Преждевременная овариальная недостаточность (ПОН), ранее называвшаяся «недостаточность яичников», характеризуется потерей яичниками своих физиологических функций хронологически намного раньше естественной менопаузы. Уменьшение количества остаточных фолликулов яичников и связанная с этим недостаточность половых гормонов являются отличительными признаками ПОН, что делает женщину субфертильной и эстроген-дефицитной за годы и даже десятилетия до нормального возраста менопаузы. Чтобы лучше понять механизмы, лежащие в основе ранней дисфункции яичников, необходимо в зависимости от способа ее возникновения разделять ПОН на первичную, или спонтанную, в основе которой лежат идиопатические процессы, и вторичную, ятрогенную, вызванную, например, оперативным вмешательством (двусторонней овариоэктомией), применением химиотерапии, радиационным воздействием и т.д. Наличие гипергонадотропного гипогонадизма на фоне аменореи (первичной или вторичной) у любой женщины моложе 45 лет подтверждает диагноз ПОН;в зависимости от темпа течения заболевания симптомы гипоэстрогении могут проявляться в клинической картине по-разному.

Женщины с преждевременной овариальной недостаточностью страдают от самой тяжелой формы ранней менопаузы – это состояние наблюдается у 1–2% всех женщин во всем мире [1]. Отличительной чертой ПОН является длительное состояние дефицита эстрогенов, влияющее на женщин по-разному, включая психосоциальное и сексуальное благополучие, бесплодие и снижение минеральной плотности костей [2]. Также сообщалось о более высоких атерогенных липидных профилях у женщин с ПОН [3].Кроме того, ПОН может также выступать в качестве независимого фактора риска ишемической болезни сердца и общего сердечно-сосудистого риска в соответствии с ранее сообщенной отрицательной связью между возрастом наступления менопаузы и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [4].Совокупное влияние этих компонентов на риск сердечно-сосудистых заболеваний остается неясным, а данные о более молодых возрастных группах все еще малочисленны.

Значительно более длительное снижение воздействия эстрогена может привести к потере его кардиопротективных свойств, что обусловливает увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Депривация эстрогена также сочетается с увеличением провоспалительных маркеров, таких как интерлейкины, которые связаны с диабетом, атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [6].

Одна из гипотез предполагает, что генетически обусловленное ускорение соматического старения может проявляться как ранним ухудшением здоровья сердечно-сосудистой системы, так и преждевременным старением яичников [7, 8, 9]. Другая гипотеза утверждает, что старение яичников может быть результатом ухудшения состояния сердечно-сосудистой системы, что способно привести к снижению васкуляризации яичников из-за атеросклеротических поражений [10]. Независимо от неопределенности, связанной с этими гипотезами, связь между ранней менопаузой и сердечно-сосудистыми заболеваниями была наиболее убедительно подтверждена у женщин с хирургически индуцированной ПОН, что можно интерпретировать как лишение эстрогена, являющееся преобладающим фактором повышения сердечно-сосудистого риска [11]. Факторы риска ССЗ, такие как гипертензия и метаболический синдром [12], все чаще присутствуют у женщин в постменопаузе, и они, конечно, вносят свой вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Также стоит отметить, что заместительную гормональную терапию (ЗГТ) часто назначают до наступления естественной менопаузы женщинам с ПОН для лечения симптомов низкой концентрации эстрогенов в крови (например, вазомоторных симптомов) [1].

Цель исследования. Оценить 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний с использованием Фрамингемской шкалы оценки (FRS) и риск развития смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет с использованием шкалы SCORE у пациентов с ПОН.

Материал и методы исследования. Женщины с диагнозом «преждевременная овариальная недостаточность» были отобраны из различных лечебных учреждений Рязани и Рязанской области, вся информация до них была донесена в доступной и понятной форме, они также подписали информированное добровольное согласие. Преждевременная овариальная недостаточность определялась как возникновение вторичной аменореи ≥4 месяцев в возрасте до 45 лет вместе с уровнем ФСГ выше 40 МЕ/л.

