамина как компонента мультимодальной анальгезии и аналгоседации при лечении боли различного происхождения. Вместе с тем многие методики использования субанестетических доз кетамина не имеют научных доказательств высокого уровня. Необходимы дальнейшие исследования для определения с позиций доказательной медицины влияния кетамина на контроль боли, уровень седации, потребление опиатов, возникновение нервно-психических и других нарушений, продолжительность ИВЛ и продолжительность пребывания пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии.