Своевременное выявление хронических заболеваний печени в настоящее время выходит на лидирующие места. Данная проблема связана с высоким распространением таких заболеваний, как вирусные гепатиты, а также ожирение и высокая частота употребления токсических доз крепких алкогольных напитков.
Метод лечения и благоприятность прогноза у пациентов с фиброзом печени зависят от его наличия и степени выраженности. Самым достоверным и единственным на протяжении многих лет методом диагностики фиброза оставалась биопсия печени [1].
У больных, получающих лечение в стационаре, алкогольная болезнь печени включает в себя следующие состояния: стеатоз – 70-75%, стеатогепатит – 15-25%, цирроз – 5-10% [2].
Цель:
- проанализировать научную литературу об алкогольной болезни печени;
- определить методы диагностики алкогольной болезни печени;
- раскрыть значимость биопсии печени в современной медицине.
В настоящее время ученые еще не нашли ответ на вопрос - почему же не у всех людей, употребляющих крепкие алкогольные напитки, развивается алкогольная болезнь печени.
В развитии данного заболевания большую роль играют предрасполагающие факторы, такие как женский пол, избыточная масса тела, предрасположенность, длительность действия алкоголя на организм [3].
Отмечена взаимосвязь между количеством употребляемого спиртного и развитием патологических изменений в печени. Сказано, что в развитии алкогольной болезни печени есть более значимые условия, нежели длительное злоупотребление алкоголя. Но, к большому сожалению, эти важные условия не до конца разгаданы и изучены. Учеными предложена идея, заключающаяся в формировании баз, в которых будут указываться количество и длительность употребления алкоголя, а также факторы риска и персонализация рисков. Таким образом, предполагается выяснить тот самый неразгаданный основной элемент, приводящий к заболеваниям печени [4].
Необходимо сказать о том, что изменения, происходящие в печени под воздействием спиртных напитков, на начальных стадиях, а у некоторых «везунчиков» и на более поздних, имеют обратимый характер. Самым важным условием для этого является полное прекращение употребления алкогольных напитков. Но, к большому сожалению, развитие патологических процессов в печени не всегда удается даже замедлить или остановить, не говоря уже об обратимости. Тем самым высок риск развития смертельных осложнений.
Таким образом, хроническое употребление спиртных напитков не всегда приводит к последней стадии заболевания – к циррозу [5; 6].
Как развивается АБП?
Спиртосодержащий напиток, попадая в желудочно-кишечный тракт, доходит до тонкого кишечника, где, проходя через его клетки, алкоголь оказывается в системе портальной вены, и происходит возрастание эндотоксиальной абсорбции.
КлеткиБровича - Купфера начинают вырабатывать различные цитокины (воспалительные и фиброгенетические), а также свободные радикалы. Запуск работы «береговых клеток» идет под воздействием алкоголя и эндотоксинов. В результате вышеописанного процесса в ткани печени возникает воспаление, лейкоциты инфильтруют орган, и в конечном счете развивается гепатит.
Воспалительная реакция возникает на участке, располагающемся у центральной вены. Это связано с тем, что именно здесь идет процесс обогащения крови кислородом, а также с повышенным уровнем CYP 2Е1.
Практикующие российские врачи используют термин «развитие острой печеночной недостаточности на фоне хронической». Пусковым фактором данного состояния является алкоголь. Необходимо отметить, что в новых рекомендациях EAS данного понятия нет, но упоминается такой раздел в американских рекомендациях, однако термин «острая печеночная недостаточность на фоне хронической» (acute-on-chronic liver failure – ACLF) озвучивается и имеет важное значение для АБП. В материалах, которыми пользуются медицинские работники, нет пояснения об ACLF, поэтому предложим небольшое пояснение. ACLF – состояние, при котором происходит декомпенсирование цирроза печени, и параллельно развивается недостаточность других органов и систем, и прогнозируется смертность в ближайшие 28 дней у более чем 15% пациентов. Среди пусковых факторов данного синдрома рассматриваются вирусы, бактерии, недостаточность кислорода, прием различных лекарственных препаратов и прием алкоголя [6].
Определяя биохимические показатели у пациентов с диагнозом «гепатит алкогольного генеза», мы, кроме воспалительных маркеров, определяем повышение интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли (TNFα). Последние два показателя очень ценны и прогнозируют дальнейшее течение заболевания. Они отображают повреждение, активацию и лейкоцитарную адгезию. На действие цитокинов реагируют не только купферовские клетки, но и гепатоциты [7].
Стоит отметить, что все-таки обозначены дозы алкоголя, которые действуют губительно на клетки печени. Данные цифры выглядят следующим образом: для мужчин более 40–80 г/сут. в пересчете на чистый этанол, что составляет 100–200 мл водки (крепость 40 об%), 400–800 мл сухого вина (10 об%), 800–1600 мл пива (5 об%); для женщин доза в 2 раза меньше - более 20 г этанола в сутки.
Также существуют формула Widmark, с помощью которой рассчитывают содержание чистого этанола в крови в граммах на 100 мл напитка = об% × 0,8 [8; 9].
Вопрос о злоупотреблении спиртного необходимо активно задавать не только гастроэнтерологам, но и других специалистам, в особенности врачам первичного звена.
В мире взято за правило выражать объемы алкоголя в граммах, рассчитывая количество стандартных доз (standart drink в англоязычной литературе), принятых человеком.
Таким образом, одна стандартная доза равно 10 г чистого этанола. А 10 г этанола равнозначна 100 мл 12% вина, 250 мл 5% пива или 30 мл крепкого алкоголя, такого как водка, коньяк.
Также большую роль в ранней диагностике алкогольной болезни печени играет сбор алкогольного анамнеза. Для этого используют стандартизированные опросники, такие как AUDIT (Alcohol Use Disorders Inventory Test) (табл. 1), разработанный ВОЗ в 1982 г., он состоит из 10 вопросов. Каждый ответ оценивается в определенное количество баллов, и в итоге они суммируются, и выводится результат.
Также существует более простой, но не менее результативный тест CAGE. Его можно использовать при первичном приеме у врача, где специалист сразу оценивает ответы пациента.
Вопросник CAGE состоит из 4 вопросов, где пациент дает положительный или отрицательный ответ [7; 10; 11].
Главная задача врача – не только определить стадию фиброза, но и выявить активность и стадию воспалительного процесса. Указанные показатели, наряду с данными физикального обследования и лабораторной диагностики, являются одним из критериев выбора лечения.
В обыденных случаях биопсия печени не рекомендуется как метод диагностики алкогольной болезни печени. Но после проведения УЗ-исследования печени, кратковременной эластографии, лабораторного обследования можно назначить биопсию печени для выявления одной из стадий АБП – стеатогепатита и фиброза печени [12].
В настоящее время применяют для диагностики фиброза следующие инструментально–лабораторные методы.
Из лабораторных исследований стоит отметить оценку печеночных маркеров, биохимические показатели функции печени, а также различные их комбинации, которые зарекомендовали себя в виде патентованных диагностических панелей, таких как Hepascorе, Fibrotest, Fibrometer. Причиной их столь широкого распространения является неинвазивность, простое выполнение и точность результатов, но лишь в отношении цирроза печени и фиброза на более выраженных стадиях. Но дифференцировать с помощью лабораторных методов начальный и умеренный фиброз от здоровой ткани на сегодняшний день не представляется возможным, что очень актуально на ранних стадиях выявления АБП, а также назначения и мониторинга антифибротического лечения [13-15].
Наряду с лабораторными методами все чаще назначаются и методы диагностики фиброза печени с использованием современных аппаратов, такие как МРТ-эластография, МДКТ-перфузиография и кратковременная эластография. Но и они не смогли пробиться в рутинную диагностику в связи с высокой стоимостью и низкой доступностью, т.к. аппараты, используемые при данных обследованиях, есть не во всех медицинских учреждениях [16-18].
На сегодняшний день самым информативным в определении повреждений печени является чрескожная пункционная трепан-биопсия печени (ЧПТБП) толстой иглой под УЗ-контролем с последующим гистологическим исследованием материала [19].
В 2018 году вышли обновления рекомендаций EAS, где утверждается, что лишь в спорных случаях, когда информация после сбора подробного анамнеза, физикального и лабораторно-инструментального обследования не позволяет поставить точный диагноз, возникает необходимость назначения инвазивного вмешательства – биопсии печени. Данная информация также была представлена в рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологиии Американской ассоциации по изучению заболеваний печени [20]. Различные морфологические изменения соответствуют определенной стадии поражения печени. В начале процесса идет депонирование в гепатоцитах капель жира. Это происходит в двух вариантах: чаще этот процесс макровезикулярный и реже - микровезикулярный. Эти изменения характеризуют стадию стеатоза. Следующая, но уже с более выраженными проявлениями - стадия гепатита алкогольного генеза. Отличительной чертой является образование некровоспалительных изменений ацинуса в области центральной доли. На данном этапе развития происходит формирование портальной гипертензии за счет сдавления синусоидов инфильтратами, которые образовались. Но стоит отметить, что портальная гипертензия еще обратимая. Параллельно данным процессам в клетках печени обнаруживаются тельца Мэллори, которые говорят о жировой инфильтрации органа.