Критериями включения в исследуемую группу служили: женский пол, возраст наступления менопаузы до 45 лет, возникновение вторичной аменореи ≥4 месяцев, уровень ФСГ выше 40 МЕ/л или уже выставленный ранее диагноз «преждевременная овариальная недостаточность».

Контрольная группа была сформирована исходя из критериев сопоставимости по полу, возрасту и ИМТ для того, чтобы минимизировать влияние фенотипа на результаты исследования. Контрольная группа состояла из женщин без признаков у них ПОН, таким образом, мы ставили своей целью сравнить состояние здоровья у этих двух разных групп женщин.

Согласно протоколу исследования, были оценены такие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как: окружность талии, индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление, липидный профиль, распространенность сахарного диабета и метаболического синдрома, а также анамнестические данные (были получены из соответствующей медицинской документации).Обследование сердечно-сосудистой системы проводилось кардиологами или врачами-терапевтами. Оценивались: общий медицинский, акушерский и семейный анамнез, статус курения и антропоморфные показатели. Артериальное давление измерялось сфигмоманометром, расположенным на правой руке, после периода отдыха в сидячем положении. Артериальное давление измерялось дважды с использованием среднего значения двух измерений. Артериальная гипертензия определялась при наличии: систолического артериального давления ≥140 мм рт. ст. и (или) диастолического артериального давления ≥90 мм рт. ст., а также при наличии в анамнезе указаний на регулярный прием антигипертензивных препаратов. Сахарный диабет определялся при наличии в анализах уровня глюкозы натощак ≥7,0 ммоль/л или при наличии в анамнезе данных о регулярном приеме сахароснижающих препаратов. Диагноз «метаболический синдром (МС)» ставился на основании последних рекомендаций национальной образовательной программы по холестерину (NCEP III). Согласно ему, МС определяется при наличии ≥3 из следующих признаков: окружность талии ≥88 см, уровень глюкозы натощак ≥6,1 ммоль/л, АД >130/85 мм рт. ст., холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) <1,3 ммоль/л, триглицериды (ТГ) ≥1,7 ммоль/л.

Оценка сердечно-сосудистого риска. В обеих группах был рассчитан 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний с использованием Фрамингемской шкалы оценки (FRS), а также рассчитан риск развития смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет по шкале SCORE.

По шкале SCORE

Рискменее 1% считается низким, в пределах ≥1% до 5% – умеренным, ≥5% до 10% – высоким, ≥10% – очень высоким.

По Фрамингемской шкале оценки (FRS)

Низкий риск определялся как 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний <10%, промежуточный – как риск развития сердечно-сосудистых заболеваний между 10–20%, и высокий 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний был отмечен как >20%.

Статистический анализ. В исследовании сопоставлялись группа пациенток с ПОН и контрольная группа, состоящая из здоровых женщин, при использовании сопоставления оценок склонности (PSM) с программным обеспечением R. PSM был основан на модели логистической регрессии, которая включает группу пациенток с ПОН по сравнению с контрольной группой в качестве дихотомического результата, а возраст и ИМТ – в качестве изучаемых ковариант. Тест Хосмера–Лемешоу использовался для оценки соответствия моделей. Преобразование возраста и ИМТ применялось на основе графика низких значений, чтобы выбрать наиболее подходящую модель. Для оценки достигнутого баланса были построены стандартизированные различия и графики распределения оценок предрасположенности между группой с ПОН и контрольной группой до и после процедуры сопоставления. Процедура сопоставления PSM привела к успешному сопоставлению 119 женщин с ПОН со 119 женщинами из контрольной группы.