Необходимо сказать и о транспортной функции печени. В ее выполнении принимают участие филаменты – микротрубочки, которые проходят через всю клетку (параллельно выполняют опорную функцию - за счет содержания белка тубулина). Данные трубочки принимают участие в передвижениях различных частиц. Хроническое употребление спиртного приводит к нарушению данной функции, в результате этого гепатоциты начинают накапливать в себе различные элементы, белок, и задерживается вода. В результате этого размеры клетки увеличиваются до 10 раз. Данные изменения носят название «баллонная дистрофия», которая в ряде случаев заканчивается гибелью гепатоцита. «Разбухшие клетки» также сдавливают синусоиды с дальнейшим развитием портальной гипертензии [17; 21].
Печеночный фиброгенез – это длительный процесс, который прогрессирует, но до определенного момента его можно остановить и обратить. Важную роль в данном состоянии играют чрезмерное образование и накопление коллагенов I и III типов и коллагена базальной мембраны IV типа, а также активация звездчатых клеток, что приводит к изменениям архитектоники органа и, соответственно, нарушению функции печени.
Проколлаген-III-пептид, ламинин, тенасцин, гиалуронан, а также сывороточные коллагены IV, VI, XVI типов являются показателями фиброгенеза в печени, которые обнаруживаются в сыворотке крови.
В развитии фиброза печени участвуют те же внеклеточные элементы, что и в образовании цирроза. К большому сожалению, цирроз печени является необратимым процессом и неуклонно прогрессирует, приводя к нарушению системы кровообращения печени с развитием в последующем портальной гипертензии, варикозно расширенных вен желудочно-кишечного тракта, и асцита, за счет образования порто–портальных и порто–септальных тяжей.
Если не прекратить воздействие этиологического фактора на организм, то процессы, которые идут в печени из–за алкоголя, приведут в конечном счете к гепатоцеллюлярной карциноме [15; 22].
Существует следующая классификация фиброза печени, которая основывается на локализации и распространенности процесса:
* венулярный и перивенулярный - процесс располагается в центре долек и в стенках центральных вен;
* перицеллюлярный – фиброз находится вокруг клеток печени. Данный вид фиброза характерен при алкогольных гепатитах;
* септальный – процесс фиброзообразования располагается вокруг желчных канальцев;
* портальный и перипортальный – один из вариантов фиброза при алкогольной болезни печени;
* перидуктальный – процесс распространяется у желчных канальцев при склерозирующем холангите;
* смешанный – одновременно встречается несколько видов фиброза [23].
Существуют требования, которые являются международными, к морфологической оценке фиброза. В медицинском заключении специалист оценивает стадию и степень активности фиброза, которые принято указывать по определенной шкале.
Уделим немного внимания и шкалам, с помощью которых происходит оценка морфологического состояния в печеночной ткани [24].
Выделяют 5 (F0-F4) или же 7 (F0-F6) стадий фиброза. Шкалы с 5 стадиями: Knodell, Scheuer, METAVIR (самая распространенная), K.P. Batts, семиступенчатая – шкала Ishak. Цирроз печени обозначается самой высокой стадией в любой шкале [25].
Шкала METAVIR:
Стадии фиброза: F0 - отсутствие фиброза, F1 - расширение портальных трактов без формирования септ, F2 - портальный фиброз в сочетании с единичными септами, F3 - портальный фиброз в сочетании со множественными септами, без ложных долек, F4 - цирроз печени.
Степени активности: А0 - активность отсутствует, А1 - минимальная активность, А2 - умеренная активность, А3 - высокая активность.
А почему же биопсия печени является «золотым стандартом»? Ответ на этот вопрос прост: кроме стадии и степени фиброза, доктора–морфологи описывают гибель клеток, видят и процессы повреждения в желчных протоках, изменения в клетках – дистрофию и некроз, процессы в синусоидах, а также воспалительный инфильтрат или же его отсутствие. Данная информация в медзаключении несет в себе огромный информационный клад для практикующего врача [20; 25].
Вопрос о том, кому же делать биопсию печени, не возникает в практике докторов.
Иначе обстоят дела с показаниями к проведению и наличием противопоказаний.
Точного перечня противопоказаний к биопсии печени нет. Однако выделяют несколько пунктов, когда данная процедура невыполнима:
- в ста процентах случаев биопсия не выполняется, если пациент находится без сознания либо отсутствует с ним связь из-за какого-либо психического заболевания;
- нежелательно, но провести биопсию можно в следующих случаях: асцит, заболевания крови, заболевания сосудов, гнойно-воспалительные заболевания печени, билиарный блок, аллергические реакции на анестетики.
Стоит отметить, что очаговая патология печени, такая как кисты, гемангиомы, которые ранее входили в список противопоказаний, на сегодняшний день исключены из него, т.к. биопсия печени сейчас проводится под непрерывным УЗ-контролем.
Кроме противопоказаний, существует еще и ряд ограничений для назначения биопсии печени.
Ограничения имеют субъективные и объективные причины.
Среди объективных причин следует выделить неполную информативность биоптата, который может показать как первую, так и последнюю стадию фиброза, т.к. это характерно при диффузных заболеваниях печени; и различную гистологическую активность. Так как чрескожная биопсия является самой распространенной, то необходимо отметить, что в данном случае получение необходимого количества биоптата не всегда возможно (длина min 25 мм с захватом min 11 портальных трактов).
Субъективные причины – квалификация морфолога. Различия в результатах при оценке различными морфологами составляют около 20% [26].
Биопсия печени является инвазивным вмешательством, она безопасна и высоко информативна. Но есть и последствия данной процедуры, а именно следует уделить внимание кровотечениям, хоть они и встречаются редко - по данным литературных источников – около 2%. Обратим внимание на факторы риска кровотечений после чрескожной биопсии печени:
* возраст пациента (более 50 лет и менее 2 лет являются потенциально опасными);
* стационарный статус;
* сопутствующая патология;
* состояние коагуляционной системы;
* квалификация доктора – чем выше стаж, тем более сложный случай [27].
УЗ-контроль при данном вмешательстве имеет большие преимущества:
- обеспечивается безопасность, которая обусловлена выбором необходимого места пункции, а также направления пункционного канала;
- обнаружение и остановка кровотечений, как одного из возможных осложнений;
- обеспечивается необходимое количество и качество взятого материала;
- при необходимости повторных пункций взятие материала проводят по тем точкам и траекториям;
- расширилась категория пациентов, которым ранее биопсия была противопоказана – дети до 1 года, больные с заболеваниями крови (анемии, нарушения в системе свертывания крови), имеющие очаговые процессы в ткани печени, или пациенты с врожденными или приобретенными анатомическими отклонениями [28; 29].
Биопсию печени проводят одним из трех существующих методик:
- одномоментная чрескожная (самая используемая);
- трансъюгулярная;
- лапароскопическая [30].
Чтобы наиболее точно оценить морфологическую картину, необходимо провести забор материала в том участке печени, которая наиболее точно показывает состояние печеночной ткани, но стоить помнить о том, что в 33% встречается диагностическая ошибка [31].
Существует техника «слепой» пункционной биопсии, которую выполняет врач, имеющий сертификат, подтверждающий его умения выполнять данное вмешательство.
Существует также прицельная пункционная биопсия – данную манипуляцию проводит опытный врач–хирург, который умеет работать с УЗ–аппаратом, или врач ультразвуковой диагностики, обладающий навыками чрескожных вмешательств. При этом используется УЗ-аппарат с пункционным датчиком частотой 3,5–5,0 Мгц, или же со специальным приспособлением направленной пункции для штатного датчика [32].
Для того чтобы получить материал, который можно исследовать цитологически и гистологически, применяют различные иглы:
* иглы калибром от 25 до 21 G (гожей) используются для взятия материала для цитологического исследования, так как нарушается структура ткани;
* иглы калибром от 20 до 18 G применяются при исследовании материала на гистологию. Стоит отметить, что структура ткани сохраняется, но лишь частично;
* иглы калибром от 17 до 14 G также используют при гистологическом исследовании, но уже с полноценным сохранением структуры ткани.
Чем больше диаметр иглы, тем более увеличивается не только качество пункционной ткани, но и количество и тяжесть послебиопсийных осложнений.
В итоге необходимо сделать вывод о том, насколько важна в практике врача правильная диагностика стадии фиброза, которая в дальнейшем будет определять тактику ведения больных с алкогольной болезнью печени. Да, неинвазивная диагностика фиброза печени существенно сократила количество назначаемых биопсий печени. Но, к сожалению, на сегодняшний день еще не найден тот «золотой лабораторный показатель», который достоверно укажет на стадию фиброза печени. Говоря об инструментальных методах обследования, необходимо отметить, что ограничения в их применении обусловлены дороговизной, а также необходимостью наличия специализированного аппарата и обученного квалифицированного специалиста. Поэтому в настоящее время, пока продолжается активный поиск «идеального» (высокочувствительного, доступного) неинвазивного исследования фиброза печени, «золотым стандартом» оценки фиброза остается пункционная биопсия печени под ультразвуковым контролем.