Исходные характеристики были представлены как средние значения (со стандартным отклонением) для данных с нормальным распределением или медианы (с межквартильным диапазоном (IQR)) в противном случае. T-критерии Стьюдента и тесты Манна–Уитни-U были выполнены для нормально и ненормально распределенных непрерывных данных. Категориальные переменные были представлены в виде числового и процентного соотношения от общей группы пациентов. Для категориальных переменных выполнялись тесты хи-квадрат или точный критерий Фишера.

Мы построили несколько моделей для корректировки искажающих факторов: модель № 1 (без дополнительной корректировки), модель № 2 (дополнительные корректировки для курения и систолического артериального давления), модель № 3 (корректировка для модели 2 плюс прием заместительной гормональной терапии (ЗГТ)) и модель № 4 (корректировка для модели 3 плюс применение гиполипидемических и гипотензивных препаратов).

Результаты были выражены в виде коэффициентов регрессии (β) с соответствующими 95%-ными доверительными интервалами (95%-ный ДИ) и p-значениями (представлены в таблице 1). Мы также провели анализ чувствительности с целью выявления любых различий у пациентов с ПОН с использованием и без использования ЗГТ. Двустороннее значение p<0,05 считалось значимым.

Таблица 1

Исследуемые модели

Примечание: р – значимость различий.

Результаты исследования и их обсуждение. В общей сложности 119 женщин с ПОН были сопоставлены по возрасту и ИМТ со 119 здоровыми женщинами из контрольной группы. Исходные характеристики женщин с ПОН и представительниц контрольной группы представлены в таблице 2.

Таблица 2

Исходные характеристики женщин с преждевременной овариальной недостаточностью в сравнении с контрольной группой

Примечание: р – значимость различий.

Женщины, страдающие преждевременной овариальной недостаточностью, имели более неблагоприятные факторы риска развития у них сердечно-сосудистых заболеваний, такие как: отягощенный сердечно-сосудистый анамнез, более высокая распространенность гипертонии и метаболического синдрома, увеличенная окружность талии, более высокие цифры систолического и диастолического артериального давления, повышение уровня общего холестерина и ЛПНП по сравнению с женщинами контрольной группы, сопоставимыми по возрасту и ИМТ. Однако другие критерии, такие как пульс, уровень ЛПВП, ТГ или глюкозы, а также распространенность сахарного диабета, мало чем отличались при сравнении женщин с ПОН и женщин контрольной группы. Также стоит отметить, что женщины, страдающие преждевременной овариальной недостаточностью, чаще получали антигипертензивные препараты, но реже – гиполипидемические препараты по сравнению с представительницами контрольной группой.

Сердечно-сосудистый риск. ПОН была диагностирована в возрасте до 45 лет и подтверждена эндокринным скринингом за 8 лет (IQR: 6–9). Подтверждение диагноза ПОН было достигнуто в среднем в возрасте 39 лет (IQR: 37–45). Мы оценивали факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, их неблагоприятные исходы, метаболический синдром (как независимый маркер атеросклероза), общий сердечно-сосудистый риск, а также иные показатели здоровья. Наблюдалось повышение распространенности артериальной гипертензии, метаболического синдрома, а также общего сердечно-сосудистого риска у женщин с ПОН по сравнению с женщинами контрольной группы. Полученные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Полученные результаты

Примечание: р – значимость различий.

В отличие от исследуемой группы, контрольная группа чаще имела более близкие к норме значения. Сравнивая показатели здоровья сердечно-сосудистой системы у женщин, получавших и не принимавших ЗГТ, мы не обнаружили достоверных различий. В текущем поперечном исследовании мы сравнили сердечно-сосудистые профили в когорте женщин среднего возраста с диагнозом ПОН и женщин контрольной группы, сопоставимых по возрасту и ИМТ.

10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, оцененный с использованием Фрамингемской шкалы оценки (FRS), статистически значимо был повышен у женщин, больных ПОН, по сравнению с женщинами контрольной группы и соответствовал в целом низкому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний <10%.

Риск развития смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет, рассчитанный по шкале SCORE, также был выше у женщин, страдающих ПОН, в сравнении с контрольной группой, хотя нам и не удалось выявить статистической значимости данного результата, риск также был низким – менее 1%.

В соответствии с этими результатами исследование подтверждает наличие нескольких факторов риска развития ССЗ у женщин с диагнозом ПОН.

Наблюдаемое увеличение окружности талии, отягощенный сердечно-сосудистый анамнез наряду с увеличением случаев гипертонии и метаболического синдрома, более высокие цифры систолического и диастолического артериального давления, повышение уровня общего холестерина и ЛПНП у женщин с ПОН являются маркерами, указывающими на предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Однако в результате исследования мы выяснили, что эти рекомендации очень часто не выполняются. Чтобы оценить любые различия в пациентках с ПОН, когда-либо принимавших ЗГТ и никогда этого не делавших, мы раздельно рассчитали для них 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, используя Фрамингемскую шкалу, а также шкалу SCORE. В результате мы не выявили достоверных различий между этими двумя группами. Однако стоит отметить, что данные о точной дозе, составе, сроке применения были ограничены; поэтому мы решили использовать данные о приеме ЗГТ только как дихотомическую переменную. Следовательно, мы не смогли четко разграничить кратковременное (периодическое) применение ЗГТ и длительное, постоянное использование ЗГТ до возраста наступления естественной менопаузы.

Однако существуют клинические исследования, доказывающие связь между приемом ЗГТ и долгосрочным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Вполне вероятно, что на это в первую очередь влияют ранний возраст наступления ПОН, а также длительный анамнез заболевания [5].

В настоящее время исследуемая группа женщин с ПОН могла бы скорректировать свой образ жизни с учетом получения всей необходимой информации относительно потенциальных и будущих рисков для своего здоровья. Это могло бы в достаточной степени скорректировать такие наблюдаемые факторы риска, как гипертония и метаболический синдром.

Заключение. 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, оцененный с использованием Фрамингемской шкалы оценки (FRS), статистически значимо был повышен у женщин, больных ПОН, по сравнению с контрольной группой, состоящей из здоровых женщин, и соответствовал в целом низкому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний <10%.

Риск развития смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет, рассчитанный по шкале SCORE, также был выше у женщин, страдающих ПОН, в сравнении с контрольной группой, хотя нам и не удалось выявить статистической значимости данного результата, риск также был низким – менее 1%.

Женщины с ПОН имеют более неблагоприятные факторы риска развития у них сердечно-сосудистых заболеваний, такие как: отягощенный сердечно-сосудистый анамнез, более высокая распространенность гипертонии и метаболического синдрома, увеличенная окружность талии, более высокие цифры систолического и диастолического артериального давления, повышение уровня общего холестерина и ЛПНП, по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту и ИМТ.

Таким образом, женщины с преждевременной овариальной недостаточностью подвержены как более высокому риску развития у них сердечно-сосудистых заболеваний, так и более неблагоприятному их исходу по сравнению со здоровыми женщинами, сопоставимыми по возрасту и ИМТ.

Ограничения исследования. Также следует упомянуть некоторые ограничения текущего исследования. Ограниченная статистическая мощность не позволила нам со 100%-ной уверенностью сделать окончательные выводы о риске развития смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет, рассчитанном по шкале SCORE, у женщин с ПОН по сравнению с женщинами из контрольной группы. Также следует отметить, что размер популяции все еще может быть недостаточным для обнаружения более тонких различий.

Кроме того, срочно необходимы более надежные данные о возможном эффекте длительного приема ЗГТ.На основании текущих данных не удалось предоставить доказательств относительно повышения риска развития преждевременного атеросклероза сосудов или частоты сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с диагнозом ПОН.Будущие исследования должны дать представление о том, как меняется профиль сердечно-сосудистых заболеваний с течением времени, и изучить различные сердечно-сосудистые исходы, такие как ишемическая болезнь сердца, инсульт, смертность от ССЗ и смертность от всех причин.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-315-90017.